Bleomicina Teva 15.000 Ui Polvere Per Soluzione Iniettabile
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

BLEOMICINA TEVA 15.000 UI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Un flaconcino da 10 ml contiene 15.000 UI (Ph. Eur.) = 15 U (USP)/flaconcino di bleomicina (come bleomicina solfato).

1 U (USP) equivale a 1000 UI (Ph. Eur.).

1 mg di peso della polvere a secco equivale a 1500 - 2000 UI.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 1500 - 2000 UI.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere compressa bianca o giallastra in flaconcini sigillati.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Quasi sempre la bleomicina è somministrata in associazione con altri farmaci citostatici e/o con radioterapia.

Bleomicina Teva è indicata per il trattamento di:

carcinoma a cellule squamose (CCS) di testa e collo, dei genitali esterni e della cervice uterina.

Linfoma di Hodgkin.

Linfoma non Hodgkin nell'adulto con grado di malignità medio-alto.

Carcinoma dei testicoli (seminoma e non seminoma).

Terapia intrapleurica della effusione pleurica maligna.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Avvertenze : per tutte le indicazioni terapeutiche la posologia è espressa in UI e non in mg. Alcuni protocolli ospedalieri possono dichiarare l'uso di "mg" anziché di Unità (U o UI). Tale valore in mg si riferisce all'attività in mg e non al peso in mg del materiale secco in quanto si tratta di due valori diversi.

Si raccomanda di ignorare tale posologia in mg e di usare realmente la posologia in Unità Internazionali (UI) così come descritta nel presente RCP per le relative indicazioni terapeutiche.

Si noti che 1 mg di sostanza secca equivale a circa 1500 - 2000 UI (vedere anche paragrafo 2). Si raccomanda comunque di non utilizzare questa conversione perché potrebbe provocare un sovradosaggio a causa delle differenze fra l'attività in mg e il peso in mg del materiale secco. Pertanto il medicinale deve essere prescritto solo in unità internazionali (UI).

La bleomicina deve essere utilizzata unicamente sotto la stretta sorveglianza di un medico specializzato in farmaci oncolitici, preferibilmente in ospedali con esperienza in questo tipo di terapie.

La bleomicina può essere somministrata per via endovenosa, intramuscolare, intrapleurica, endoperitoneale o endoarteriosa. Occasionalmente può essere indicata l'iniezione locale direttamente nel tumore.

La dose e l’intervallo fra le iniezioni dipendono dall'indicazione, dal modo di somministrazione, dall'età e dalle condizioni del paziente. Si raccomanda di adeguare la dose alla superficie corporea del paziente.

Carcinoma a cellule squamose

- Iniezione intramuscolare o endovenosa di 10-15 x 10³ UI/m² una o due volte a settimana. Il trattamento può essere proseguito nelle settimane successive oppure, metodo più comune, a intervalli di 3-4 settimane fino a una dose cumulativa totale pari a 400 x 10³ UI.

- Infusione endovenosa di 10-15 x 10³ UI/m² al dì per 6-24 ore in 4-7 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane. L'insorgenza di stomatite è il modo più efficace per determinare la tolleranza individuale rispetto alla dose massima.

Carcinoma dei testicoli

- Iniezione intramuscolare o endovenosa di 10-15 x 10³ UI/m² una o due volte a settimana. Il trattamento può essere proseguito nelle settimane successive oppure, metodo più comune, a intervalli di 3-4 settimane fino a una dose cumulativa totale pari a 400 x 10³ UI.

- Infusione endovenosa di 10-15 x 10³ UI/m² al dì per 6-24 ore in 5-6 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane. L'insorgenza di stomatite è il modo più efficace per determinare la tolleranza individuale rispetto alla dose massima.

Linfomi maligni (Hodgkin e non Hodgkin)

- Per l'uso in monoterapia, la dose raccomandata è 5-15 x 10³ UI una o due volte a settimana, fino a una dose totale di 225 x 10³ UI.

