Armonil
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CERCA FARMACI O MALATTIE O SINTOMI
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ARMONIL


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni cerotto transdermico contiene:

ARMONIL 25 mcg /24 ore: principio attivo: estradiolo 2,00 mg

ARMONIL 50 mcg /24 ore: principio attivo: estradiolo 4,00 mg

ARMONIL 100 mcg /24 ore: principio attivo: estradiolo 8,00 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Cerotto transdermico.

La forma farmaceutica di ARMONIL 25, 50, 100 è un cerotto transdermico costituito da una pellicola di supporto trasparente leggermente opaca, una matrice adesiva contenente estradiolo ed un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell’uso.

La composizione dei 3 sistemi per unità di area è identica. I tre diversi dosaggi di ARMONIL differiscono fra loro sia per quanto riguarda l’area della superficie sia per quanto riguarda la liberazione giornaliera in vivo del principio attivo.

  ARMONIL
  25 50 100
Superficie (area di rilascio) 9 cm² 18 cm² 36 cm²
Rilascio nominale giornaliero di estradiolo (in vivo): 25 mcg 50 mcg 100 mcg


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

ARMONIL 25, 50, 100

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.

ARMONIL 50, 100

Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi.

L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

• POSOLOGIA

ARMONIL è un cerotto a base di solo estrogeno da applicare sulla pelle due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso ogni 3-4 giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di ARMONIL, e cioè ARMONIL 25, 50 e 100.

Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo più breve (vedere anche paragrafo 4.4).

Il trattamento viene normalmente iniziato con ARMONIL 25.

Se dopo il trattamento di 1-2 mesi con ARMONIL 25 applicato 2 volte alla settimana i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.

Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.

Nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia dell’endometrio dovuta a stimolazione estrogenica (vedi paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici:

“ciclico”:

ARMONIL è somministrato ciclicamente, con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico è solitamente somministrato per 12-14 giorni del ciclo. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.

“continuo sequenziale”:

ARMONIL è somministrato senza interruzioni. Il progestinico è solitamente somministrato per 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione. Il trattamento continuo sequenziale è raccomandato nel caso in cui si manifestino sintomi marcati dovuti a carenza estrogenica durante la fase di sospensione del trattamento.

Somministrazione “combinata” di ARMONIL:

ARMONIL ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione.

Il trattamento con ARMONIL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una TOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con ARMONIL; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con ARMONIL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.

Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con ARMONIL.

• MODO DI SOMMINISTRAZIONE

Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine.

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Ogni cerotto di ARMONIL è costituito da due parti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed un foglio protettivo trasparente avente un rilievo circolare a punti ed un logo bianco.

Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarla. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.

Applicare il cerotto sulla pelle dei fianchi oppure della regione lombare o addominale tenendo sempre il cerotto, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, tra il pollice e l’indice.

Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

La pelle nel luogo dell’applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni.

Per l’applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti.

ARMONIL non deve essere applicato sul seno.

I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.

ARMONIL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia è iniziata il lunedì o il giovedì, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedì o il lunedì successivo.

Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi è necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non è stato sostituito si deve provvedere al più presto alla sua sostituzione. Si effettuerà in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.

I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all’interno ed eliminati.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

- Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

- tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. cancro endometriale);

- sanguinamento genitale non diagnosticato;

- iperplasia endometriale non trattata;

- tromboembolismo venoso in atto o idiopatico pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

- malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

- epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

- ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

- porfiria.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi dev’essere eseguita almeno annualmente un’attenta analisi dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere sotto “cancro al seno”).

Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con ARMONIL, in particolare:

- leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;

- anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

- ipertensione;

- epatopatie (es. adenoma epatico);

- diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

- colelitiasi;

- emicrania o cefalea (grave);

- lupus eritematoso sistemico;

- anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

- epilessia;

- asma bronchiale;

- otosclerosi.

Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

- ittero o alterazione della funzione epatica;

- aumento significativo della pressione arteriosa;

- esordio di cefalea di tipo emicranico;

- gravidanza.

Iperplasia endometriale

Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per lunghi periodi (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. Per i cerotti che rilasciano più di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi, perciò aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta ad endometriosi, in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il “Women’s Health Initiative” (WHI) e studi epidemiologici, incluso il “Million Women Study” (MWS), hanno riportato un aumentato rischio di cancro al seno in donne che sono state trattate con estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o titolone, come terapia ormonale sostitutiva, per parecchi anni (vedi paragrafo 4.8).

