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ABELCET 5 MG/ML CONCENTRATO PER SOSPENSIONE PER INFUSIONE
Amfotericina B in complessi lipidici. Ogni flaconcino contiene 5 mg di Amfotericina B per mL.
Eccipienti:
Contiene 3,6 mg/mL di sodio (0,156 mmol); ciò rappresenta 71,8 mg di sodio (3,12 mmol) per il flaconcino da 20 mL.
Per una lista completa degli eccipienti, vedi paragrafo 6.1
Concentrato per sospensione per infusione
Abelcet è indicato nel trattamento delle candidosi invasive gravi.
Abelcet è inoltre indicato come terapia di seconda linea nel trattamento di infezioni fungine sistemiche gravi in pazienti che non hanno risposto alla comune amfotericina B o ad altri agenti antifungini sistemici; in pazienti con insufficienza renale o comunque con controindicazioni all’amfotericina B convenzionale, o che hanno sviluppato nefrotossicità da amfotericina B.
Abelcet è indicato per il trattamento di seconda linea di aspergillosi, meningite criptococcica, criptococcosi disseminata in pazienti affetti da HIV, fusariosi, coccidioidomicosi, zigomicosi e blastomicosi.
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Abelcet è una sospensione sterile priva di pirogeni che deve essere somministrata, previa diluizione, soltanto per infusione endovenosa.
Abelcet deve essere somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 5 mg/Kg e alla velocità di 2,5 mg/kg/h.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Abelcet si raccomanda di somministrare una dose test immediatamente prima dell’inizio della prima infusione. La prima infusione deve essere preparata secondo le istruzioni previste, e per un periodo di circa 15 minuti, si deve somministrare al paziente una dose di 1 mg di infusione. Dopo la somministrazione di questa quantità di infusione bisogna fermare la somministrazione e tenere il paziente sotto attenta osservazione per 30 minuti. Se il paziente non mostra sintomi di ipersensibilità, la somministrazione dell’infusione può essere completata.
Quando per la prima volta si somministra Abelcet, così come per tutte le altre formulazioni dell’amfotericina B, devono essere a disposizione tutte le attrezzature necessarie per la rianimazione cardiopolmonare, per far fronte ad eventuali reazioni anafilattiche.
Nel trattamento delle infezioni sistemiche gravi, la somministrazione di Abelcet è raccomandata in genere per almeno 14 giorni Abelcet è stato somministrato per un periodo di 28 mesi con un dosaggio cumulativo di 73,6 g senza tossicità significativa.
Per l’infusione endovenosa di Abelcet può essere utilizzato un filtro in linea. Il diametro medio di un poro del filtro deve essere non inferiore a 15 micron.
Uso nei pazienti diabetici
Abelcet può essere somministrato ai pazienti diabetici.
Uso in pazienti pediatrici
Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 16 anni, con dosi simili a quelle consigliate per gli adulti, rapportate al peso corporeo. Gli eventi avversi riscontrati nei pazienti pediatrici, sono del tutto comparabili a quelli degli adulti.
Uso nei pazienti anziani
Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con Abelcet in pazienti anziani, con dosi simili a quelle consigliate per gli adulti, rapportate al peso corporeo.
Uso in pazienti neutropenici
Abelcet è stato utilizzato con successo nel trattamento di infezioni fungine sistemiche in pazienti affetti da neutropenia grave come conseguenza di neoplasie ematologiche o dell’utilizzo di farmaci citotossici o immunosoppressivi.
Uso in pazienti con disfunzione renale o epatica
Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con Abelcet in pazienti con disfunzione renale od epatica a dosi simili comparabili a quelle raccomandate in base al peso corporeo (vedi paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, a meno che il medico non ritenga che i vantaggi derivanti dall’utilizzo di Abelcet siano superiori ai rischi dell’ipersensibilità.
Nei pazienti in cui l’assunzione del sodio è un problema medico (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, sindrome nefrotica), si deve tener conto del contenuto di sodio di questo prodotto (vedi paragrafo 2).
Le reazioni in rapporto con l’infusione (quali brividi e febbre) registrate dopo la somministrazione di Abelcet sono state in genere lievi o moderate, e sono state osservate soprattutto nei primi 2 giorni di somministrazione.
Per prevenire le reazioni avverse correlate all’infusione può essere somministrata una premedicazione (ad es., paracetamolo).
