Apidra 100U Iniettabile Optiset
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Apidra 100 Unità/ml, soluzione iniettabile in una penna pre-riempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascun ml contiene 100 Unità di insulina glulisina (equivalenti a 3,49 mg).

Ciascuna penna contiene 3 ml di soluzione iniettabile equivalenti a 300 Unità.

L'insulina glulisina è prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Soluzione iniettabile in una penna pre-riempita. OptiSet.

Soluzione acquosa, limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da diabete

mellito, laddove sia richiesto un trattamento con insulina.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La potenza di questo preparato è espressa in unità. Queste unità sono riferite solo ad Apidra e non

corrispondono alle UI nè alle unità utilizzate per esprimere la potenza di altri analoghi dell'insulina.

Vedere paragrafo 5.1 (Farmacodinamica).

Apidra deve essere somministrato poco prima (0-15 minuti) o subito dopo i pasti.

Apidra deve essere impiegato in regimi terapeutici che comprendano un'insulina ad azione intermedia

o ad azione lenta oppure un analogo dell'insulina basale e può essere usato in concomitanza con

ipoglicemizzanti orali.

Il dosaggio di Apidra deve essere stabilito specificamente per ciascun paziente.

Somministrazione

Apidra deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea o con una pompa da infusione

sottocutanea continua.

Apidra deve essere somministrato per via sottocutanea nella parete addominale, nella coscia o nel

muscolo deltoide oppure mediante infusione continua nella parete addominale. �ˆ necessario ruotare le

sedi di iniezione e di infusione tra un'iniezione e la successiva entro un'area adatta per l'iniezione

(addome, coscia o muscolo deltoide). Il tasso di assorbimento e, quindi, l'inizio dell'effetto e la durata

d'azione potrebbero essere influenzate dalla sede di iniezione, dall'esercizio fisico e da altre variabili.

38

L'iniezione sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento leggermente più rapido

rispetto ad altre sedi di iniezione (vedere paragrafo 5.2).

�‰ necessaria cautela per assicurarsi che non sia stato penetrato un vaso. Dopo l'iniezione, il sito

d'iniezione non deve essere massaggiato. I pazienti devono essere istruiti circa la corretta tecnica

d'iniezione.

Miscelazione con altre insuline

In assenza di studi di compatibilità, l'insulina glulisina non deve essere miscelata con altri prodotti

medicinali ad eccezione dell'insulina umana NPH.

Prima di utilizzare OptiSet leggere attentamente le Istruzioni per l'uso inserite nel Foglio Illustrativo.

(vedere paragrafo 6.6).

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Le proprietà farmacocinetiche dell'insulina glulisina vengono di solito mantenute nei pazienti che

presentano una ridotta funzione renale. Tuttavia, il fabbisogno di insulina può essere ridotto in

presenza di alterazione renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Le proprietà farmacocinetiche dell'insulina glulisina non sono state studiate in pazienti con diminuita

funzionalità epatica. In pazienti con insufficienza epatica, il fabbisogno di insulina può essere

diminuito a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e della riduzione del metabolismo

dell'insulina.

Anziani

Nei pazienti anziani con diabete mellito vi sono dati limitati. Il deterioramento della funzionalità

renale può determinare una riduzione del fabbisogno di insulina.

Bambini ed adolescenti

Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull'impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipoglicemia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Il passaggio del paziente ad un nuovo tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto lo stretto

controllo medico. Modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo (normale, NPH, lenta, ecc.),

specie (animale) e/o del metodo di produzione possono determinare una modifica della posologia. Un

trattamento antidiabetico orale concomitante può richiedere aggiustamenti del dosaggio.

L'impiego di regimi posologici inadeguati o la sospensione del trattamento, specialmente nel diabetico

insulino-dipendente, può provocare iperglicemia e chetoacidosi diabetica, condizioni potenzialmente

fatali.

Il passaggio ad altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico e può

richiedere modifiche del dosaggio.

Ipoglicemia

39

Il tempo di insorgenza dell'ipoglicemia dipende dal profilo d'azione delle insuline impiegate e

potrebbe, pertanto, cambiare quando si varia il regime terapeutico.

Le condizioni che potrebbero rendere diversi o meno evidenti i primi segni premonitori

dell'ipoglicemia comprendono una lunga durata del diabete, l'insulinoterapia intensificata, le

neuropatie diabetiche, prodotti medicinali come i beta-bloccanti o il passaggio dall'insulina animale a

quella umana.