A causa del maggiore rischio di reazione anafilattica nel linfoma, i pazienti devono iniziare la terapia con una dose inferiore (per esempio 2 x 10³ UI).

Se nell'arco di 4 ore di osservazione non si verificano reazioni acute, si può seguire il normale programma di somministrazione.

Terapia intrapleurica della effusione pleurica maligna.

La bleomicina in monoterapia con singola dose da 60 x 10³ UI per via intrapleurica. Per maggiori dettagli consultare la letteratura attuale.

Dopo avere eseguito il drenaggio della cavità pleurica, sciogliere 60 x 10³ UI di bleomicina in 100 ml di soluzione fisiologica e somministrarli per infusione attraverso l'ago o la cannula di drenaggio. Al termine della somministrazione rimuovere l'ago o la cannula di drenaggio. Se necessario, ripetere la somministrazione.

Sarà assorbito circa il 45% della bleomicina, questa percentuale dovrà essere tenuta presente per la definizione della dose totale (superficie corporea, funzione renale, funzione polmonare).

Terapia in associazione

Per i dettagli circa i programmi utilizzati per le specifiche indicazioni consultare la letteratura attuale.

Per l'uso della bleomicina nella terapia di associazione possono essere necessari adeguamenti della dose.

L'uso della bleomicina in associazione con radioterapia aumenta il rischio di danno alle mucose. Per tale ragione può essere necessario ridurre la dose di bleomicina.

Spesso la bleomicina è utilizzata come componente in schemi chemioterapici a più farmaci (per esempio nel carcinoma a cellule squamose, nel carcinoma dei testicoli e nei linfomi).

Nella selezione e nella scelta delle dosi dei prodotti con tossicità simile, utilizzati in programmi di somministrazione di farmaci in associazione, si deve prendere in considerazione la tossicità della bleomicina per la mucosa.

Pazienti anziani

La dose totale di bleomicina nei pazienti anziani deve essere ridotta come segue:

Età (anni) Dose totale (UI) Dose settimanale (UI)
≥80 100 x 10³ UI 15 x 10³ UI
70-79 150-200 x 10³ UI 30 x 10³ UI
60-69 200-300 x 10³ UI 30-60 x 10³ UI
<60 400 x 10³ UI 30-60 x 10³ UI

Bambini

Finché non saranno disponibili maggiori informazioni, la somministrazione di bleomicina ai bambini va effettuata solo in casi eccezionali e in centri specializzati. La dose dovrà basarsi sulla dose raccomandata per gli adulti e adeguata alla superficie corporea e al peso del bambino.

Funzione renale ridotta

In caso di funzione renale ridotta, in particolare con clearance della creatinina <35 ml/min, l'eliminazione della bleomicina è più lenta. Tuttavia non sono disponibili linee guida per specifici adeguamenti di dose per questo tipo di pazienti. Si suggerisce comunque quanto segue:

I pazienti con insufficienza renale moderata (VFG 10 - 50 ml/minuto) devonoo assumere il 75% della dose abituale somministrata al normale intervallo di dosi, mentre i pazienti con insufficienza renale grave (VFG inferiore a 10 ml/minuto) devono assumere il 50% della dose abituale somministrata ai normali intervalli di dose. Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti con una VFG superiore a 50 ml/minuto.

Modo di somministrazione

Iniezione intramuscolare e sottocutanea: sciogliere la dose necessaria in un massimo di 5 ml di un diluente adatto, come sodio cloruro 0,9%. In caso di dolore nella sede dell'iniezione, può essere aggiunto un anestetico locale (soluzione di lidocaina all'1%) alla soluzione da iniettare.

Somministrazione endovenosa: sciogliere la dose necessaria in 5 - 1000 ml di sodio cloruro 0,9% e iniettarla lentamente oppure aggiungerla a un'infusione in corso.

Somministrazione per via endoarteriosa: infusione lenta con una soluzione fisiologica salina.

