Blopresid 32 12
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INDICE DELLA SCHEDA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Blopresid 32 mg/12,5 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa di Blopresid 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ogni compressa di Blopresid 32 mg/12,5 mg contiene 150,2 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

La linea di incisione serve solamente per dividere la compressa e facilitare la deglutizione e non per dividere la compresse in due uguali metà.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Uso orale

Blopresid 32 mg/12,5 mg deve essere assunto una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Se opportuno da un punto di vista medico, si può considerare di passare direttamente dal trattamento con la monoterapia a quello con Blopresid 32 mg/12,5 mg. Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil quando si passa dal trattamento con idroclorotiazide in monoterapia. Blopresid 32 mg/12,5mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con candesartan cilexetil 32 mg o con Blopresid a dosaggi più bassi.

Il massimo effetto antiipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Uso negli anziani

Non è necessario l'aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti anziani.

Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare si raccomanda un incremento progressivo di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg).

Uso in pazienti con insufficienza renale

In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell'ansa piuttosto che i tiazidici. ´┐Żˆ raccomandato l'incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza renale, la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min/1.73 m2 di superficie corporea prima di passare al trattamento con Blopresid 32 mg/12,5mg (la dose

iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è di 4 mg nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata). Blopresid 32 mg/12,5mg non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 di superficie corporea).

Uso in pazienti con insufficienza epatica

´┐Żˆ raccomandato l'incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Blopresid 32 mg/12,5mg (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 2 mg in questi pazienti). Blopresid 32 mg/12,5mg non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Uso nei bambini e negli adoloscenti

La sicurezza e l'efficacia di Blopresid 32 mg/12,5mg non sono state accertate nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti o ai derivati sulfonamidici (Idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico). Gravidanza e Allattamento (vedi paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento").

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 di superficie corporea).

Grave insufficienza epatica e/o colestasi. Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.

Gotta

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Insufficienza renale/Trapianto renale

In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell'ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Blopresid 32 mg/12,5mg è somministrato in pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico. Non è stato sperimentato l'uso di Blopresid 32 mg/12,5mg in pazienti che hanno subito un trapianto renale recente.

Stenosi dell'arteria renale

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli ACE-inibitori, possono aumentare l'azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in presenza di rene unico. Un effetto simile può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Deplezione di volume intravascolare

In pazienti con deplezione di sodio e/o di volume intravascolare può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone. Pertanto, l'uso di Blopresid 32 mg/12,5mg non è raccomandato fino a quando questa condizione non sia stata corretta.

Anestesia ed interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema reninaangiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Insufficienza epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza epatica o epatopatia progressiva, poich├ę minime alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Blopresid 32 mg/12,5mg in pazienti con insufficienza epatica.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela in pazienti con stenosi valvolare aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensinaaldosterone. Quindi l'uso di Blopresid 32 mg/12,5mg non è raccomandato.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in trattamento diuretico, si consiglia di effettuare, ad intervalli appropriati, una determinazione periodica degli elettroliti sierici.

I tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio liquido o elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio.

L'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea.

Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio che può indurre ipopotassiemia. Questo effetto di idroclorotiazide sembra meno evidente quando associata a candesartan cilexetil. Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Sulla base dell'esperienza con l'uso di altri farmaci che agiscono sul sistema reninaangiotensina-aldosterone, l'uso concomitante di Blopresid 32 mg/12,5mg e diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio : eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia.

Sebbene non documentato con Blopresid 32 mg/12,5mg, il trattamento con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II può causare iperpotassiemia specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o insufficienza renale.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio che può indurre ipomagnesiemia.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l'aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Blopresid 32 mg/12,5mg sono stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l'uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.

Aspetti Generali

In pazienti il cui tono vasale e la funzione renale dipendono in modo predominante dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con nefropatia di base compresa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, aumento dell'azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Come con altri farmaci antiipertensivi, l'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare su base aterosclerotica potrebbe comportare l'insorgenza di infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono manifestarsi indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un'anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti.

Con l'uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico .

Questo farmaco contiene lattosio tra gli eccipienti, e i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non lo devono assumere.

Test andi-doping

L'uso di idroclorotiazide può causare positività ai controlli anti-doping.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state identificate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali per candesartan cilexetil. I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica sull'uomo includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

L'effetto antiipertensivo di Blopresid 32 mg/12,5 mg può essere potenziato da altri antiipertensivi.

L'effetto di deplezione del potassio di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (per esempio : altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell'acido salicilico).

Sulla base dell'esperienza d'uso di altri farmaci che influenzano il sistema reninaangiotensina-aldosterone l'uso concomitante di Blopresid 32 mg/12,5 mg e diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio : eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia.

L'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia indotte da diuretici predispongono a potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Blopresid 32 mg/12,5 mg viene somministrato con tali farmaci.