Potrebbero essere necessari aggiustamenti della posologia anche se i pazienti aumentano l'intensità

della loro attività fisica o apportino modifiche al loro regime dietetico abituale. L'esercizio fisico

immediatamente dopo i pasti potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia.

Se dopo l'iniezione di analoghi dell'insulina ad azione rapida si dovesse manifestare ipoglicemia,

questa potrebbe verificarsi prima rispetto all'insulina umana solubile.

Le reazioni ipoglicemiche o iperglicemiche non corrette possono provocare perdita dello stato di

coscienza, coma o morte.

Il fabbisogno di insulina può essere alterato durante malattie o in presenza di disturbi emotivi.

Manipolazione della penna

Prima di utilizzare OptiSet è necessario leggere attentamente le Istruzioni per l'uso inserite nel foglio

illustrativo. OptiSet deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l'uso (vedere

paragrafo 6.6).

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non sono stati ancora condotti studi sulle interazioni farmacocinetiche. In base alle conoscenze

empiriche di prodotti medicinali simili, è improbabile che vi siano interazioni farmacologiche di

rilevanza clinica.

Certe sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della

dose di insulina glulisina e un monitoraggio particolarmente attento.

Le sostanze in grado di potenziare l'attività ipoglicemizzante ed aumentare la suscettibilità

all'ipoglicemia comprendono: antidiabetici orali, inibitori dell'enzima di conversione

dell'angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO),

pentossifillina, propossifene, salicilati ed antibiotici sulfonamidici.

Le sostanze che possono ridurre l'attività ipoglicemizzante comprendono: corticosteroidi, danazolo,

diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, derivati fenotiazinici, somatropina, simpaticomimetici (ad

esempio epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad

esempio nei contraccettivi orali), inibitori delle proteasi e antipsicotici atipici (ad esempio olanzapina e

clozapina).

Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio o alcool possono potenziare o indebolire l'attività

ipoglicemizzante dell'insulina. La pentamidina può provocare ipoglicemia, a cui a volte può far

seguito iperglicemia.

Inoltre, sotto l'influenza di simpaticolitici come i beta-bloccanti, la clonidina, la guanetidina e la

reserpina, i segni di una controregolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di insulina glulisina in donne in gravidanza.

40

Studi sulla riproduzione animale non hanno rivelato alcuna differenza tra l'insulina glulisina e

l'insulina umana in termini di gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere

paragrafo 5.3).

�ˆ necessario agire con cautela nella prescrizione del farmaco a donne gravide. Un monitoraggio

accurato della glicemia è indispensabile.

�ˆ essenziale che le pazienti affette da diabete pre-esistente o gestazionale mantengano un buon

controllo del metabolismo durante la gravidanza. Il fabbisogno di insulina potrebbe ridursi nel corso

del primo trimestre di gravidanza ed aumentare generalmente durante il secondo ed il terzo trimestre.

Subito dopo il parto, il fabbisogno di insulina si riduce rapidamente.

Allattamento

Non è noto se l'insulina glulisina sia escreta nel latte umano, ma di solito l'insulina non passa nel latte

materno e non viene assorbita dopo la somministrazione orale.

L'allattamento al seno può richiedere aggiustamenti del dosaggio di insulina e della dieta.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono risultare compromesse in seguito ad

ipoglicemia o iperglicemia oppure, ad esempio, come conseguenza di un'alterazione visiva. Ciò

potrebbe costituire un rischio in situazioni in cui le suddette capacità risultino di particolare

importanza (ad esempio nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari).

I pazienti devono essere informati circa la necessità di adottare le dovute precauzioni per evitare

l'insorgenza di ipoglicemia durante la guida di veicoli. Ciò risulta di particolare rilevanza nei casi in

cui la consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia sia ridotta o assente o vi siano frequenti episodi di

ipoglicemia. �ˆ importante considerare se sia o meno opportuno guidare in queste circostanze.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

L'ipoglicemia, che rappresenta l'effetto indesiderato più frequente con la terapia insulinica, può

verificarsi se la dose di insulina è troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina.

Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco risultanti dagli studi clinici, sono state elencate per

classe sistemica organica in ordine di incidenza decrescente (molto comuni: �‰�1/10; comuni: �‰�1/100,

<1/10; non comuni: �‰�1/1.000, <1/100; rari: �‰�1/10.000, <1/1.000; molto rari: <1/10.000), non nota (la

frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

di gravità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: Ipoglicemia.

