Activelle
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ACTIVELLE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa film-rivestita contiene:

Estradiolo anidro 1 mg (come estradiolo emiidrato) e noretisterone acetato 0,5 mg..

Per gli eccipienti vedere  6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse film-rivestite

Film-rivestite bianche, rotonde, biconvesse con diametro di 6 mm. Le compresse sono incise con la scritta NOVO 288 su un lato e APIS sull’altro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno.

Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post menopausa ad alto rischio di future fratture che non tollerano altri farmaci indicati per la prevenzione dell’osteoporosi o l’uso dei quali è loro controindicato.

L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Activelle e’ una preparazione combinata continua indicata per la terapia ormonale sostitutivanelle donne con utero integro. E’ opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora. Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche sezione 4.4)

Il passaggio ad un prodotto combinato a dose più elevata può essere indicato se la risposta dopo tre mesi è insufficiente per alleviare i sintomi in modo soddisfacente.

Nelle donne in amenorrea non in trattamento ormonale sostitutivo, o in quelle che stanno cambiando terapia passando da un’altra HRT combinata continua, il trattamento con Activelle puo’ essere iniziato in qualsiasi momento. Comunque, nelle donne che stanno cambiando terapia passando da  HRT sequenziale a Activelle si raccomanda di iniziare il trattamento dopo l’inizio delle mestruazioni.,

Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere scartata. Tale evenienza può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

-   Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto

-   Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es. carcinoma endometriale)

-   Sanguinamenti genitali non classificati

-   Iperplasia endometriale non trattata

-   Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

-   Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es. angina, infarto del miocardio)

-   Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalita’ epatica

-   Ipersensibilita’ conosciuta alle sostanze attive del prodotto o agli eccipienti

-   Porfiria


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la HRT deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita. In tutti i casi, un’ attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la HRT deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.

Esame clinico/follow-up:

Prima di iniziare o ricominciare una HRT, è opportuno valutare l’anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici check-ups di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna. E’ opportuno informare le donne circa la necessita’ di avvisare il proprio medico o l’infermiera relativamente a qualsiasi modificazione dovesse verificarsi a carico delle mammelle. In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità delle pazienti  è opportuno procedere ad indagini, tra cui la mammografia.

Condizioni che necessitano di una supervisione:

Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, è opportuno valutare attentamente la donna. E’ da considerare che tali condizioni possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Activelle, in particolare:

-   Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi

-   Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre)

-   Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarieta’ di primo grado per carcinoma della mammella

-   Ipertensione

-   Epatopatie (es. adenoma epatico)

-   Diabete mellito con o senza complicanze vascolari

-   Colelitiasi

-   Emicrania o cefalea (severa)

-   Lupus eritematoso sistemico

-   Storia di iperplasia dell’endometrio (vedi oltre)

-   Epilessia

-   Asma

-   Otosclerosi

Ragioni per una immediata sospensione della terapia:

La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni:

-   Ittero e deterioramento della funzione epatica

-   Incremento significativo della pressione arteriosa

-   Comparsa di cefalea tipo emicrania

-   Gravidanza

Iperplasia endometriale:

Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.

Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, e’ bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.

Carcinoma mammario:

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere Sezione 4.8).

Per tutte le HRT, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.

Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.

Nello studio WHI, l’utilizzo combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario che era leggermente più esteso e aveva più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.

L’HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario

Tromboembolie venose:

La HRT si associa ad un rischio relativo piu’ elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate. Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3/1000 donne di eta’ compresa tra 50 e 59 anni e 8/1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che nelle donne sane trattate con HRT per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di eta’ compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di eta’ compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali episodi e’ risultato essere piu’probabile nel primo anno di HRT che negli anni successivi.

I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’anamnesi familiare positiva, l’obesita’ grave (Body Mass Index > 30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’e’ consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.

Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV. La HRT puo’ aggravare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualita’ che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica. Finche’ non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla HRT in tali donne e’ da considerare controindicato. Le donne gia’ in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’ attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio della HRT.

Il rischio di TEV puo’ aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici. Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti  inferiori, è opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della HRT 4-6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna.

Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, e’ bene sospendere subilto il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.

Coronaropatia (CAD):

Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici. Per altri prodotti HRT ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita’ o mortalita’ cardiovascolare. Pertanto, non e’ sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti HRT.

Ictus:

Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con HRT, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non e’ noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti HRT.