Infezioni fungine sistemiche
Abelcet non deve essere usato per trattare le infezioni fungine comuni o superficiali, clinicamente non evidenti, che possono essere identificate solo attraverso la positività dei test cutanei o sierologici.
Pazienti con nefropatie
Dato che Abelcet è un farmaco potenzialmente nefrotossico, prima di iniziare il trattamento in pazienti con preesistente nefropatia o che hanno già presentato insufficienza renale, deve essere eseguito un monitoraggio della funzione renale e, durante la terapia, almeno una volta alla settimana. Abelcet può essere somministrato ai pazienti durante la dialisi renale o l’emofiltrazione. I livelli di potassio e magnesio nel siero devono essere monitorati con frequenza regolare.
Pazienti con epatopatie
Pazienti con compromissione epatica dovuta ad infezione, con graft versus-host disease, con altre malattie del fegato o con danno epatico da somministrazione di farmaci epatotossici, sono stati trattati con successo con Abelcet. Nei casi in cui si è verificato un aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina o transaminasi, diversi fattori quali infezioni, superalimentazione, uso concomitante di farmaci epatotossici, graft versus-host disease erano presenti e a questi, piuttosto che ad Abelcet, si devono imputare le anomalie.
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Farmaci nefrotossici
Abelcet è un farmaco potenzialmente nefrotossico per cui è richiesto un monitoraggio completo della funzione renale nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci nefrotossici.
Zidovudina
In caso di trattamento concomitante con zidovudina, è necessario monitorare la funzione renale e la crasi ematica dal momento che nei cani sono stati osservati segni più spiccati di mielo e nefrotossicità.
Ciclosporina
I dati sulle interazioni dei prodotti contenenti amfotericina B indicano che i pazienti trattati con amfotericina B insieme ad alte dosi di ciclosporina presentano aumenti dei livelli sierici di creatinina, dovuti alla somministrazione contemporanea di questi due composti. Tuttavia, è stato dimostrato che Abelcet è meno nefrotossico dell’amfotericina B convenzionale.
Altri farmaci
L’interazione di Abelcet con altri farmaci non è stata finora studiata.
È stato riportato che l’amfotericina B convenzionale interagisce con i seguenti farmaci, e pertanto durante il concomitante uso con Abelcet va esercitata grande cautela: agenti antineoplastici, corticosteroidi e corticotropina (ACTH), glicosidi della digitale, flucitosina e miorilassanti scheletrici.
Trasfusioni leucocitarie
In pazienti sottoposti a trasfusioni leucocitarie e trattati con amfotericina B convenzionale per via endovenosa è stata riportata tossicità polmonare acuta. Si raccomanda di non somministrare Abelcet in pazienti sottoposti a trasfusioni leucocitarie.
L’Amfotericina B convenzionale è stata utilizzata con successo nel trattamento di infezioni fungine sistemiche in donne in stato di gravidanza senza effetti evidenti sul feto, ma il numero dei casi indagati è limitato. Gli studi sulla tossicità di Abelcet nelle femmine di ratto e nelle coniglie gravide, non hanno mostrato alcuna evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la sicurezza dell’utilizzo di Abelcet nelle donne in stato di gravidanza non è ancora stata stabilita.
Abelcet deve essere somministrato nelle donne in gravidanza solo quando i probabili benefìci della terapia superano i rischi per la madre e per il feto.
Non è noto se Abelcet passi nel latte. Una decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere Abelcet deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino e di quelli di Abelcet per la madre.
Gli effetti di Abelcet sulla capacità di guidare veicoli e/o usare macchinari non sono stati studiati. Alcuni degli effetti indesiderati di Abelcet presentati sotto, possono influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, la condizione clinica dei pazienti che necessitano di Abelcet, generalmente esclude la possibilità di svolgere attività come la guida o il lavorare con macchinari.
Le più comuni reazioni avverse cliniche osservate nei trial clinici randomizzati e controllati e in quelli in aperto sono state brividi (15%), aumento dei livelli di creatinina (11%), febbre (11%), nausea (6%), vomito (6%) e ipopotassiemia (6%).
L’incidenza si basa sull’analisi dell’insieme dei dati relativi a 709 pazienti trattati con Abelcet nei trial clinici.