I sintomi dell'ipoglicemia di solito si verificano all'improvviso. Possono comprendere sudorazione

fredda, cute pallida e fredda, affaticamento, nervosismo o tremori, ansia, stanchezza o debolezza

insolite, confusione, difficoltà a concentrarsi, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni visive, cefalea,

nausea e palpitazioni. L'ipoglicemia può divenire molto grave e portare a perdita della coscienza e/o

convulsioni e può determinare compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o

anche morte.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: reazioni al sito d'iniezione e reazioni di ipersensibilità locale.

41

Le reazioni di ipersensibilità locale (arrossamento, gonfiore e prurito al sito d'iniezione) possono

verificarsi durante la terapia con insulina. Tali reazioni sono generalmente transitorie e di solito

scompaiono con il proseguimento della terapia.

Rari: Lipodistrofia.

La lipodistrofia si può verificare al sito d'iniezione come conseguenza della mancata variazione dei

punti d'iniezione all'interno di un'area.

Disordini generali

Non comuni: reazioni di ipersensibilità sistemica.

Reazioni di ipersensibilità sistemica possono comprendere orticaria, senso di oppressione al torace,

dispnea, dermatite allergica e prurito. I casi gravi di allergia generalizzata, comprese le reazioni

anafilattiche, possono mettere il paziente in pericolo di vita.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Può verificarsi ipoglicemia dovuta ad un eccesso di attività insulinica relativa all'assunzione di cibi e

al consumo di energia.

Non esistono dati specifici riguardanti il sovradosaggio con insulina glulisina. Tuttavia, l'ipoglicemia

può manifestarsi in fasi sequenziali.

Lievi episodi ipoglicemici possono essere trattati mediante la somministrazione orale di glucosio o

prodotti ricchi di zuccheri. Pertanto, si raccomanda al paziente diabetico di portare sempre con sé

zollette di zucchero, dolciumi, biscotti o succhi di frutta zuccherati.

Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde lo stato di coscienza, possono essere trattati con

glucagone (0,5-1 mg) per via intramuscolare o sottocutanea somministrato da una persona

adeguatamente istruita, oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da un operatore

sanitario qualificato. Nel caso in cui il paziente non risponda al glucagone entro 10-15 minuti è

necessario somministrare anche glucosio per via endovenosa.

Una volta riacquistato lo stato di coscienza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per

pevenire recidive.

Dopo l'iniezione di glucagone, il paziente deve essere tenuto sotto controllo in ospedale al fine di

determinare la ragione del grave attacco ipoglicemico e prevenire altri episodi simili.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: insulina ed analoghi dell'insulina, ad azione rapida. Codice ATC:

A10AB06

L'insulina glulisina è un analogo ricombinante dell'insulina umana equipotente all'insulina umana

regolare. L'insulina glulisina presenta un inizio d'azione più rapido ed una durata d'azione più breve

rispetto all'insulina umana regolare.

L'attività primaria delle insuline e degli analoghi dell'insulina, compresa l'insulina glulisina, è la

regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline abbassano la glicemia stimolando l'assunzione

di glucosio a livello periferico, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante

l'inibizione della produzione epatica di glucosio. L'insulina inibisce la lipolisi negli adipociti, inibisce

la proteolisi ed aumenta la sintesi proteica.

Studi condotti su volontari sani e pazienti diabetici hanno dimostrato che l'insulina glulisina presenta

un inizio d'azione più rapido ed una durata d'azione più breve rispetto all'insulina umana regolare

dopo somministrazione sottocutanea. Quando l'insulina glulisina viene iniettata sottocute, l'attività

ipoglicemizzante inizierà entro 10-20 minuti. Le attività ipoglicemizzanti dell'insulina glulisina e

dell'insulina umana regolare sono equipotenti se somministrate per via endovenosa. Un'unita di

insulina glulisina presenta la stessa attività ipoglicemizzante di un'unità di insulina umana regolare.

42

Proporzionalità della dose

In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di età compresa

tra 21 e 50 anni, l'insulina glulisina ha dimostrato un effetto ipoglicemizzante dose-proporzionale nel

range della dose terapeutica compreso tra 0,075 e 0,15 U/kg ed un aumento inferiore al proporzionale

dell'effetto ipoglicemizzante di 0,3 U/kg o dosi superiori, come per l'insulina umana.

L'insulina glulisina esplica il suo effetto circa due volte più rapidamente dell'insulina umana regolare

e completa l'effetto ipoglicemizzante 2 ore prima rispetto all'insulina umana regolare.