Iniezione per via intrapleurica: sciogliere 60 x 10³ UI in 100 ml di sodio cloruro 0,9%.

Iniezione locale/intratumorale: sciogliere la bleomicina in sodio cloruro 0,9% in concentrazioni di soluzione pari 1-3 x 10³ UI/ml.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

La bleomicina è controindicata in pazienti:

- ipersensibili alla bleomicina

- con un'infezione polmonare acuta o con funzione renale gravemente compromessa

- con tossicità polmonare collegata alla bleomicina o ridotta funzione polmonare che può indicare tossicità polmonare collegata alla bleomicina

- con atassia telangiectasia

- che stanno allattando al seno


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Nei pazienti trattati con bleomicina, si deve procedere a un esame regolare della funzione polmonare nonché a una radiografia del torace. Questa procedura deve continuare per 8 settimane dopo la conclusione della terapia.

In caso di radioterapia concomitante del torace, si deve procedere eventualmente all'esame o a radiografie del torace più frequenti. L'esame della funzione polmonare, in particolare la misurazione della diffusione del monossido di carbonio e della capacità vitale, spesso rende possibile una diagnosi precoce di tossicità dei polmoni.

Se si verificano tosse inspiegabile, dispnea, crepitii basali oppure se alle radiografie del torace si osservano diffuse immagini reticolari, sospendere immediatamente la somministrazione di bleomicina, finché non si sia esclusa la tossicità della bleomicina come possibile causa. Si consiglia la somministrazione di antibiotici e, se necessario, di corticosteroidi (per esempio 100 mg al giorno di idrocortisone per via intramuscolare sotto forma di sodio succinato, per 5 giorni, seguiti da 10 mg di prednisolone 2 volte al giorno).

In caso di danno polmonare in seguito alla somministrazione di bleomicina, sospendere la terapia con bleomicina (vedere paragrafo 4.3).

Sebbene la tossicità polmonare della bleomicina aumenti chiaramente con una dose cumulativa di 400 U, si può avere tossicità anche con una dose notevolmente più bassa, in particolare in pazienti anziani, in pazienti con funzione renale o epatica ridotta, con sofferenza polmonare pre-esistente, che si sono sottoposti a una precedente radioterapia dei polmoni e in pazienti sottoposti a ossigeno-terapia. In questi casi vi è un fattore di rischio per la tossicità polmonare.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con bleomicina non si devono eseguire esami della funzione polmonare con ossigeno al 100%. Si raccomandano esami della funzione polmonare con ossigeno al 21%.

A causa degli effetti della bleomicina sul tessuto polmonare, i pazienti che hanno assunto il medicinale sono più esposti al rischio di sviluppare una tossicità polmonare allorché si somministra ossigeno durante un intervento chirurgico. Un'esposizione prolungata a concentrazioni molto alte di ossigeno è una causa nota di danno polmonare, ma in seguito alla somministrazione di bleomicina, può verificarsi danno polmonare a concentrazioni di ossigeno inferiori a quelle solitamente considerate sicure. Pertanto la gestione intraoperatoria ottimale richiede la somministrazione della minima frazione di ossigeno inspirato (FIO2) compatibile con un'adeguata ossigenazione (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

La bleomicina deve essere utilizzata con estrema cautela in pazienti con carcinoma polmonare in quanto questi pazienti evidenziano una maggiore incidenza di tossicità polmonare.

La sensibilità alla bleomicina aumenta nei soggetti anziani.

Poiché i 2/3 della dose di bleomicina somministrata viene escreta immodificata nelle urine, la velocità di eliminazione è notevolmente influenzata dalla funzione renale.

Quando vengono somministrate le dosi abituali a pazienti con disturbi della funzione renale, le concentrazioni plasmatiche risultano estremamente elevate.

Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o che allattano al seno. Studi condotti su animali hanno dimostrato che la bleomicina, come la maggior parte dei farmaci citostatici, può avere caratteristiche teratogene o mutagene. Pertanto tutti i pazienti, sia i uomini che donne, dovranno assumere adeguati metodi contraccettivi fino a tre mesi dopo la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

La tossicità polmonare della bleomicina pare essere collegata alla dose, con un evidente aumento quando questa supera le 400 x 10³ UI. Dosi complessive superiori a 400 x 10³ UI devono essere somministrate con molta cautela.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Digossina: sono stati segnalati casi di effetto ridotto della digossina in seguito a una ridotta biodisponibilità orale quando viene associata con la bleomicina.

Fenitoina e fosfofenitoina: sono stati segnalati casi di livelli ridotti di fenitoina quando è stata associata con la bleomicina. Vi è un rischio di esacerbazione di convulsioni derivanti dal ridotto assorbimento digestivo della fenitoina da parte di farmaci citotossici oppure un rischio di aumento della tossicità o di perdita di efficacia del farmaco citotossico dovuto all’incremento del metabolismo epatico causato dalla fenitoina.

L'uso concomitante non è raccomandato.

Alcaloidi della vinca: in pazienti con carcinoma dei testicoli trattati con un’associazione di bleomicina e alcaloidi della vinca è stata descritta una sindrome simile al fenomeno di Raynaud: ischemia delle parti periferiche del corpo che può portare a necrosi (dita delle mani e dei piedi, naso).

Vaccini vivi: la vaccinazione con vaccini vivi come quello per la febbre gialla ha provocato infezioni gravi e letali quando è stata utilizzata in associazione con farmaci chemioterapici immunosoppressori. Questo rischio aumenta in soggetti già immunosoppressi a causa della malattia sottostante. Utilizzare un vaccino inattivato quando disponibile (poliomielite).

Non utilizzare questa associazione.

Sostanze nefrotossiche, come il cisplatino: il danno renale indotto dal cisplatino può comportare una riduzione della clearance della bleomicina. In pazienti che assumevano bleomicina e cisplatino è stato osservato un aumento della tossicità polmonare, in alcuni casi fatale.

Ossigeno: la somministrazione di ossigeno nel corso di un'anestesia può dare luogo a fibrosi polmonare.

I pazienti trattati con bleomicina corrono un rischio maggiore di tossicità polmonare quando viene loro somministrato ossigeno nel corso di un intervento chirurgico. Si raccomanda di ridurre le concentrazioni di ossigeno nel corso dell'intervento e nel decorso post-operatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Radioterapia: una radioterapia concomitante può aumentare il rischio di insorgenza di tossicità polmonare e dermatologica.

Una radioterapia del torace pregressa o in corso rappresenta un fattore importante che può aumentare l'incidenza e la gravità della tossicità polmonare.

Con la somministrazione concomitante di altri agenti con tossicità polmonare, per esempio carmustina, mitomicina C, ciclofosfamide e metotrexato è stato descritto un incremento del rischio di tossicità polmonare.

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non ci sono sufficienti dati documentati riguardanti l’uso della bleomicina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In base ai risultati degli studi condotti sugli animali e all'efficacia farmacologica del prodotto, vi è un rischio potenziale di anomalie dell'embrione e del feto.

Pertanto la bleomicina non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Se si verifica una gravidanza nel corso del trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il feto e monitorata con molta attenzione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Una consulenza genetica è raccomandata anche per le pazienti che desiderano avere un figlio dopo la terapia.

Donne in età fertile/contraccezione

Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la conclusione del trattamento. Data la possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bleomicina, si consiglia di richiedere una consulenza per la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

Allattamento

Non è noto se la bleomicina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con bleomicina a causa della possibilità di effetti estremamente dannosi per il bambino.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Alcuni effetti collaterali, come nausea, vomito e stanchezza possono indirettamente ripercuotersi sull'abilità di guidare veicoli e/o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1000)

Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Come la maggior parte dei farmaci citostatici, la bleomicina può causare un effetto tossico sia acuto che ritardato.