Ci sono stati 556 casi negli studi (studi “in aperto” non comparativi) sull’uso in emergenza, e 153 in un trial randomizzato e controllato nella candidiasi invasiva (38% ≥ 65 anni). Negli studi sull’uso in emergenza i pazienti erano intolleranti al trattamento con amfotericina B convenzionale, presentavano compromissione renale in conseguenza di un precedente trattamento con amfotericina B convenzionale, avevano una nefropatia preesistente, o non avevano risposto alla terapia.
Durante i trial clinici con Abelcet e/o nel suo uso postmarketing, sono state riportate le seguenti reazioni avverse.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la terminologia MedDRA per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10) e non comune (≥1/1.000 e <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Clasificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Esami diagnostici | ||
| Aumento della creatininemia | Molto comune | |
| Aumento della fosfatasi alcalina | Comune | |
| Aumento dell’azotemia | ||
| Patologie cardiache | ||
| Tachicardia, aritmie cardiache | Comune | |
| Arresto cardiaco | Non nota | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Piastrinopenia | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Cefalea, tremore | Comune | |
| Convulsioni, neuropatia | Non comune | |
| Encefalopatia | Non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Dispnea, asma | Comune | |
| Broncospasmo | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Nausea, vomito | Comune | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Compromissione renale, inclusa insufficienza renale | Comune | |
| Patologie del tessuto sottocutaneo | ||
| Rash | Comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Iperbilirubinemia, ipopotassiemia | Comune | |
| Patologie vascolari | ||
| Ipertensione, ipotensione | Comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Brividi, febbre | Molto comune | |
| Reazione nel sito di iniezione | Non comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Risposta anafilattica | Non comune | |
| Patologie epatobiliari | ||
| Test di funzione epatica anormali | Comune | |
Gli effetti indesiderati indicati come frequenza “non nota” (arresto cardiaco,encefalopatia, broncospasmo) sono stati osservati nell’uso successivo alla commercializzazione.
Gli effetti indesiderati che sono riportati e rilevati dopo l’assunzione di amfotericina B convenzionale possono aversi anche con Abelcet.
In generale, il medico deve controllare il paziente rispetto ad ogni reazione avversa associata all’utilizzo di amfotericina B convenzionale.
I pazienti nei quali è stata osservata tossicità renale significativa dopo l’assunzione frequente di amfotericina B convenzionale non hanno manifestato effetti simili quando il farmaco utilizzato è stato sostituito con Abelcet.
Una riduzione della funzionalità renale, evidenziata da un aumento della creatinina e dall’ipokaliemia, non ha richiesto di solito la sospensione del trattamento.
Con tutti i prodotti a base di amfotericina B, incluso Abelcet, sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica. Comunque, nonostante in questi casi fossero presenti fattori fondamentali quali infezioni, iperalimentazione, assunzione concomitante di farmaci epatotossici e graft versus-host disease, non si può escludere una relazione causale con Abelcet. I pazienti con test di funzione epatica anormali devono essere seguiti attentamente, e se tale funzione peggiora ulteriormente va presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Nei bambini, gli effetti indesiderati osservati sono simili a quelli riscontrati negli adulti.
Nei pazienti anziani, il profilo delle reazioni avverse era simile a quello osservato negli adulti di età inferiore a 65 anni. Importanti eccezioni erano gli aumenti della creatininemia e la dispnea, riportati in pazienti anziani sia con Abelcet che con l’amfotericina B convenzionale, con maggiore frequenza in questo gruppo di età.
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Negli studi clinici sono stati somministrati dosaggi fino a 10 mg/kg/die, senza apparente tossicità dose-dipendente.
I casi di sovradosaggio riportati con Abelcet erano gli stessi riportati nei trial clinici con trattamento a dosi standard (vedi paragrafo 4.8). Inoltre, convulsioni e bradicardia si sono manifestate in un paziente pediatrico che aveva ricevuto una dose di 25 mg/kg.
In caso di sovradosaggio, si devono monitorare le condizioni del paziente (e in particolare le funzioni cardiopolmonare, renale ed epatica, nonché l’esame emocromocitometrico e gli elettroliti sierici), e iniziare misure di supporto. Non si conosce alcuno specifico antidoto all’amfotericina B.
Codice ATC
J02A A01
Abelcet è formato da un agente antimicotico, l’amfotericina B, legato a due fosfolipidi.