Carcinoma ovarico:

In alcuni studi epidemiologici e’ stato dimostrato che l’utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Non è certo che un uso prolungato di HRT combinate possa provocare un aumento del rischio di carcinoma dell'ovaio.

Altre condizioni:

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi e’ opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poiche’ e’ lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Activelle.

Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di HRT, poiche’ sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 e’ ridotto: cio’ riflette l’incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG),  inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per HRT.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ aumentare con l’utilizzo concomitante di sostanze note nell’indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro presentano proprieta’ inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparazioni di erboristeria contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.

Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.

I farmaci che inibiscono l’attivita’ degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti delle sostanze attive di Activelle.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Activelle non e’ indicato durante la gravidanza.

Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte a Activelle indicano effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi piu’ elevate di quelle usate nella OC e nella HRT e’ stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento:

Activelle non e’ indicato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Nessun effetto conosciuto


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli eventi avversi più frequenti riportati negli studi clinici con Activelle erano i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-20% delle pazienti. Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento.

Il dolore mammario solitamente andava in remissione dopo pochi mesi di terapia. Nella tabella sottostante sono illustrati tutti gli eventi avversi osservati negli studi clinici randomizzati con una frequenza piu’ elevata nelle pazienti trattate con Activelle o prodotti HRT simili rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento.

Classe organico-sistemica Molto comune >1/10 Comune >1/100; <1/10 Non comune >1/1,000; <1/100 Raro >1/10,000; <1/1,000
Infezioni e infestazioni   Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche “Disordini del sistema riproduttivo e della mammella”    
Alterazioni del sistema immunitario     Ipersensibilita’, vedi anche alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo  
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione   Ritenzione idrica, vedi anche “Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione    
Disturbi psichiatrici   Depressione o depressione aggravata Nervosismo  
Alterazioni del sistema nervoso   Cefalea, emicrania o emicrania aggravata    
Alterazioni del sistema vascolare     Tromboflebite superficiale Embolia polmonare
tromboflebite profonda
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale   Nausea Dolore addominale, distensione o malessere addominale 
Flatulenza o aerofagia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo     Alopecia, irsutismo o acne  
Prurito o orticaria
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico´┐Ż e del tessuto connettivo   Dorsalgia Crampi alle gambe  
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Dolore o tensione mammaria Edema o ingrandimento mammario    
Emorragia vaginale Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti o fibromi uterini
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione   Edema periferico Inefficacia del farmaco  
Indagini diagnostiche   Incremento ponderale    

In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata e/o della HRT in utilizzatrici in atto o recenti.

Per la HRT con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali >80% era  in HRT con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (95%IC 1.21- 1.49) e 1.30 (95%IC 1.21 – 1.40) rispettivamente.

Per la HRT combinata con estrogeni più progestinici combinati, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.

Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di HRT combinate estro-progestiniche era associato ad un rischio più elevato di carcinoma mammario (RR=2.00,95%IC:1.88 – 2.12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30,95%IC: 1.21 – 1.40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1.45;95%IC: 1.25 – 1.68).

Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (95%IC 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati in basso:

Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:

  • Per donne che non utilizzano l’HRT ci si attende un carcinoma mammario diagnosticato tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.
  • Per 1000 utilizzatrici di HRT in atto o recenti, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:
    • Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni
      • Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni
      • Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.
    • Per le utilizzatrici di HRT combinata estrogeni più progestinici
      • tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni
      • tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni

Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) su 10.000 donne/anno.

In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:

Per 1000 donne nel gruppo placebo, circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni

Per 1000 donne che hanno utilizzato HRT combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano HRT è per lo più   simile per le donne che iniziano HRT a prescindere dall’età di inizio (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4.4).

Carcinoma endometriale:

In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati.In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è  che in circa 5  donne non utilizzatrici di   HRT ogni mille ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici. Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.

Esperienza post-marketing:

Oltre alle citate reazioni farmacologiche avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Activelle. L’incidenza di tali reazioni avverse e’molto rara (<1/10,000 pazienti per anno):

Neoplasie benigne e maligne (incl cisti e polipi): carcinoma endometriale

Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido

Alterazioni del sistema nervoso: convulsioni

Disturbi oculari: disturbi della vista

Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito

Alterazioni del sistema epatobiliare: colecistopatie, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: seborrea, rash, edema angioneurotico

Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: prurito vulvovaginale, iperplasia endometriale, prurito vulvovaginale

Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa

Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:

Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti:es.carcinoma endometriale

Tromboembolismo venoso come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, è molto più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici Per maggiori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.