Sintomi acuti: anoressia, stanchezza, nausea e febbre.

Patologie cardiache

Rari

Infarto cardiaco, cardiopatia coronaria.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comuni

La bleomicina causa una leggera soppressione del midollo osseo. Si può verificare una leggera trombocitopenia, che scompare rapidamente una volta terminato il trattamento. Ciò dipende da un aumento dell'uso di piastrine e non può essere attribuito a una ridotta formazione di piastrine.

Patologie del sistema nervoso

Sono stati segnalati casi di parestesia e iperestesia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni

L'effetto indesiderato più grave è la polmonite interstiziale, che si può verificare durante o, in casi fortuiti, in seguito alla conclusione del trattamento con bleomicina. La polmonite interstiziale si verifica nel 10% circa dei pazienti che assumono bleomicina. La polmonite causata da bleomicina può comportare incidentalmente fibrosi polmonare ed è stata causa di morte nell'1% circa dei pazienti che hanno assunto bleomicina.

Il rischio di tossicità polmonare aumenta con le dosi cumulative. La tossicità polmonare può verificarsi già con dosi cumulative molto basse nei pazienti anziani, in pazienti sottoposti a radiazioni del torace o a ossigeno-terapia.

È stato suggerito che i pazienti che hanno assunto bleomicina prima di un intervento chirurgico corrono un rischio maggiore di sviluppare tossicità polmonare. Si raccomanda una riduzione della concentrazione di ossigeno somministrato durante e dopo l’intervento, qualora si utilizzi una percentuale di ossigeno superiore al 21% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Nel polmone si verificano modificazioni vascolari che influiscono parzialmente sull'elasticità delle pareti dei vasi.

Se si verificano tosse inspiegabile, dispnea, crepitii basali oppure immagine reticolare diffusa nelle radiografie del torace, uno qualsiasi di questi sintomi costituisce un motivo valido per sospendere la somministrazione di bleomicina, finché non si sia esclusa la tossicità della bleomicina come possibile causa. Non sono note terapie specifiche per la tossicità polmonare collegata a bleomicina. In alcuni casi è stato descritto un effetto favorevole con l'uso di corticosteroidi.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni

La maggior parte dei pazienti (fino al 50% dei pazienti) che assume un trattamento completo a base di bleomicina sviluppa un danno alle mucose o alla pelle (vedere sottoparagrafo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo del paragrafo 4.8). L’associazione di bleomicina con le radiazioni o altri medicinali tossici per le mucose può incrementare l'ulcerazione delle mucose stesse.

Effetti collaterali a livello gastrointestinale, come nausea, vomito, perdita di appetito, perdita di peso e infiammazione delle mucose (mucosite, stomatite) si possono verificare principalmente con alte dosi. Possono essere utili i farmaci antiemetici. La stomatite è raramente grave e solitamente scompare dopo il completamento della terapia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni

La maggior parte dei pazienti (fino al 50% dei pazienti) che ha ricevuto un trattamento completo con bleomicina ha sviluppato un danno cutaneo o alle mucose (vedere sottoparagrafo Patologie gastrointestinali del paragrafo 4.8). Questi effetti collaterali di solito insorgono nella seconda o terza settimana del trattamento e solitamente, anche se non sempre, regrediscono.

La dermatite flagellata è una forma di iperpigmentazione cutanea localizzata che si verifica nell'8-38% dei pazienti curati con bleomicina. Le lesioni sono dose dipendenti e si evidenziano come iperpigmentazione lineare che comporta prurito. Ispessimento, ipercheratosi, arrossamento, sensibilità e gonfiore della punta delle dita, eritema ed esantema essenzialmente su mani e piedi, strie, vesciche, cambiamenti delle unghie, gonfiore alla pressione di punti sensibili, come i gomiti, e alopecia sono raramente gravi e di solito scompaiono una volta terminata la terapia.

Sono stati segnalati casi di scleroderma in pazienti che avevano ricevuto bleomicina.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Dolori ai muscoli e agli arti.