L’Amfotericina B è un antibiotico macrociclico antimicotico polienico ad ampio spettro prodotto dallo Streptomyces nodosus. La struttura lipofilica dell’amfotericina B permette alle molecole del farmaco di legarsi ai fosfolipidi con una struttura simile ad un nastro.
Meccanismo di azione
L’amfotericina B, agente antimicotico di Abelcet, può essere micostatica o fungicida, secondo la concentrazione e la sensibilità fungina. Probabilmente il farmaco agisce mediante il legame con l’ergosterolo della membrana cellulare fungina con conseguente danno di membrana, fuoriuscita di materiale citoplasmatico e morte cellulare. Il legame dell’amfotericina B con gli steroli delle membrane delle cellule umane può causare tossicità, tuttavia il farmaco ha un’affinità maggiore per l’ergosterolo fungino che non per il colesterolo delle cellule umane.
Attività microbiologica
L’amfotericina B è attiva contro molti patogeni fungini in vitro, compresa la Candida spp., il Criptococcus neoformans, l’Aspergillus spp., il Mucor spp., lo Sporothrix schenckii, il Blastomyces dermatitidis, la Coccidioides immitis e l’Histoplasma capsulatum.
La maggior parte di questi ceppi sono inibiti da concentrazioni di amfotericina B comprese tra 0,03 e 1 μg/ml. L’amfotericina B ha un’attività modesta o addirittura assente contro i batteri o i virus. L’attività di Abelcet contro i patogeni fungini in vitro è paragonabile a quella dell’amfotericina B. Tuttavia, l’attività nell’ospite infetto non può essere dedotta dall’attività di Abelcet in vitro.
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L’amfotericina B si lega ai fosfolipidi in Abelcet. Le proprietà farmacocinetiche di Abelcet sono differenti da quelle dell’amfotericina B convenzionale. Studi farmacocinetici negli animali hanno dimostrato che dopo somministrazione di Abelcet i più elevati livelli di amfotericina B si riscontrano nel fegato, nella milza e nel polmone. In Abelcet l’amfotericina B si distribuiva rapidamente nei tessuti. Il tasso delle concentrazioni del farmaco nei tessuti rispetto a quelle nel sangue aumenta in maniera non proporzionale all’aumentare del dosaggio, suggerendo che l’eliminazione dai tessuti è ritardata.
I massimi livelli ematici di amfotericina B risultano più bassi dopo la somministrazione di Abelcet che non dopo la somministrazione di equivalenti quantità di farmaco tradizionale.
Abelcet determina livelli tissutali di amfotericina B nettamente superiori rispetto a quelli del farmaco convenzionale. Tuttavia nei cani, la somministrazione di amfotericina B convenzionale produce concentrazioni renali maggiori di 20 volte rispetto ad Abelcet somministrato a dosi simili.
I valori farmacocinetici di Abelcet nel sangue sono stati determinati in pazienti affetti da leishmaniosi mucocutanea. I risultati dei parametri medi farmacocinetici a 5 mg/kg/die sono stati i seguenti:
| Abelcet | |
| Dose: (mg/kg/die) | 5,0 |
| Massimi livelli ematici Cmax: (mcg/ml) | 1,7 |
| Area sotto la curva tempo-concentrazione AUC0-24(mcg/hr/ml) | 9,5 |
| Clearance: (ml/hr/kg) | 211,0 |
| Volume di distribuzione VD: (l/kg) | 2286,0 |
| Emivita T½: (hr) | 173,4 |
La clearance rapida e l’ampio volume di distribuzione di Abelcet producono una AUC relativamente bassa e sono compatibili con i dati preclinici che mostrano alte concentrazioni nei tessuti. La cinetica di Abelcet è lineare e l’AUC aumenta in maniera proporzionale alla dose. Le modalità di distribuzione nei tessuti e del metabolismo di Abelcet nell’uomo, cosi come i meccanismi responsabili della ridotta tossicità non sono ancora stati compresi perfettamente. I dati sottostanti sono stati ottenuti dalla autopsia di un paziente sottoposto a trapianto di cuore e che aveva ricevuto Abelcet ad una dose di 5,3 mg/kg per 3 gg. consecutivi immediatamente prima della morte:
| Organo | Concentrazione di Abelcet nel tessuto espressa come contenuto di Amfotericina B (mg/kg) |
| Milza | 290,0 |
| Polmone | 222,0 |
| Fegato | 196,0 |
| Rene | 6,9 |
| Linfonodo | 7,6 |
| Cuore | 5,0 |
| Cervello | 1,6 |
Studi sulla tossicità acuta nei roditori hanno dimostrato che Abelcet è da 10 a 20 volte meno tossico dell’amfotericina B convenzionale. Studi sulla tossicità a dose multipla nei cani, prolungati per 2-4 settimane, hanno dimostrato che su una base di mg/kg, Abelcet è da 8 a 10 volte meno nefrotossico dell’amfotericina B convenzionale. Questa minore nefrotossicità è probabilmente dovuta alla minore concentrazione di farmaco nel rene.