Per tutte le TOS, un rischio maggiore si evidenzia entro pochi anni dall’utilizzo e aumenta con l’aumentare della durata del trattamento, ma ritorna ai livelli basali nel corso di pochi anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.

Nello studio MWS, il rischio relativo di cancro al seno con gli estrogeni coniugati equini (ECE) o con estradiolo (E2), è stato maggiore quando veniva aggiunto un progestinico, sia con schema sequenziale che continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’e nessuna evidente differenza di rischio tra le differenti vie di somministrazione.

Nello studio WHI, la terapia combinata continua con estrogeni coniugati equini e medrossiprogesterone acetato (ECE + MPA) è stata associata a cancro del seno di dimensione lievemente maggiore e con metastasi ai linfonodi locali più frequenti rispetto al trattamento con placebo.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influire negativamente nella diagnosi radiologica del cancro al seno.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato e studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima= 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima= 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI>30 kg/m²) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione trombofilica. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o grandi interventi chirurgici. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi programmati di chirurgia, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi che possono far sospettare un evento tromboembolico (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Coronaropatie

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA) in associazione combinata continua. Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS cioè “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study”) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio globale. Per altri tipi di TOS ci sono solo dati limitati di studi randomizzati controllati riguardanti gli effetti sulla morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche ad altri prodotti per la TOS.

Ictus

Un ampio studio clinico randomizzato controllato (Studio WHI) ha mostrato, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia tra 0-3 (migliore stima= 1) ogni 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni, e tra 1-9 (migliore stima= 4) ogni 1000 donne tra 60-69 anni.

Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti del principio attivo di ARMONIL.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo circolante misurato dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

Non esiste nessuna prova conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva. Esiste qualche evidenza emersa dallo studio WHI sull’incremento del rischio di probabile demenza in donne che iniziano ad usare una combinazione continua di ECE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se i risultati si estendano alle donne più giovani in post-menopausa o ad altri prodotti impiegati per la TOS.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici).

Una aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali. Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurne l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

ARMONIL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con ARMONIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

ARMONIL non è indicato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Sulla base del profilo farmacodinamico non si prevedono effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Circa 10-15% delle pazienti trattate con ARMONIL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche le quali erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti.

La Tabella seguente riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate con ARMONIL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17β-estradiolo.

Organo/Sistema Reazioni avverse comuni, >1/100, <1/10 Reazioni avverse non comuni, >1/1,000, <1/100 Reazioni avverse rare, >1/10,000, <1/1,000
MALATTIE PSICHICHE Depressione    
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Irritabilità Mal di testa Emicrania Vertigini Variazioni della libido Peggioramento delle crisi epilettiche
MALATTIE VASCOLARI   Aumento della pressione sanguigna Tromboembolia venosa
DISTURBI GASTROINTESTINALI Nausea Crampi addominali Meteorismo Vomito  
DISTURBI EPATOBILIARI   Valori di funzionalità epatica anormali o alterati  
DISTURBI DELL’EPIDERMIDE E DEI TESSUTI SOTTOCUTANEI (1)     Dermatite allergica da contatto Pigmentazione post-infiammatoria reversibile Prurito generalizzato ed esantema
MALATTIE DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO E DEL SENO Tensione mammaria Metrorragia Variazioni delle secrezioni vaginali Iperplasia endometriale   Tumori uterini
ALTRE REAZIONI Ritenzione idrica con edema Pesantezza degli arti inferiori Aumento o diminuzione del peso corporeo Alterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguigna Irritazione oculare durante l’uso di lenti a contatto Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un’anamnesi di reazioni allergiche)

(1) Le reazioni cutanee sono meno frequenti se si applica ARMONIL sul quadrante esterno superiore della natica, cambiando il sito di applicazione ad ogni somministrazione.

Cancro al seno

Secondo le evidenze di un ampio numero di studi epidemiologici e dello studio WHI, randomizzato controllato verso placebo, il rischio globale di cancro al seno aumenta con l’aumentare della durata della TOS, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS.

Riesaminando i dati originali di 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% della TOS era a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico MWS, le stime del rischio relativo (RR) per la TOS con soli estrogeni risultano simili e corrispondono a 1.35 (IC 95% 1.21-1.49) e 1.30 (IC 95% 1.21-1.40) rispettivamente.

Per la TOS combinata di estrogeno più progestinico, diversi studi epidemiologici hanno segnalato un rischio globale più elevato di cancro al seno che per una TOS di soli estrogeni.