Patologie vascolari

In pazienti con morbo di Hodgkin trattati con una dose iniziale elevata sono stati descritti episodi di ipotensione. In seguito alla somministrazione endovenosa si sono verificati anche ipotensione arteriosa, tromboflebite locale e occlusione venosa.

È stata segnalata una sindrome simile al fenomeno di Raynaud, una forma ischemica che può condurre a necrosi delle parti periferiche.

Rari

Danni ai vasi sanguigni (per esempio infarto cardiaco, patologie delle coronarie, disturbi del flusso sanguigno cerebrale, infiammazione dei vasi sanguigni cerebrali, la cosiddetta sindrome emolitico-uremica) .

Disturbi del sistema immunitario

Comuni

Si sono osservate reazioni di ipersensibilità/idiosincrasia simili all'anafilassi clinica nell'1% dei pazienti, per la maggior parte pazienti affetti da linfoma.

Le reazioni anafilattiche possono essere immediate o insorgere a distanza di parecchie ore, solitamente si manifestano in seguito alla prima o alla seconda dose, e consistono in ipotensione, confusione mentale, febbre, brividi, sibili e possono essere fatali. Il trattamento è sintomatico e comprende espansione del volume, agenti pressori, antiistaminici e corticosteroidi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Durante e subito dopo la chemioterapia con bleomicina si può verificare aneuploidia degli spermatozoi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni

A distanza di 2-6 ore dalla prima iniezione può apparire febbre (vedere Disturbi del sistema immunitario nel paragrafo 4.8). In caso di febbre continua, potrebbe rendersi necessario somministrare antipiretici. L'incidenza dell'insorgenza di febbre diminuisce con le iniezioni successive.

In seguito a somministrazione endovenosa o intra-cavità si può manifestare dolore nel punto dell'iniezione oppure nell'area interessata dal tumore.

Se la bleomicina viene utilizzata come parte di uno schema di chemioterapia con più farmaci, si raccomanda di tenere presente la tossicità della bleomicina nel selezionare gli altri farmaci citostatici con tossicità simile e scegliere le dosi .

Se vengono somministrati altri farmaci citostatici, potrebbero rendersi necessari modifiche e cambiamenti di dose.

In seguito a iniezioni endovenose di dosi superiori a quelle raccomandate, sono stati segnalati casi di reazioni acute con iperpiressia e collasso cardiorespiratorio.

Rari

Ipotensione, iperpiressia e casi di morte dovuti al medicinale sono stati segnalati di rado in seguito a somministrazione intra-cavità della bleomicina.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non esistono antidoti specifici. La reazione acuta in seguito a sovradosaggio consiste in ipotensione, febbre, aumento del polso e sintomi generali di shock. Il trattamento è sintomatico e deve essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzione polmonare e dei parametri ematologici.

In caso di complicazioni respiratorie, il paziente deve essere trattato con corticosteroidi e antibiotici ad ampio spettro. Di solito le reazioni a livello polmonare (fibrosi) dovute a sovradosaggio sono irreversibili, a meno che non vengano diagnosticate precocemente. La bleomicina non può essere dializzata.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: altri antibiotici citotossici. Codice ATC: L01DC 01.

La bleomicina appartiene al gruppo degli antibiotici citostatici: si tratta di una miscela di antibiotici glicopeptidici, basici, solubili in acqua, strutturalmente simili e dotati di un effetto citostatico. L'effetto della bleomicina si basa sul suo inserimento nei filamenti singoli o doppi del DNA, con conseguente rottura dei filamenti singoli e doppi che inibisce la divisione cellulare, la crescita e la sintesi del DNA.