Uno studio di Fase I su pazienti affetti da diabete mellito di tipo I ha esaminato i profili

ipoglicemizzanti dell'insulina glulisina e dell'insulina umana regolare somministrate per via

sottocutanea a dosi di 0,15 U/kg, in tempi diversi in relazione ad un pasto standard di 15 minuti. I dati

hanno indicato che l'insulina glulisina somministrata 2 minuti prima del pasto fornisce lo stesso

controllo glicemico post-prandiale dell'insulina umana regolare somministrata 30 minuti prima del

pasto. Quando somministrata 2 minuti prima del pasto, l'insulina glulisina ha fornito un miglior

controllo postprandiale rispetto all'insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto.

L'insulina glulisina assunta 15 minuti dopo l'inizio del pasto fornisce un controllo glicemico simile a

quello dell'insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto (vedere la Figura 1)

Figura 1 A Figura 1B Figura 1C

Figura 1: Effetto ipoglicemizzante medio in un periodo di 6 ore in 20 pazienti affetti da diabete mellito

di tipo 1. Insulina glulisina somministrata 2 minuti (GLULISINA-prima) prima dell'inizio del pasto

confrontata con l'insulina umana regolare somministrata 30 minuti (REGOLARE-30 min) prima

dell'inizio del pasto (Figura 1A) e rispetto all'insulina umana regolare somministrata 2 minuti

(REGOLARE-prima) prima del pasto (Figura 1B). Insulina glulisina somministrata 15 minuti

(GLULISINA-dopo) dopo l'inizio del pasto confrontata con l'insulina umana regolare somministrata 2

minuti (REGOLARE-prima) prima dell'inizio del pasto (Figura 1C). Sull'asse x, lo zero (freccia)

corrisponde all'inizio di un pasto di 15 minuti.

Obesità

Uno studio di Fase I condotto con insulina glulisina, lispro ed insulina umana regolare in una

popolazione obesa ha dimostrato che l'insulina glulisina mantiene le sue proprietà di azione rapida. In

questo studio il tempo fino al 20% dell'AUC totale e l'AUC (0-2h) che rappresentano l'attività

ipoglicemizzante precoce erano rispettivamente di 114 minuti e di 427 mg.kg-1 per l'insulina glulisina,

di 121 minuti e 354 mg.kg-1 per l'insulina lispro, di 150 minuti e 197 mg.kg-1 per l'insulina umana

regolare (vedere la Figura 2).

TEMPO - ora

-1 0 1 2 3 4 5 6

GLICEMIA - mg/dL

80

100

120

140

160

180

200 GLULISINA - prima

REGOLARE - 30 min

TEMPO - ora

-1 0 1 2 3 4 5 6

GLICEMIA - mg/dL

80

100

120

140

160

180

200 GLULISINA - prima

REGOLARE - prima

TEMPO - ora

-1 0 1 2 3 4 5 6

GLICEMIA - mg/dL

80

100

120

140

160

180

200 GLULISINA - dopo

REGOLARE - prima

43

0 2 4 6 8 10

TIME - hour

0

2

4

6

8

10

12

GIR - mg/kg/min

REGULAR

LISPRO

GLULISINE

Figura 2: Velocità di infusione del glucosio dopo l'iniezione sottocutanea di 0,3 U/kg di insulina

glulisina (GLULISINA) o di insulina lispro (LISPRO) o di insulina umana regolare (REGOLARE) in

una popolazione di obesi.

Un altro studio di Fase I con insulina glulisina e insulina lispro effettuato su una popolazione di 80

soggetti non diabetici con un'ampia gamma di indici di massa corporea (18-46 kg/m2) ha dimostrato

che l'azione rapida è mantenuta generalmente attraverso un'ampia gamma di indici di massa corporea,

mentre l'effetto ipoglicemizzante totale diminuisce con l'aumento dell'obesità.

Il range totale medio per GIR AUC, compreso tra 0-1 ora, è stato rispettivamente di 102±75 mg/kg e

158±100 mg/kg in seguito a somministrazione di 0,2 e 0,4 U/kg di insulina glulisina e rispettivamente

di 83,1±72,8 mg/kg e 112,3±70,8 mg/kg dopo somministrazione di 0,2 e 0,4 U/kg di insulina lispro.