Infarto del miocardio ed ictus

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

Probabile demenza (vedere sezione 4.4)


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Il sovradosaggio puo’manifestarsi con nausea e vomito. Il trattamento deve essere sintomatico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

ATC: G03F A01

Estrogeno e progestinico per la terapia ormonale sostitutiva (HRT) combinata continua .

Estradiolo: il principio attivo, il 17b-estradiolo di sintesi, e’ chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Noretisterone acetato:   poiche’ gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciati aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate.

La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento.

Activelle e’ una HRT combinata continua, somministrata con l’obiettivo di evitare le mestruazioni regolari associate con HRT cicliche o sequenziali. L’amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) e’ stata descritta nel 94% delle donne durante i 10-12 mesi di trattamento. Sanguinamenti e/o spotting sono comparsi nel 30% delle donne durante i primi 3 mesi di terapia e nel 6% durante i 10-12 mesi di trattamento.

La carenza estrogenica in menopausa si associa ad un aumento del turnover osseo e ad un declino della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densita’ minerale ossea e’ dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo l’interruzione della HRT, la massa ossea viene persa in una quota simile a quella delle donne non trattate.

L’evidenza estrapolata dallo studio WHI e dalla meta-analisi di studi clinici, mostra che l’uso corrente di HRT da solo o in combinazione con progestinici, somministrato a donne per la maggior parte sane, riduce il rischio di fratture all’anca, alle vertebre  e di altre fratture osteoporotiche. L’HRT può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoprosi già accertata, ma le evidenze su questo sono limitate.

Gli effetti di Activelle sulla densita’ minerale ossea sono stati valutati in uno studio clinico, randomizzato controllato, a doppio cieco, verso placebo della durata di 2 anni su donne in postmenopausa (n = 327, di cui 48 trattate con Activelle). Tutte le pazienti venivano trattate anche con una supplementazione di calcio di 1000 mg/die. Activelle preveniva significativamente la perdita di massa ossea a livello della colonna, delle anche, del radio distale e dell’intero scheletro, rispetto alle donne non trattate (supplementazione calcica più placebo). Nelle donne in postmenopausa da pochi anni (1-5 anni), dopo 2 anni di trattamento con Activelle la densita’ minerale ossea a livello della colonna, del collo del femore e del trocantere femorale risultava aumentata del 5.4±0.7%, 2.9±0.8% and 5.0±0.9%, rispettivamente. La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano la densita’ minerale ossea durante il trattamento con Activelle era del 91%, dopo 2 anni di terapia.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo la somministrazione orale del 17b-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il 17b-estradiolo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 44 pg/ml (161 pmol/L)(range 30-53 pg/ml(range 110-194 pmol/L)) entro 6 ore dopo assunzione di 1 compressa di Activelle. L’emivita del 17b-estradiolo è di circa 18 ore. Circola legato alla SHBG (37%) ed all’albumina (61%), mentre circa solo il 1-2% circola in forma libera. Il metabolismo del 17b-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi. Gli estrogeni vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma bilogicamente inattiva.

Dopo la somministrazione per os il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET). Questo subisce una prima metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 9 ng/ml (30 nmol/L) (range 6-11 ng/ml(range 20-37 nmol/L)) entro 1 ora dopo assunzione di 1 mg. L’emivita terminale del NET è di circa 10 ore. Circola legato alla SHBG (36%) ed all’albumina (61%). I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.

La farmacocinetica nelle donne anziane non è stata studiata.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle marcate differenze tra le specie animali, tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici contengono un valore predittivo per la somministrazione degli estrogeni agli umani.

Negli animali da esperimento, l’estradiolo e l’estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi.

Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’embrione.

Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicità ripetuta della dose, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per gli umani oltre quelli già discussi in altre sezioni del SPC.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Compressa:

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Copovidone

Talco

Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa

Triacetina

Talco.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare al di sopra dei 25°C. Non conservare in frigorifero. Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario.

La confezione calendario con 28 compresse consiste delle seguenti 3 parti:

-   La base di polipropilene colorata non trasparente

-   La copertura rotonda di polistirene trasparente

-   Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

NovoNordisk Farmaceutici S.p.A, Roma


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 034117010/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

28/05/1996


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/02/2005