Avonex
Condividi


CERCA FARMACI O MALATTIE O SINTOMI
  www.carloanibaldi.com
 

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Pubblicità

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

AVONEX


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

AVONEX (Interferone beta-1a) contiene una dose di 30 µg (6 milioni UI) di Interferone beta-1a per flaconcino.

Usando lo standard di Interferone beta naturale della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il secondo standard internazionale per l'Interferone, il fibroblasto umano (Gb-23-902-531), 30 µg di AVONEX contengono 6 milioni di UI di attività antivirale. L'attività riferita ad altri standards non è conosciuta.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

AVONEX (Interferone beta-1a) è una polvere e un solvente per soluzione iniettabile.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

AVONEX (Interferone beta-1a) è indicato per il trattamento dei pazienti in grado di deambulare con sclerosi multipla recidivante (SM) caratterizzata da almeno  due attacchi ricorrenti di disfunzione neurologica (recidive)  nel precedente periodo di 3 anni senza evidenza di una continua progressione tra le recidive. AVONEX rallenta la progressione della disabilità e diminuisce la frequenza delle recidive.

AVONEX è inoltre indicato per il trattamento di pazienti che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio in fase attiva, se tale evento è di gravità tale da rendere necessario il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa, se sono state escluse altre diagnosi e se è stato accertato che i pazienti sono ad alto rischio di sviluppare una sclerosi multipla clinicamente definita (vedi sezione 5.1).

AVONEX non è stato ancora studiato nei pazienti affetti da sclerosi multipla progressiva. AVONEX deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sclerosi multipla progressiva.

Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con AVONEX. Non sono stati identificati i criteri clinici che permettano di prevedere la risposta al trattamento.



Pubblicità

 


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La dose raccomandata  di AVONEX (Interferone beta-1a) per il trattamento delle forme recidivanti di SM è di 30 µg (1 ml di soluzione) da iniettare per via IM una volta alla settimana (vedi 6.6  Istruzioni per l'uso e la manipolazione) e nessun ulteriore beneficio è stato dimostrato somministrando una dose più elevata (60 µg) una volta a settimana. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.

Non vi è esperienza con AVONEX in pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni. Pertanto AVONEX non va somministrato nei bambini.

Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni settimana (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Prima dell'iniezione e per altre 24 ore dopo ciascuna iniezione, è consigliato un analgesico antipiretico per diminuire i sintomi simil-influenzali associati con la somministrazione di AVONEX. Questi sintomi sono di norma presenti durante i primi mesi di trattamento.

Attualmente non è noto per quanto tempo il paziente debba essere trattato. I pazienti devono essere valutati clinicamente dopo 2 anni di trattamento e la decisione per un trattamento a più lungo termine va presa su base individuale dal medico curante. Il trattamento deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sclerosi multipla cronica progressiva.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

AVONEX (Interferone beta-1a) è controindicato nei pazienti con  anamnesi di ipersensibilità all'interferone beta naturale o ricombinante, all'albumina sierica umana o a qualunque altro componente della formulazione.

AVONEX è controindicato in gravidanza (vedi anche 4.6 Gravidanza ed allattamento), nei pazienti con disturbi depressivi gravi e/o ideazione suicidaria e nei pazienti con epilessia con anamnesi di attacchi non adeguatamente controllati dal trattamento.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

I pazienti devono essere informati dei più comuni eventi avversi associati con la somministrazione di Interferone beta, compresi i sintomi di sindrome simil- influenzale (vedi 4.8 Effetti indesiderati). Questi sintomi tendono ad essere più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il prosieguo del trattamento.

AVONEX deve essere usato con prudenza nei pazienti con sindrome depressiva. E' noto che la depressione e l'ideazione suicidaria si verificano con l’uso di interferone e si manifestano con frequenza più elevata nei pazienti con  SM. I pazienti trattati con AVONEX devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualunque sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria al loro medico curante. I pazienti con segni di depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia con AVONEX e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con AVONEX deve essere presa in considerazione.