Lo studio MWS ha riscontrato che, rispetto a coloro che non hanno mai fatto uso di TOS, l’uso dei vari tipi di TOS estrogeno/progestiniche combinate è stato associato ad un rischio più elevato di cancro al seno (RR= 2.00, IC 95%:1.88-2.12) rispetto a quello associato all’uso di soli estrogeni (RR= 1.30, IC 95%:1.21-1.40) o all’uso di tibolone (RR= 1.45; IC 95% 1.25-1.68).

Lo studio WHI ha segnalato una stima di rischio di 1.24 (IC 95% 1.01-1.54) dopo 5.6 anni di utilizzo della TOS estrogeno/progestinica combinata (ECE + MPA) in tutti i soggetti che ne hanno fatto uso rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono esposti di seguito:

Lo studio MWS ha valutato, dall’incidenza media conosciuta di cancro al seno in paesi sviluppati, che:

In donne che non fanno ricorso alla TOS, circa 32 ogni 1000 sono soggette ad una diagnosi di cancro al seno tra i 50 e i 64 anni.

Per 1000 individui che fanno uso o hanno fatto uso recente di TOS, il numero dei casi aggiuntivi durante lo stesso periodo sarà:

- per coloro che fanno ricorso ad una TOS di soli estrogeni:

tra 0 e 3 (migliore stima = 1.5) per 5 anni di TOS

tra 3 e 7 (migliore stima = 5) per 10 anni di TOS

- per coloro che fanno ricorso ad una TOS combinata di un estrogeno più un progestinico:

tra 5 e 7 (migliore stima = 6) per 5 anni di TOS

tra 18 e 20 (migliore stima = 19) per 10 anni di TOS

Lo studio WHI ha valutato che dopo 5.6 anni di osservazione di donne tra 50 e 79 anni, 8 casi aggiuntivi di cancro invasivo al seno ogni 10.000 donne sono dovuti alla TOS combinata estrogeno/progestinica (ECE+ MPA).

Calcolando dai dati dello studio si è stimato che:

Su 1000 donne nel gruppo placebo,

Circa 16 casi di cancro invasivo al seno vengono diagnosticati in 5 anni.

Su 1000 donne che fanno uso di TOS combinata estrogeno/progestinica (ECE + MPA) il numero di casi aggiuntivi è:

Tra 0 e 9 (migliore stima = 4) per 5 anni di TOS.

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario nelle donne che usano la TOS è simile per le donne che iniziano la TOS, indipendentemente dall’età all’inizio della terapia (tra 45 e 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).

Cancro dell’endometrio

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di cancro endometriale aumenta con l’aumentare della durata di impiego di soli estrogeni.

Secondo i risultati di studi epidemiologici, la migliore stima di rischio è quella per le donne che non ricorrono alla TOS, nelle quali ci si aspetta che, venga diagnosticato un cancro endometriale tra i 50 e i 65 anni in circa 5 ogni 1000.

Secondo la durata del trattamento e la dose dell’estrogeno, l’aumento segnalato nel rischio di cancro endometriale fra coloro che usano solo estrogeni è da 2 a 12 volte maggiore rispetto a coloro che non li usano.

Aggiungendo un progestinico alla terapia di solo estrogeno, si riduce ampiamente l’aumentato rischio.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno-progestinico:

- neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale (vedi paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego);

- tromboembolismo venoso – es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori o pelvica, embolia polmonare – è più frequente nelle donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non la utilizzano. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego;

- infarto miocardico e ictus (vedi paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego);

- colecistopatia;

- malattie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;

- probabile demenza (vedi paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali. In questi casi dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio.

Se necessario, un sovradosaggio può essere rapidamente controllato togliendo il cerotto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale; Estrogeni naturali e semisintetici, non associati. Codice ATC: G03CA03

Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectomia.

Informazioni fornite dagli studi clinici

Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento.

Somministrazione ciclica o sequenziale

Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.

Un regolare sanguinamento da sospensione si è verificato nel 60-90% delle donne con una durata media di 3-4 giorni. Il sanguinamento da sospensione iniziava solitamente dopo l’ultima pillola della fase progestinica. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel 10-20% delle donne durante i primi tre mesi di terapia.

Somministrazione continua combinata

Si verificava amenorrea nel 90% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento.