In misura minore, la bleomicina interviene anche nella sintesi dell’RNA e delle proteine. Il fattore principale di selettività dei tessuti da parte della bleomicina consiste nella differenza all'interno dell'inattività intercellulare. Le cellule nella fase G2 e M del ciclo cellulare sono le più sensibili. Tuttavia, nel corso degli ultimi dieci anni si sono accumulate sempre più prove che si riferiscono all’RNA come a un eventuale ulteriore target molecolare. Le cellule squamose, con il loro scarso grado di idrolisi della bleomicina, evidenziano un'elevata sensibilità nei suoi confronti. Nei tessuti sensibili, come pure nei normali tessuti neoplastici, si produrranno frequenti anomalie cromosomiche come frammentazione, rottura dei cromatidi e traslocazioni.

I tumori più differenziati di solito reagiscono meglio dei tumori anaplastici.

La degradazione enzimatica della bleomicina ha luogo principalmente nel plasma, nel fegato e in altri organi e in misura minore nella cute e nei polmoni.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

La bleomicina è somministrata per via parenterale. In seguito alla somministrazione intrapleurica o endoperitoneale, la bleomicina viene assorbita a livello sistemico. In seguito a somministrazione intrapleurica, il 45% circa viene assorbito nella circolazione sanguigna.

L'iniezione intramuscolare di 15 x 10³ UI nell'uomo ha dato origine a concentrazioni plasmatiche massime pari a 1 UI/ml a distanza di 30 minuti dall'iniezione. L'iniezione endovenosa di 15 x 10³ UI/m² nell'uomo ha dato origine a concentrazioni plasmatiche massime pari a 1-10 UI/ml.

L'infusione continua di 30 x 10³ UI al dì di bleomicina per 4-5 giorni ha dato origine a una concentrazione plasmatica media stabile pari a 1-3 UI/ml.

Distribuzione

In seguito a somministrazione parenterale, la bleomicina si distribuisce principalmente nella cute, nei polmoni, nei reni, nel peritoneo e nel sistema linfatico. Nel midollo osseo è presente solo in concentrazioni limitate. In presenza di meningi sane, la bleomicina non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Il volume di distribuzione è di circa 17,5 l/m². La bleomicina attraversa la placenta.

Nel plasma la bleomicina si lega scarsamente alle plasma proteine.

Biotrasformazione

La biotrasformazione non è del tutto nota.

L'inattivazione della bleomicina ha luogo attraverso la degradazione enzimatica mediante l'idrolisi della bleomicina principalmente nel plasma, nel fegato e in altri organi e, in misura minore, nella cute e nei polmoni.

Escrezione

In seguito alla somministrazione endovenosa di un'iniezione in bolo, la clearance è rapida e l'eliminazione avviene in due fasi. Una breve fase iniziale (t ½α; 24 min.) seguita da una seconda fase terminale più lunga (t ½β; 2-4 ore). In seguito all'iniezione endovenosa in bolo di 15 x 10³ UI/ m², la concentrazione plasmatica massimaè 1-10 mcg/ml. In seguito a infusione endovenosa continua, l'emivita di eliminazione può aumentare a circa 9 ore.

Circa 2/3 della quantità somministrata di bleomicina vengono escreti immodificati nelle urine. La velocità di eliminazione è notevolmente influenzata dalla funzione renale.

Quando le dosi abituali vengono somministrate a pazienti con disturbi della funzione renale, le concentrazioni plasmatiche risultano estremamente elevate.

La bleomicina non viene dializzata bene.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In base alle proprietà farmacologiche, la bleomicina ha effetti mutageni, cancerogeni e teratogeni, che potrebbero essere dimostrati nei rispettivi sistemi sperimentali.

A livelli di esposizione clinicamente rilevanti nell'uomo sono attesi effetti mutageni.

Per quanto attiene alla tossicità riproduttiva, sono stati osservati vari effetti nel topo e nel ratto. Nel coniglio non sono stati osservati effetti teratogeni. Nel topo, le cellule riproduttive femminili sono risultate più sensibili agli effetti citotossici e mutageni della bleomicina rispetto alle cellule maschili.