AVONEX deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive. Per pazienti senza pre-esistenti crisi convulsive che sviluppano crisi convulsive durante il trattamento con AVONEX, una base eziologica deve essere stabilita ed una appropriata terapia anticonvulsiva istituita prima di riprendere il trattamento con AVONEX.

E' opportuno usare cautela e prendere in considerazione uno stretto monitoraggio quando si somministri AVONEX a pazienti con severa insufficienza renale e epatica e a pazienti con severa mielosoppressione.

I pazienti con malattie cardiache quali l'angina, l'insufficienza cardiaca congestizia o l'aritmia devono essere monitorati strettamente per il peggioramento delle loro condizioni cliniche durante il trattamento con AVONEX. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con AVONEX possono risultare stressanti per i pazienti con associate disfunzioni cardiache.

I pazienti devono essere avvisati riguardo al potenziale effetto abortivo dell'Interferone beta (vedi 4.6 Gravidanza ed allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza)

Anormalità nei dati di laboratorio si possono manifestare con l’uso degli interferoni. Perciò, oltre a quegli esami di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla, durante la terapia con AVONEX si raccomanda di eseguire conte complete e differenziali di leucociti, conta piastrinica ed esami del sangue comprendenti i test di funzionalità epatica. I pazienti con mielosoppressione possono richiedere un monitoraggio più intensivo degli emocromi, con conte differenziali e conta piastrinica.

I pazienti possono sviluppare anticorpi verso AVONEX. Gli anticorpi di alcuni di questi pazienti riducono l'attività dell'interferone beta-1ain vitro (anticorpi neutralizzanti).

Gli anticorpi neutralizzanti sono associati ad una riduzione in vivo degli effetti biologici di AVONEX e potenzialmente possono essere associati ad una riduzione dell'efficacia clinica. E' stimato che il plateau di incidenza di formazione degli anticorpi neutralizzanti viene raggiunto dopo 12 mesi di trattamento. I dati relativi ai pazienti trattati fino a due anni con AVONEX suggeriscono che approssimativamente l’8% di essi sviluppa anticorpi neutralizzanti.

L’uso di vari  metodi  per determinare  gli anticorpi sierici all’interferone limita la capacità di comparare l’antigenicità tra differenti prodotti.


Links sponsorizzati

 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati condotti studi formali di interazione di farmaci con AVONEX (Interferone beta-1a) nell'uomo.

L'interazione di AVONEX con i corticosteroidi o con ACTH non è stata studiata in modo sistematico. Gli studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono ricevere AVONEX e corticosteroidi o ACTH durante le recidive.

E' stato riportato che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. L'effetto della somministrazione di alte dosi di AVONEX sul metabolismo dipendente dal P450 nelle scimmie è stato valutato e non si sono osservate variazioni nella capacità metabolizzante del fegato. Deve essere usata cautela quando AVONEX è somministrato in combinazione con prodotti medicinali che hanno un ristretto indice terapeutico e la cui "clearance" è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

A causa dei rischi potenziali per il feto, AVONEX (Interferone beta-1a) è controindicato in gravidanza. Non vi sono studi con Interferone beta-1a nelle donne in gravidanza. A dosi elevate, nelle scimmie Rhesus, si sono osservati effetti inducenti l'aborto. Non si può escludere che tali effetti possano essere osservati nella donna.

Donne in età fertile che ricevono AVONEX devono adottare metodi contraccettivi adeguati. Le pazienti che programmano una gravidanza e quelle che rimangono gravide devono essere informate sui rischi potenziali e  la terapia con AVONEX deve essere sospesa.

Allattamento

Non è noto se AVONEX sia escreto nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei bambini in allattamento, occorre decidere se sospendere l'allattamento o interrompere la terapia con AVONEX.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

AVONEX ha una leggera influenza  sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere 4.8 Effetti indesiderati).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

L'incidenza più elevata di eventi avversi associati con la terapia con interferone è correlata alla sindrome influenzale. I sintomi della sindrome influenzale più comunemente riportati sono: dolori muscolari, febbre, brividi, astenia, mal di testa e nausea. I sintomi della sindrome influenzale tendono ad essere più evidenti all'inizio della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del trattamento.