Prevenzione dell’osteoporosi

La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo e una diminuzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento. Dopo la sospensione della TOS, la perdita di massa ossea è simile a quella in donne non trattate. I risultati della studio WHI e di metanalisi di altri studi clinici indicano che l’uso corrente della TOS – da sola o in combinazione con un progestinico –riduce il rischio di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche, principalmente nelle donne in buona salute.

La TOS previene le fratture nelle donne aventi bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, anche se l’evidenza di ciò è limitata.

In studi clinici condotti con ARMONIL dopo due anni di trattamento l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina lombare era di 6.57±0.87.

Informazioni sui lipidi sierici

Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia coronarica, non è conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del prodotto è pertanto dubbia.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’emivita dell’estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. L’estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. L’eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci.

Dopo somministrazione orale la maggior parte dell’estradiolo viene metabolizzata, nell’intestino e nel fegato, in estrone e suoi coniugati prima di raggiungere la circolazione ematica, causando alte concentrazioni non fisiologiche di estrone nel plasma. Le conseguenze di un accumulo cronico di estrone nell’organismo non sono ancora chiare. È stato comunque accertato che la somministrazione prolungata per via orale di estrogeni induce un aumento della sintesi proteica nel fegato, in particolare del substrato della renina, con conseguente aumento della pressione arteriosa.

Dopo l’applicazione cutanea di ARMONILl’estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo direttamente alla pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione nel fegato evitando, quindi, la stimolazione della sintesi di proteine epatiche ed un accumulo di estrone nell’organismo. Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e che è mantenuto costante con somministrazione orale di estrogeni, ritorna al valore premenopausale 1 con la somministrazione transdermica di estradiolo.

Il rilascio giornaliero di ARMONIL 25, 50, 100 in vivo é rispettivamente di 25 mcg, 50 mcg e 100 mcg di estradiolo. Il sistema è attivo per 4 giorni.

Dopo l’applicazione, le dosi rilasciate permettono di raggiungere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo uguali a quelle della prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo del trattamento.

Dopo l’applicazione singola di ARMONILcon un rilascio giornaliero di 100 mcg di estradiolo, nelle donne in menopausa vengono raggiunti livelli sierici fisiologici di estradiolo dopo circa 4 ore dall’applicazione e si raggiungono livelli medi massimi di 70 pg/ml. La concentrazione sierica di estradiolo rimane entro i livelli fisiologici della donna in età fertile per i 3-4 giorni di applicazione e ritorna ai livelli di base entro 12 ore dopo la rimozione di ARMONIL.

I livelli sierici di estradiolo sono proporzionali alla dose somministrata.

In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore Cmax di estradiolo di 37 pg/ml.

La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 23 pg/ml.

Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 12 pg/ml.

In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 50 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 61 pg/ml.

La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 40 pg/ml.

Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 20 pg/ml.

In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL 100 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un Cmax di estradiolo di 117 pg/ml.

La concentrazione media di estradiolo allo steady-state era 79 pg/ml.

Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state era di 44 pg/ml.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Poiché l’estradiolo é un ormone fisiologico, usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche, ben documentate nella letteratura scientifica, gli studi di tossicità con ARMONILsono stati limitati all’esame della tollerabilità locale.

Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio, con applicazione singola e ripetuta di ARMONIL, hanno evidenziato una buona tollerabilità del sistema. Uno studio di sensitizzazione sulla cavia con ARMONIL non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione.

Studi di irritazione primaria e studi di sensitizzazione eseguiti sui copolimeri acrilici costituenti, insieme all’estradiolo, la matrice adesiva del cerotto, hanno confermato la sicurezza di tali componenti.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici.

Pellicola di supporto: polietilene tereftalato laccato.

I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell’uso.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non sono note incompatibilità farmaceutiche.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

ARMONIL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25°C.

ARMONIL deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini sia prima che dopo l’uso.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Astuccio di cartone contenente 8 cerotti transdermici.

Ogni cerotto è confezionato in una bustina protettiva termosaldata con interno in alluminio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano e buttarla.

Si dovrebbe evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.

Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - via Civitali, 1 - 20148 Milano

Su licenza Rottapharm S.p.A.

Concessionaria esclusiva per la vendita: INNOVA PHARMA S.p.A. - Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ARMONIL 25 mcg /24 ore cerotti transdermici          A.I.C. n.  032926014

ARMONIL 50 mcg /24 ore cerotti transdermici          A.I.C. n.  032926026

ARMONIL 100 mcg /24 ore cerotti transdermici        A.I.C. n.  032926038


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data di rinnovo dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Luglio 2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Giugno 2008