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono state riportate durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II ed è pertanto raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante. Quando gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l'uso concomitante degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e FANS può portare ad un rischio aumentato di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante e, da allora in poi, periodicamente.

L'effetto diuretico, natriuretico e antiipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci antiinfiammatori non steroidei.

L'assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo e colestiramina.

L'effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per esempio : tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di una diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o vitamina D, si devono controllare i livelli sierici di calcio e i dosaggi devono essere adeguati di conseguenza.

L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

Gli agenti anticolinergici (per esempio : atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (per esempio : ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Il rischio di ipopotassiemia può essere aumentato con l'uso concomitante di steroidi o di ormone adrenocorticotropo (ACTH).

L'ipotensione posturale può aggravarsi con l'assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici.

Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l'adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina.

Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per esempio : adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l'effetto pressorio.

Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

Non c'è alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e cibo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza

I dati sull'uso di Blopresid 32 mg/12,5 mg in gravidanza sono molto limitati. Questi dati sono insufficienti per permettere conclusioni sul rischio potenziale per il feto quando il farmaco è usato durante il primo trimestre. Nell'uomo, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Blopresid 32 mg/12,5 mg viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno fetale e neonatale (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardata crescita intrauterina) e decesso. Sono stati descritti anche casi di ipoplasia polmonare, alterazioni facciali e contratture a livello degli arti.

Gli studi sugli animali condotti con candesartan cilexetil hanno dimostrato un danno renale tardivo nei feti e nei neonati. Si pensa che il meccanismo sia mediato farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico come pure il flusso sanguigno uteroplacentare. Può causare anche trombocitopenia neonatale.

Sulla base delle suddette informazioni, Blopresid 32 mg/12,5 mg è controindicato in gravidanza. Se la gravidanza è accertata durante il trattamento, Blopresid 32 mg/12,5 mg deve essere sospeso (vedi Paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Uso durante l' allattamento

Non è noto se candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento. Idroclorotiazide passa attraverso il latte materno. A causa del rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti, Blopresid 32 mg/12,5 mg è controindicato durante l'allattamento (vedi paragrafo 4.3 Controindicazioni).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati studiati gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari. Sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Blopresid 32 mg/12,5 mg influenzi questa capacità. Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari si deve tenere in considerazione che con l'uso di farmaci antiipertensivi si potrebbero verificare occasionalmente vertigini o affaticamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide gli eventi avversi sono stati lievi e transitori. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3-3,3%) e placebo (2,7%-4,3%).

Da un'analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici con candesartan cilexetil/idroclorotiazide le reazioni avverse sono state limitate a quelle già precedentemente riportate con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide.

´┐Żˆ stata usata la seguente terminologia per classificare l'insorgenza di effetti indesiderati: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) , molto raro (<1/10.000) e <non noto (non si può stimare dai dati disponibili)>.

Durante l'esperienza post-marketing con candesartan cilexetil sono state segnalate le seguenti reazioni avverse :

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Patologie del sistema nervoso Molto raro Capogiro, cefalea
Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea
Patologie epatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite
Patologie renali e urinarie Molto raro Ridotta funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)"
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Molto raro Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperpotassiemia, iponatriemia

Con idroclorotiazide in monoterapia, a dosi uguali o superiori a 25 mg, sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato
Esami diagnostici Comune Raro Aumento del colesterolo e dei trigliceridi Aumenti di azotemia e creatinina sierica
Patologie cardiache Raro Aritmia cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, neutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso Comune Raro Leggero senso di stordimento, vertigini Parestesia
Patologie dell'occhio Raro Transitorio appannamento della vista
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare)
Patologie gastrointestinali Non comune Anoressia, perdita di appetito, irritazione gastrica, diarrea,
Raro costipazione Pancreatite
Patologie renali e urinarie Comune Raro Glicosuria Disfunzione renale e nefrite interstiziale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Raro Rash, orticaria, reazioni di fotosensibilità Necrolisi tossica epidermica, reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo eritematoso
Patologia del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro Spasmo muscolare
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipopotassiemia)
Patologie vascolari Non comune Raro Ipotensione posturale Angite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Raro Debolezza Febbre
Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche
Patologie epatobiliari Raro Ittero (ittero colestatico intraepatico)
Disturbi psichiatrici Raro Disturbi del sonno, depressione, irrequietezza

Parametri di laboratorio

Sono stati osservati aumenti di creatinina, urea, potassio, acido urico, glicemia e ALAT (SGPT) e diminuzioni di sodio. In alcuni pazienti sono stati osservati minime diminuzioni nei livelli di emoglobina e aumenti sierici di ASAT (SGOT).

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione sintomatica e vertigini. Nei casi rari di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come vertigini, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.