Nell'uomo si sono osservate anomalie cromosomiche nelle cellule del midollo osseo. Non è noto il significato di tali anomalie per lo sviluppo dell'embrione/feto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Le soluzioni contenenti bleomicina non devono essere miscelate con soluzioni contenenti aminoacidi essenziali, riboflavina, acido ascorbico, desametasone, teofillina (aminofillina), furosemide, carindacillina, cefalotina sodica, terbutalina, idrocortisone, carbenicillina, nafcillina, benzilpenicillina, cefazolina, metotrexato e mitomicina, a causa delle incompatibilità chimiche, farmaceutiche o fisiche.

Sostanze di tipo sulfidrilico (per esempio il glutatione) annullano gli effetti della bleomicina.

Poiché forma agenti chelanti con i cationi bi- e trivalenti, la bleomicina non deve essere mescolata con soluzioni contenenti ioni di questo tipo (in particolare rame).

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

La seguente stabilità è stata dimostrata in relazione al prodotto disciolto in sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili:

Dopo la ricostituzione nel flaconcino in concentrazioni pari a 15.000 - 1.500 UI/ml (Ph. Eur.) = 15-1,5 U/ml (USP), la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C) oppure per 10 giorni in frigorifero (2-8°C).

Dopo la diluizione in sacche per infusione in concentrazioni pari a 75-15 UI/ml (Ph. Eur.) = 0,075-0,015 U/ml (USP), la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e, normalmente, non devono superare le 24 ore a temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e convalidate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Prima dell'apertura:

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcini da 10 ml di vetro incolore di tipo I, chiusi con tappi in gomma bromobutilica rivestiti da un sigillo in alluminio e con chiusura a scatto.

Confezioni: 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Esclusivamente monouso. Smaltire la parte inutilizzata.

Iniezione endovenosa

Sciogliere il contenuto del flaconcino in 5-10 ml di sodio cloruro 0,9%.

Infusione endovenosa

Sciogliere il contenuto del flaconcino in 200-1000 ml di sodio cloruro 0,9%.

Iniezione intramuscolare e sottocutanea

Sciogliere il contenuto del flaconcino in 1-5 ml di sodio cloruro 0,9%. In caso di dolore nella sede dell'iniezione può essere aggiunto un anestetico locale alla soluzione adatta per l'iniezione.

Somministrazione endoarteriosa

Procedere a un'infusione lenta con sodio cloruro 0,9%.

Somministrazione intrapleurica

Sciogliere 60 x 10³ UI di bleomicina in 100 ml di sodio cloruro 0,9%.

Iniezioni locali /intratumorali

Sciogliere la bleomicina in sodio cloruro 0,9% in concentrazioni di soluzione pari 1-3 x 10³ UI/ml.

Sicurezza nella manipolazione

Adottare le consuete precauzioni per la preparazione e la somministrazione di farmaci citostatici. Per i procedimenti di smaltimento e le informazioni sulla sicurezza seguire le linee guida relative alla manipolazione sicura dei farmaci antineoplastici. La preparazione dovrà essere affidata a personale con formazione apposita. Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare la manipolazione di agenti citotossici. La preparazione deve essere eseguita in situazioni asettiche e in una zona apposita. In tale zona è vietato fumare, mangiare e bere. Adottare misure protettive, come indossare guanti, mascherina, occhiali di sicurezza e altri indumenti protettivi. Si raccomanda l'uso di un modulo a flusso laminare (LAF). Durante la somministrazione indossare i guanti. Le procedure di smaltimento devono tener conto della natura citotossica della sostanza. Evitare il contatto diretto con la cute, gli occhi e le membrane mucose. In caso di contatto diretto, lavare completamente con acqua. Per la pulizia della cute è possibile usare sapone.

Escrementi e vomito devono essere manipolati con attenzione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Teva Italia S.r.l. – via Messina 38 – 20154 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

15000 UI/flaconcino polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino da 10 ml - AIC n. 039269016/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

9 dicembre 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Novembre 2009