Uno studio di Fase I in 18 pazienti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 (BMI compreso tra 35 e 40

kg/m2 ) trattati con insulina glulisina e insulina lispro [90% CI: 0,81, 0,95 (p=<0,01)] ha dimostrato

che l'insulina glulisina controlla efficacemente le escursioni glicemiche diurne post-prandiali.

Studi clinici

Diabete mellito di tipo 1 - Adulti

In uno studio clinico di Fase III della durata di 26 settimane che ha confrontato l'insulina glulisina con

l'insulina lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto (0-15 minuti) in

pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine come insulina basale,

l'insulina glulisina era paragonabile all'insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico

come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata (espressa come HbA1c equivalente) dal

basale all'end-point. Sono stati osservati valori confrontabili di glicemia automonitorata . Non è stato

necessario alcun aumento della dose di insulina basale con l'insulina glulisina rispetto all'insulina

lispro.

Uno studio clinico di Fase III di 12 settimane, condotto su pazienti affetti da diabete mellito di tipo I

trattati con insulina glargine come terapia basale, indica che la somministrazione di insulina glulisina

immediatamente dopo il pasto fornisce un'efficacia paragonabile a quella della somministrazione

prima del pasto di insulina glulisina (0-15 minuti) o dell'insulina regolare (30-45 minuti).

Nella popolazione per protocollo è stata osservata una riduzione significativamente più elevata di

HbA1c nel gruppo trattato con glulisina prima del pasto rispetto al gruppo trattato con insulina

regolare.

GLULISINA

LISPRO

REGOLARE

TEMPO - ora

44

Diabete mellito di tipo 1 - Pazienti pediatrici

In uno studio clinico di Fase III della durata di 26 settimane che ha confrontato l'insulina glulisina con

l'insulina lispro, entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto (0-15 minuti) in

bambini (4-5 anni: n=9; 6-7 anni: n=32 e 8-11 anni: n=149) ed in adolescenti (12-17 anni: n=382)

affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine o insulina NPH come insulina basale.

L'insulina glulisina era paragonabile all'insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico

come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata (GHb espressa come HbA1c equivalente)

dal basale all'endpoint, ed i risultati ottenuti erano costanti in tutti i gruppi di età trattati.

Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull'impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni.

Diabete mellito di tipo 2 - Adulti

�ˆ stato condotto uno studio di Fase III di 26 settimane seguito da uno studio di sicurezza esteso a 26

settimane per confrontare l'insulina glulisina (0-15 minuti prima di un pasto) con l'insulina umana

regolare (30-45 minuti prima) iniettata per via sottocutanea in pazienti affetti da diabete mellito di tipo

2 che utilizzavano insulina NPH come insulina basale. La media dell'indice di massa corporea (BMI)

dei pazienti era di 34,55 kg/m2. L'insulina glulisina si è dimostrata comparabile all'insulina umana

regolare per quanto riguarda i cambiamenti dal basale all'end-point a 6 mesi dell'emoglobina glicata

(espressa come HbA1c equivalente) (-0,46% per l'insulina glulisina e -0,30% per l'insulina regolare

umana, p=0,0029) e dal basale all'end-point a 12 mesi (-0,23% per l'insulina glulisina e -0,13% per

l'insulina umana regolare, differenza non significativa). In questo studio, la maggior parte dei pazienti

(79 %) ha mescolato l'insulina a breve durata d'azione con l'insulina NPH immediatamente prima

dell'iniezione ed il 58% dei soggetti faceva uso di ipoglicemizzanti orali alla randomizzazione ed essi

sono stati istruiti a continuarne l'assunzione allo stesso dosaggio.

Razza e sesso

In studi clinici controllati condotti negli adulti, l'insulina glulisina non ha mostrato differenze di

sicurezza e di efficacia nelle analisi di sottogruppi in base alla razza o al sesso.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Nell'insulina glulisina la sostituzione dell'aminoacido asparagina in posizione B3 con la lisina e della

lisina in posizione B29 con l'acido glutammico nell'insulina umana favorisce un assorbimento più

rapido.

In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di età compresa

tra 21 e 50 anni, l'insulina glulisina ha mostrato una proporzionalità dose-correlata in seguito ad

esposizione iniziale, massima e totale nel range di dosaggio compreso tra 0,075 e 0,4 U/kg.

Assorbimento e biodisponibilità

I profili di farmacocinetica nei volontari sani e nei pazienti diabetici (di tipo 1 o 2) hanno dimostrato

che l'assorbimento dell'insulina glulisina era circa due volte più rapido con un picco di concentrazione

approssimativamente due volte più elevato rispetto all'insulina umana regolare.