Gestione

Nessuna informazione specifica è disponibile per il trattamento del sovradosaggio con Blopresid 32 mg/12,5 mg. In caso di sovradosaggio si consiglia di intraprendere le seguenti misure: quando indicato, si deve considerare l'eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. ll paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, si deve incrementare il volume plasmatico tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l'equilibrio acido/base devono essere monitorati e corretti, se necessario.

I farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota l'entità della rimozione di idroclorotiazide tramite emodialisi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmaco-terapeutica : Antagonista dell'Angiotensina II + diuretici, codice ATC : C09DA06

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensinaaldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell'ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell'ipertrofia e del danno d'organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell'angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione dell'aldosterone, regolazione dell'equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco, che è rapidamente convertito in farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell'estere durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non influenza l'ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all'uso degli ACE-inibitori. Poich├ę non c'è alcun effetto sulla degradazione delle chinine, o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l'incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega, o blocca, altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c'è stata una differenza statisticamente significativa nell'end-point primario rappresentato dagli eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19).

Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali, e favorisce l'escrezione di sodio, cloro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. Idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Studi clinici allargati hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi.

Nei pazienti ipertesi, Blopresid 32 mg/12,5 mg causa una riduzione efficace e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivi casi di ipotensione da prima dose o effetto "rebound" dopo la sospensione del trattamento. Dopo la somministrazione di una singola dose di Blopresid 32 mg/12,5 mg, l'inizio dell'effetto antiipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Blopresid 32 mg/12,5 mg, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace e omogenea della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l'intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, in doppiocieco, Blopresid 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa e ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto ad una associazione fissa simile già autorizzata contenente un antagonista del recettore dell'angiotensina II e idroclorotiazide. In studi in doppio-cieco, randomizzati, l'incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide che durante il trattamento con la combinazione di ACE-inibitori e idroclorotiazide.

In due studi clinici (randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a gruppi paralleli) che includevano rispettivamente 275 pazienti e 1524 pazienti, le combinazioni di candesartan cilexetil /idroclorotiazide 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno causato la diminuzione dei livelli pressori di 21/14 mmHg per il dosaggio più alto e sono state significativamente più efficaci dei rispettivi monocomponenti.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli che ha incluso 1975 pazienti non controllati adeguatamente dal candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno, l'aggiunta di idroclorotiazide ai dosaggi di 12,5 mg o 25 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa. La combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace della dose 32 mg/12,5 mg e le riduzioni medie totali della pressione arteriosa sono state rispettivamente 16/10mmHg e 13,9 mmHg.

La combinazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall'età e dal sesso.

Attualmente non ci sono dati sull'uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insufficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambi i farmaci.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan Cilexetil

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel farmaco attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi di concentrazione sierica al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall'assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l'incremento delle dosi nell'intervallo terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L'area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata in maniera significativa dal cibo.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione è 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide è rapidamente assorbita dal tratto gastro-intestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l'assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato.

Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Candesartan Cilexetil

Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto sul CYP2C9 e sul CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non dovrebbero manifestarsi interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 come CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L'emivita terminale (t1/2) di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L'emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L'escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di somministrazione orale di una dose di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide non è metabolizzato ed è escreto quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'emivita terminale (t1/2) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore. L'emivita di idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c'è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Candesartan cilexetil

Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate di circa il 50% e l'80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l'incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Blopresid 32 mg/12,5 mg nei pazienti giovani e anziani (vedi Paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione").

In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma la t1/2 terminale non è stata alterata rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e il 110%. La t1/2 terminale di candesartan è stata approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale di grado severo. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza renale di grado severo.

In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve-moderato si è osservato un aumento pari al 23% dell'AUC di candesartan.

Idroclorotiazide

La t1/2 terminale di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con insufficienza renale.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza, candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all'effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L'aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere causate dall'azione farmacologica di candesartan e sono state di lieve rilevanza clinica.

´┐Żˆ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L'aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi e conigli (vedi paragrafo 4.6 Gravidanza ed Allattamento).

Candesartan e idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte. I dati di genotossicità in vitro ed in vivo indicano che candesartan e idroclorotiazide non esercitano attività mutagena o clastogena in condizioni di uso clinico.

Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carmellosa calcica
Idrossipropilcellulosa
Ferro ossido giallo E172 br /> Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Amido di mais
Macrogol

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister Alluminio da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 e 300 compresse

´┐Żˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Takeda Italia Farmaceutici SpA - Via E. Vittorini 129 - Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Blopresid 32mg /12.5 mg : 7 compresse AIC N° 034187207/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 14 compresse AIC N° 034187219/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 20 compresse AIC N° 034187221/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 28 compresse AIC N° 034187233/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 50 compresse AIC N° 034187245/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 56 compresse AIC N° 034187258/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 98 compresse AIC N° 034187260/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 100 compresse AIC N° 034187272/M
Blopresid 32mg /12.5 mg : 300 compresse AIC N° 034187284/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11 settembre 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Settembre 2009