Altri eventi avversi meno comuni includono:

Condizioni generali: anoressia, reazioni di ipersensibilità. Raramente possono insorgere perdita di peso, aumento di peso e severe reazioni allergiche (reazione anafilattica o shock anafilattico). Un episodio di sincope può insorgere dopo l’iniezione di AVONEX; è normalmente un singolo episodio che solitamente appare all’inizio del trattamento e non si ripresenta con successive iniezioni.

Cute e annessi: alopecia, orticaria, prurito, rash cutaneo e reazione al sito di iniezione incluso dolore.

Sistema digestivo: anormalità nei test di funzionalità epatica, diarrea, epatite, vomito.

Sistema cardiovascolare: dolore al torace, palpitazioni, tachicardia, vasodilatazione. Raramente possono insorgere aritmia, miocardiopatia e insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con gli interferoni (vedi 4.4. “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).

Sangue e sistema ematopoietico: sono stati riportati rari casi di trombocitopenia che richiedono un trattamento.

Sistema riproduttivo: menorragia e/o metrorragia.

Sistema nervoso: ansietà, insonnia, parestesia, vertigine. Crisi convulsive possono insorgere raramente; sono stati riportati depressione e suicidio (vedi 4.4 "Avvertenze speciali e opportune precauzioni d‘impiego"). A seguito delle iniezioni possono insorgere sintomi neurologici transitori che possono simulare esacerbazioni  di SM.

Sistema muscolo-scheletrico: artralgia, dolore. Nelle fasi iniziali della terapia, possono insorgere episodi transitori di ipertonia e/o severa debolezza muscolare che impediscono movimenti volontari. Questi episodi sono di durata limitata, temporalmente correlati alle iniezioni e possono ripresentarsi dopo successive iniezioni. In alcuni casi questi sintomi sono associati ai sintomi simil-influenzali.

Sistema respiratorio: dispnea.

La somministrazione degli interferoni è stata associata a patologie autoimmuni e patologie del sistema nervoso centrale. Rari casi di artrite,  ipo- e iper-tiroidismo, sindrome di lupus eritematoso, confusione, labilità emotiva, psicosi ed emicrania sono stati riportati con AVONEX.

Benché normalmente non richiedano trattamento, certe anormalità degli esami di laboratorio possono insorgere durante il trattamento con gli interferoni. Sono possibili diminuzioni nei linfociti circolanti, nella conta leucocitaria, nella conta piastrinica, nei neutrofili e nell'ematocrito.

Sono possibili, inoltre, aumenti transitori nei valori di creatinina, potassio, azoto ureico e di calcio nelle urine.


Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia in caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ospedalizzato per osservazione e sottoposto ad adeguato trattamento di supporto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 AA

Gli Interferoni sono una famiglia di proteine naturali prodotte dalle cellule eucariote in risposta all'infezione virale e ad altri induttori biologici. Gli interferoni sono citochine che mediano le attività antivirali, antiproliferative ed immunomodulanti. Sono state distinte tre forme principali di Interferone: alfa, beta e gamma.

Gli interferoni alfa e beta sono classificati come interferoni di tipo I e l'interferone gamma come un interferone di tipo II. Questi interferoni possiedono attività biologiche sovrapponibili ma chiaramente distinguibili. Essi possono anche differire per quanto riguarda il sito cellulare di sintesi.

L'Interferone beta è prodotto da vari tipi di cellule inclusi i fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e AVONEX (Interferone beta-1a) sono glicosilati e hanno una singola molecola di carboidrato complesso legato all'azoto. Per altre proteine è noto che la glicosilazione ha effetto sulla stabilità, attività, distribuzione biologica ed emivita nel sangue. Tuttavia gli effetti dell'interferone beta che sono dipendenti dalla glicosilazione non sono completamente definiti.