In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 dopo somministrazione sottocutanea di

0,15 U/kg, per l'insulina glulisina Tmax era di 55 minuti e Cmax era di 82 ± 1,3 8U/ml rispetto ad un

Tmax di 82 minuti ed un Cmax di 46 ± 1,3 8U /ml per l'insulina umana regolare. Il tempo medio di

residenza per l'insulina glulisina era più breve (98 min) di quello dell'insulina umana regolare (161

min) (vedere la Figura 3).

TRAZIONE INSULINA - µU/mL

20

40

60

80

GLULISINA

REGOLARE

45

Figura 3: Profilo farmacocinetico dell'insulina glulisina e dell'insulina umana regolare in pazienti con

diabete mellito di tipo 1 dopo una dose di 0,15 U/kg.

In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 dopo somministrazione sottocutanea di

insulina glulisina 0,2 U/kg, la Cmax è stata di 91 µU/ml con il range dell'interquartile da 78 a

104 µU/ml.

Quando l'insulina glulisina è stata iniettata per via sottocutanea nell'addome, nel muscolo deltoide e

nella coscia, i profili tempo-concentrazione erano simili con un assorbimento leggermente più rapido

nel caso della somministrazione nell'addome rispetto alla coscia. L'assorbimento dai siti del deltoide

presentava valori intermedi (vedere paragrafo 4.2). La biodisponibilità assoluta (70%) dell'insulina

glulisina era simile per i diversi siti di somministrazione e di bassa variabilità intra-individuale (11%

di CV).

Obesità

Un altro studio di Fase I con insulina glulisina e insulina lispro condotto su una popolazione di 80

soggetti non diabetici con un'ampia gamma di indici di massa corporea (18-46 kg/m2) ha dimostrato

che l'assorbimento rapido e l'esposizione totale vengono mantenuti generalmente attraverso un'ampia

gamma di indici di massa corporea.

Il tempo fino al 10% dell'esposizione totale di INS è stato raggiunto in anticipo, entro 5-6 min. circa,

in seguito a somministrazione di insulina glulisina.

Distribuzione ed eliminazione

La distribuzione e l'eliminazione dell'insulina glulisina e dell'insulina umana regolare dopo

somministrazione per via endovenosa sono simili con volumi di distribuzione di 13 litri e 22 litri e le

emivite corrispondenti sono rispettivamente pari a 13 e 18 minuti.

Dopo somministrazione sottocutanea, l'insulina glulisina è eliminata più rapidamente dell'insulina

umana regolare con un'emivita apparente di 42 minuti rispetto agli 86 minuti. In una analisi di più

studi su insulina glulisina nei soggetti sani oppure nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1 o 2,

l'emivita apparente è risultata tra 37 e 75 minuti (range dell'interquartile).

L'insulina glulisina ha dimostrato un basso legame alle proteine plasmatiche simile a quello

riscontrato con l'insulina umana.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

In uno studio clinico condotto su soggetti non diabetici che coprivano un ampio range di funzionalità

renale (CrCl > 80 ml/min, 30-50 ml/min, < 30 ml/min), le proprietà di rapidità d'azione dell'insulina

glulisina sono state generalmente mantenute. Tuttavia in caso di insufficienza renale il fabbisogno di

insulina può essere ridotto.

Insufficienza epatica

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Le proprietà farmacocinetiche non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica.

Anziani

Sono molto limitati i dati disponibili di farmacocinetica nel paziente anziano affetto da diabete mellito.

Bambini ed adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dell'insulina glulisina sono state valutate in

bambini (7-11 anni) e in adolescenti (12-16 anni) affetti da diabete mellito di tipo 1. L'insulina

glulisina è stata rapidamente assorbita in entrambe le fasce d'età con Tmax e Cmax simili a quelli

riscontrati negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Quando somministrata immediatamente prima di un

pasto, l'insulina glulisina ha fornito un miglior controllo post-prandiale rispetto all'insulina umana

regolare, come negli adulti (vedere paragrafo 5.1). L'escursione glicemica (AUC 0-6h) è stata di 641

mg.h.dl-1 per l'insulina glulisina e di 801mg.h.dl-1 per l'insulina umana regolare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati non clinici non hanno rivelato dati di particolare tossicità oltre a quelli correlati all'attività

farmacodinamica di abbassamento della glicemia (ipoglicemia), diversi da quelli dell'insulina umana

regolare o di rilevanza clinica per l'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Metacresolo

Sodio cloruro

Trometamolo

Polisorbato 20

Acido cloridrico, concentrato

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali

ad eccezione dell'insulina umana NPH.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

Validità dopo il primo utilizzo della penna:

Il prodotto può essere conservato per un massimo di 4 settimane a temperatura non superiore a 25°C

lontano dal calore diretto o dalla luce diretta.