Da quando si è resa disponibile l’amfotericina B convenzionale non sono mai stati riportati cancerogenicità farmaco-relativa, mutagenicità, teratogenicità o effetti avversi sulla fertilità.
È stato dimostrato che Abelcet non è mutageno mediante i test del micronucleo di topo in vivo, di mutazione batterica e del linfoma in vitro, e citogenetico in vivo. È stato dimostrato che non è teratogeno nei topi e nei conigli.
fosfolipidi sono costituenti essenziali delle membrane cellulari umane. Un regime alimentare medio fornisce diversi grammi di fosfolipidi al giorno. Non ci sono prove che i fosfolipidi, compresi il DMPC e il DMPG, siano cancerogeni, mutageni o teratogeni.
L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC)
L-α-dimiristoilfosfatidilglicerolo (sodio e sali di ammonio) (DMPG)
sodio cloruro
acqua per preparazioni iniettabili
Abelcet non deve essere miscelato con altri farmaci o elettroliti.
24 mesi.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno.
Abelcet è una sospensione, gialla, sterile, priva di pirogeni contenuta in un flacone monouso tipo I contenente 20 ml (100 mg di Amfotericina B). Il flacone è chiuso da un tappo di gomma e da un sigillo in alluminio. I flaconi sono 10 per confezione. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Abelcet è una sospensione sterile, apirogena da diluire solo per infusione endovenosa.
L’ASEPSI DEVE ESSERE RIGOROSAMENTE RISPETTATA IN TUTTE LE OPERAZIONI, IN QUANTO NESSUN CONSERVANTE O BATTERIOSTATICO È PRESENTE IN ABELCET.
Lasciare che la sospensione raggiunga la temperatura ambiente. Agitare delicatamente in modo che non ci sia alcun deposito giallo sul fondo del flaconcino. Prelevare la dose necessaria di Abelcet dal numero richiesto di flaconcini in una o più siringhe sterili da 20 ml utilizzando un ago calibro 17-19. Rimuovere l’ago da ogni siringa riempita di Abelcet e sostituirlo con un altro ago-filtro da 5 micron ad alto flusso in dotazione con ogni flacone (fornita da B. Braun Medical, INC).
Inserire l’ago-filtro della siringa in una sacca ev contenente destrosio per iniezione al 5% e svuotare il contenuto della siringa nella sacca con la pressione manuale o con una pompa per infusione. La concentrazione dell’infusione finale deve essere di 1 mg/ml.
Per i pazienti pediatrici e per i pazienti con malattie cardiovascolari, Abelcet può essere diluito con destrosio per iniezione al 5% sino a raggiungere una concentrazione finale dell’infusione di 2 mg/ml.
Non usare la soluzione diluita qualora si notasse la presenza di corpi estranei. I flaconcini sono monouso. I materiali non utilizzati devono essere gettati. L’infusione va somministrata preferibilmente con l’ausilio di una pompa per infusione.
NON DILUIRE CON SOLUZIONI SALINE E NON MESCOLARE CON ALTRI FARMACI O ELETTROLITI.
La compatibilità di Abelcet con tali materiali non è ancora stata stabilita. Una via endovenosa preesistente deve essere lavata con destrosio per iniezione al 5% prima dell’infusione di Abelcet, oppure si deve usare una linea di infusione diversa.
La sospensione diluita e pronta all’uso è stabile fino a 24 ore prima dell’uso, se conservata ad una temperatura di 2° - 8°C.
Agitare vigorosamente prima dell’uso.
Non conservare per un uso successivo.
Cephalon S.r.L.
Piazza G. Marconi, 25
00144 Roma
“5 MG/ML concentrato per sospensione per infusione” 10 flaconcini di vetro da 20ml di Amfotericina B: - A.I.C. n° 033002015/M
16/02/2006
05/2010