AVONEX esercita i suoi effetti biologici legandosi a recettori specifici sulla superficie delle cellule umane. Questo legame inizia una complessa cascata di eventi intracellulari che conduce all'espressione di numerosi prodotti genici e marcatori indotti dall'interferone. Questi includono MHC di classe I, la proteina Mx, la 2' / 5' - oligoadenilato sintetasi, la b2 microglobulina e la neopterina. Alcuni di questi prodotti sono stati misurati nel siero e nelle frazioni cellulari del sangue raccolto da pazienti trattati con AVONEX. Dopo una dose singola IM di AVONEX, i livelli sierici di questi prodotti rimangono elevati per almeno 4 giorni e fino a 1 settimana.

Non è noto se il meccanismo d'azione di AVONEX nella sclerosi multipla segua la stessa sequenza di eventi biologici come sopra descritto, perché la patofisiologia della sclerosi multipla non è ben stabilita.

Gli effetti del trattamento della sclerosi multipla  con AVONEX sono stati dimostrati in uno studio singolo controllato verso placebo in 301 pazienti (AVONEX, n=158; placebo, n=143) con SM recidivante. A causa del disegno dello studio, i pazienti furono seguiti per periodi di tempo variabili. Centocinquanta pazienti  trattati con AVONEX completarono 1 anno di studio e 85 completarono 2 anni di studio. Nello studio, la percentuale cumulativa di pazienti che hanno sviluppato una progressione della disabilità (analisi di sopravvivenza secondo il metodo di Kaplan-Meier) alla fine dei 2 anni era del 35% per pazienti trattati con placebo e del 22% per pazienti trattati con AVONEX. La progressione della disabilità è stata misurata come un aumento di 1.0 punto nella Scala Espansa per lo Stato di Disabilità (EDSS), della durata di almeno 6 mesi. Un altro effetto di AVONEX dimostrato nello studio è stato la riduzione di un terzo della percentuale di recidive annuali. Questo ultimo effetto clinico è stato osservato dopo più di un anno di trattamento.

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di confronto tra dosi, di 802 pazienti con SM recidivante (AVONEX 30 µg n=402, AVONEX 60 µg n=400) non ha dimostrato  alcuna differenza statisticamente significativa  o tendenza  tra le dosi da 30 µg e 60 µg di AVONEX relativamente a parametri clinici e generali di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN).

Gli effetti di AVONEX nel trattamento della sclerosi multipla sono stati dimostrati anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 383 pazienti (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un singolo evento demielinizzante associato ad almeno due lesioni cerebrali compatibili rilevate alla RMN. Una riduzione del rischio di andare incontro a un secondo evento è stata osservata nel gruppo in trattamento con AVONEX. È stato anche riscontrato un effetto sui parametri RMN. Il rischio stimato di un secondo evento era del 50% in 3 anni e del 39% in 2 anni nel gruppo placebo, e del 35% (3 anni) e del 21% (2 anni) in quello trattato con AVONEX. In una analisi post-hoc, nei pazienti che alla RMN basale avevano almeno 1 lesione captante il gadolinio e 9 lesioni T2, il rischio di un secondo evento entro 2 anni era del 56% nel gruppo placebo e del 21% nel gruppo in trattamento con AVONEX. Tuttavia, l'impatto di un trattamento precoce con AVONEX non è noto nemmeno in questo sottogruppo ad alto rischio, poiché lo studio era stato disegnato principalmente per valutare l’intervallo di tempo tra primo e secondo evento, piuttosto che l'evoluzione a lungo termine della malattia. Inoltre, al momento non esiste una definizione ben stabilita dei pazienti ad alto rischio, sebbene un approccio più conservativo consista nell'accettare almeno 9 lesioni T2 iperintense alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione T2 o una nuova lesione captante il gadolinio in una scansione successiva eseguita almeno 3 mesi dalla prima. In ogni caso, il trattamento deve essere preso in considerazione solo per i pazienti classificati ad alto rischio.


Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Il profilo farmacocinetico di AVONEX (Interferone beta-1a) è stato valutato indirettamente con un metodo che misura l'attività antivirale dell’Interferone. Questo metodo di analisi è limitato dal fatto che è sensibile per l'Interferone ma manca di specificità per l'Interferone beta. Tecniche di analisi alternative non sono sufficientemente sensibili.

A seguito di somministrazione IM di AVONEX, i livelli sierici di attività antivirale raggiungono un massimo tra le 5 e le 15 ore dopo il trattamento e diminuiscono con una emivita di approssimativamente 10 ore. Con un’appropriata correzione per la velocità di assorbimento dal sito di iniezione, la biodisponibilità calcolata è circa del 40%. La biodisponibilità calcolata è più grande senza tali correzioni. La biodisponibilità intramuscolare è tre volte più alta di quella sottocutanea. La somministrazione intramuscolo non può essere sostituita da quella sottocutanea.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Carcinogenesi: Non sono disponibili dati di carcinogenesi per l'Interferone beta -1a negli animali e nell'uomo.

Tossicità cronica: Non sono disponibili dati di tossicità cronica negli animali per l'Interferone beta-1a.

Tollerabilità locale: L'irritazione a livello intramuscolare non è stata valutata negli animali dopo somministrazione ripetuta nello stesso sito di iniezione.

Mutagenesi: Sono stati condotti limitati ma rilevanti studi di mutagenesi. I risultati sono stati negativi.

Alterazione della fertilità: Sono stati condotti studi, con una forma correlata di Interferone beta-1a, di fertilità e di sviluppo nelle scimmie Rhesus. A dosi molto alte sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali in studio. Simili effetti sull'attività riproduttiva correlati alla dose sono stati osservati anche con altre forme di Interferoni alfa e beta.

Non si sono osservati effetti teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma le informazioni disponibili sugli effetti dell'Interferone beta-1a nei periodi peri- e post- natale sono limitate.

Non sono disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-1a sulla fertilità maschile.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Albumina sierica umana, sodio fosfato di- e mono- basico, cloruro di sodio.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.

NON CONGELARE il prodotto liofilizzato o il prodotto ricostituito


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

AVONEX (Interferone beta-1a)  è disponibile come confezione da quattro dosi individuali di: AVONEX (Interferone beta-1a) in un flaconcino da 3 ml di vetro trasparente con il dispositivo medico BIO-SET e un tappo in gomma bromobutilica da 13 mm. Esso è corredato con una  siringa preriempita di vetro da 1 ml contenente il solvente per la ricostituzione e 1 ago.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

AVONEX va somministrato dopo la ricostituzione. Tuttavia la soluzione ricostituita può essere conservata a 2-8 °C fino a 6 ore prima della iniezione.

Per ricostituire AVONEX per l'iniezione viene usata la siringa acclusa preriempita con solvente. Nessun altro solvente deve essere utilizzato. Il contenuto della siringa viene iniettato nel flaconcino di AVONEX collegando la siringa preriempita al dispositivo medico BIO-SET. I contenuti del flaconcino vengono mescolati delicatamente con moto rotatorio finché tutto il materiale  è sciolto; NON SCUOTERE. Il prodotto ricostituito è ispezionato e, se contiene delle particelle o non è incolore o leggermente giallo, il flaconcino va scartato. Dopo ricostituzione, 1 ml è estratto dal flaconcino (fino al segno indicato sulla siringa preriempita) per la somministrazione di 30 µg di AVONEX.

E’ fornito l’ago (blu) per l’iniezione IM. La formulazione non contiene conservanti. Ogni flaconcino di AVONEX contiene solo una singola dose. La porzione non utilizzata di ciascun flaconcino va scartata.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BIOGEN FRANCE S.A.

"Le Capitole"

55, Avenue de Champs Pierreux

92012 Nanterre Cedex  - Francia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/97/033/002

AIC N. 033283021


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

13.03.1997


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

7.05.2002