Le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il

medicinale dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Penne non in uso

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

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Non mettere Apidra a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti.

Conservare la penna preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Penne in uso:

Per le precauzioni per la conservazione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro incolore) con stantuffo (gomma elastomerica) e capsula

flangiata (alluminio) con tappo (gomma elastomerica). La cartuccia è sigillata in una penna preriempita

usa e getta. Sono disponibili confezioni da 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 penne.

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Prima del primo utilizzo, la penna deve essere conservata a temperatura ambiente per 1-2 ore.

Controllate la cartuccia prima dell'uso. Deve essere utilizzata solamente se la soluzione è limpida,

incolore e senza particelle visibili e se è di consistenza acquosa. Poichè Apidra è una soluzione, non

richiede la risospensione prima dell'uso.

Le penne scariche non devono mai essere utilizzate e devono essere eliminate in modo corretto.

Per prevenire qualsiasi forma di contaminazione, l'utilizzo della penna preriempita deve essere

riservato esclusivamente ad un solo paziente.

Manipolazione della penna

�ˆ necessario leggere attentamente le Istruzioni per l'uso inserite nel Foglio Illustrativo prima di

utilizzare OptiSet.

Illustrazione schematica della penna.

Informazioni importanti per l'utilizzo di OptiSet:

Inserire sempre un nuovo ago prima di ciascun utilizzo. Usare solo aghi compatibili per

l'utilizzo con OptiSet.

Effettuare sempre il test di sicurezza prima di ogni iniezione.

Se si utilizza una nuova OptiSet occorre effettuare il test di sicurezza iniziale con 8 unità

preselezionate dal produttore.

Il selettore del dosaggio può essere ruotato solo in una direzione.

Non ruotare mai il selettore del dosaggio (cambiare la dose) dopo che il pulsante d'iniezione è

stato estratto.

Questa penna è ad uso esclusivo del paziente e non deve essere prestata a nessun altro.

Se l'iniezione viene praticata da un'altra persona, occorre fare particolare attenzione ad evitare

ferite accidentali da ago e la trasmissione di infezioni.

Non utilizzare mai OptiSet se è danneggiata o se non si è sicuri del suo corretto funzionamento.

Tenere sempre a disposizione una OptiSet di riserva in caso di smarrimento o danneggiamento

della propria OptiSet.

Cappuccio della penna Ago della penna (non compreso)

Cappuccio

esterno

dell'ago

Cappuccio

interno

dell'ago Ago

Sigillo protettivo

Sigillo in

gomma

Barra

colorata

Serbatoio di

insulina

Scala per

l'insulina residua

Stantuffo

nero

Nome e

colore

dell'insulina Indicatore del

dosaggio

Selettore

del

dosaggio

Pulsante

d'

iniezione

Corpo della penna

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Istruzioni per la conservazione

Fare riferimento al paragrafo 6.4 per le istruzioni su come conservare OptiSet.

Se OptiSet è conservata in frigorifero, deve essere tolta 1 o 2 ore prima dell'iniezione in modo che si

possa riscaldare. L'iniezione di insulina fredda è più dolorosa.

Dopo l'uso, OptiSet deve essere smaltita in accordo ai requisiti di legge locali.

Manutenzione

OptiSet deve essere protetta dalla polvere e dallo sporco.

L'esterno della OptiSet può essere pulito con un panno umido.

Non bagnare, lavare o lubrificare la penna perché questo potrebbe danneggiarla.

OptiSet è progettata per funzionare in modo sicuro e preciso. Deve essere maneggiata con cura.

Occorre evitare situazioni in cui OptiSet potrebbe essere danneggiata. Se si ha il timore che OptiSet

possa essere danneggiata, usarne una nuova.

Punto 1. Controllo dell'insulina

Dopo aver rimosso il cappuccio della penna, devono essere controllate l'etichetta sulla penna e sul

serbatoio di insulina per assicurarsi che la penna contenga l'insulina corretta. Occorre controllare

anche l'aspetto della soluzione di insulina: deve essere limpida, incolore, senza particelle visibili e

deve avere una consistenza acquosa. Non utilizzare OptiSet se l'insulina è torbida, colorata o contiene

particelle.

Punto 2. Inserimento dell'ago

Dopo aver rimosso il cappuccio della penna, inserire l'ago direttamente sulla penna.

Punto 3. Effettuare il test di sicurezza

Prima di ogni iniezione deve essere effettuato il test di sicurezza.

Per una OptiSet nuova e mai utilizzata è già preselezionata dal produttore una dose di 8 unità per il

primo test di sicurezza.

Per una OptiSet già utilizzata, selezionare una dose di 2 unità ruotando il selettore del dosaggio in

avanti fino a quando l'indicatore della dose indica il numero 2. Il selettore del dosaggio ruoterà solo in

un'unica direzione.

Estrarre il pulsante d'iniezione completamente per caricare la dose. Non ruotare mai il selettore del

dosaggio dopo che il pulsante d'iniezione è stato estratto.

Rimuovere il cappuccio interno ed esterno dell'ago. Conservare il cappuccio esterno per rimuovere

l'ago dopo l'uso.

Mantenendo la penna in posizione verticale e con l'ago rivolto verso l'alto, picchiettare con il dito il

serbatoio di insulina in modo che eventuali bolle d'aria salgano verso l'ago.

A questo punto premere il pulsante d'iniezione fino in fondo.

Se l'insulina è fuoriuscita dalla punta dell'ago, la penna e l'ago funzionano correttamente.

Se invece l'insulina non fuoriuscisse dalla punta dell'ago, ripetere due o più volte le operazioni del

punto 3 fino alla fuoriuscita dell'insulina dalla punta dell'ago. Se ancora l'insulina non fuoriuscisse,

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cambiare l'ago, che potrebbe essere ostruito e provare ancora. Se anche dopo il cambio dell'ago

l'insulina non fuoriuscisse, l'OptiSet poterebbe essere danneggiata. Non utilizzare questa OptiSet.

Punto 4. Selezione della dose

La dose può essere selezionata ad intervalli di 2 unità, da un minimo di 2 unità fino ad un massimo di

40 unità. Se fosse necessaria una dose superiore alle 40 unità, deve essere somministrata mediante due

o più iniezioni.

Controllare che ci sia insulina a sufficienza per la dose che deve essere iniettata.

La scala graduata sul serbatoio trasparente di insulina mostra approssimativamente la quantità di

insulina rimanente nella OptiSet. Questa scala graduata non deve essere utilizzata per selezionare la

dose di insulina.

Se lo stantuffo nero si trova all'inizio della barra colorata, allora sono disponibili circa 40 unità di

insulina.

Se lo stantuffo nero è alla fine della barra colorata, allora sono disponibili circa 20 unità di insulina.

Ruotare il selettore del dosaggio in avanti fino a che l'indicatore della dose raggiunge la dose

richiesta.

Punto 5. Caricamento della dose

Estrarre il pulsante di iniezione completamente per permettere il caricamento della dose nella penna.

Controllare se la dose selezionata è caricata completamente. Notare che il pulsante d'iniezione non

termina la corsa finchè rimane dell'insulina nel serbatoio.

Il pulsante di iniezione permette di controllare l'effettiva dose caricata. Il pulsante d'iniezione deve

essere tenuto in tensione durante questo controllo. L'ultima barra spessa visibile sul pulsante

d'iniezione mostra la quantità di insulina caricata. Quando il pulsante d'iniezione è mantenuto estratto

si può vedere solo la parte superiore di questa barra spessa.

Punto 6. Iniezione della dose

Il paziente deve essere istruito dal personale sanitario sulla tecnica di iniezione.

L'ago deve essere inserito nella cute.

Premere il pulsante d'iniezione fino in fondo. Si sentirà il suono di un click che smetterà quando il

pulsante di iniezione sarà stato premuto completamente �‰ necessario mantenere premuto il pulsante di

iniezione per 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla cute. Questo assicura che l'intera dose di insulina

sia stata erogata.

Punto 7. Rimozione e smaltimento dell'ago

L'ago deve essere rimosso ed eliminato dopo ogni iniezione. Questo aiuta a prevenire contaminazioni

e/o infezioni così come l'ingresso di aria nel serbatoio di insulina e la perdita di insulina che può

causare dosaggi imprecisi. Gli aghi non devono essere riutilizzati.

Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Brueningstrasse 50, D-65926 Frankfurt am Main, Germania.

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08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/04/285/013-020

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data prima autorizzazione: 27 Settembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.