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Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
1 ml di concentrato contiene 6 mg di Busulfan (60 mg in 10 ml) Dopo la diluizione:
1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan Per gli eccipienti, vedere 6.1
Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l´associazione è considerata la migliore scelta disponibile.
Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento di condizionamento precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici in pazienti in età pediatrica
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La somministrazione di Busilvex deve avvenire sotto controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.Dosaggio
negli
adultiQuando viene seguito da 2 cicli di 60 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide, il dosaggio consigliatoe lo schema posologico è di 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di due
ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi prima di ciclofosfamide e del
convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Si
raccomanda di iniziare la somministrazione di
ciclofosfamide almeno 24 ore dopo la 16a
dose diBusilvex (vedere 4-5) Dosaggio
in neonati, bambini
e adolescenti (da 0 a 17 anni)Il dosaggio consigliato per Busilvex è il seguente:
|
Peso corporeo
attuale
(kg) |
Busilvex
dose
(mg/kg) |
|
<9 |
1,0 |
|
da 9 a <16 |
1,2 |
|
da 16 a 23 |
1,1 |
|
da >23 a 34 |
0,95 |
|
>34 |
0,8 |
seguito
da
4
cicli
di
50
mg/Kg
di
peso
corporeo
(BW)
di
ciclofosfamide
(BuCy4)
o
da
unasomministrazione di 140 mg/m2
di melfalan (BuMel). Busilvex va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi prima di ciclofosfamide o melfalan e del convenzionale trapianto di celluleemopoietiche progenitrici (HPCT). Si
raccomanda di iniziare la somministrazione di melfalan almeno 24 ore dopo la 16a
dose di Busilvex(vedere 4-5).2Come per gli adulti, la somministrazione di ciclofosfamide deve essere iniziata almeno 24 ore dopo la16a
dose di Busilvex (vedere 4-5).SomministrazioneBusilvex deve essere diluito prima della somministrazione (vedere 6-6).
Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan.
Busilvex deve essere somministrato per infusione
endovenosa tramite catetere venoso centrale.Busilvex non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in
bolo o come iniezione per via periferica. Tutti i pazienti devono essere pretrattati con farmaci anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l´uso di alte dosi di busulfan.Si raccomanda di somministrare farmaci anticonvulsivanti 12 ore prima di Busilvex
fino a 24 ore dopol´ultima dose di Busilvex. Nella popolazione adulta tutti i pazienti esaminati hanno assunto fenitoina a questo scopo.
Non c´è
esperienza con altri agenti anticonvulsivanti quali le benzodiazepine (vedere 4-4 e 4-5)Nei bambini i pazienti esaminati hanno assunto fenitoina o benzodiazepine. Prima della prima dose di Busilvex, si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia
fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione. Pazienti
obesi Negli adultiPer i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato.Il peso corporeo ideale deve essere
calcolato come segue:peso corporeo ideale uomini (kg;) = 50 + 0,91x(altezza in cm -152);peso corporeo ideale donne (kg;) = 45 + 0,91x(altezza in cm -152). Il peso corporeo ideale adattato è calcolato come segue:peso corporeo ideale + 0,25x (peso corporeo reale – peso corporeo ideale). Nei neonati, nei bambini
e negli adolescentiNon c´è esperienza in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo
(kg)/ altezza(m2) > 30 kg/m2 Pazienti
con
insufficienza
renale:Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale, tuttavia, poiché il busulfan viene
moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi.
Comunque
si raccomanda particolare attenzione (vedere 4-8 e 5-2). Pazienti
con insufficienza epatica:Busilvex, come il busulfan, non è stato studiato su pazienti con insufficienza epaticaSi
raccomanda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con grave insufficienza
epatica(vedere 4-4) Pazienti
anziani:I pazienti di età superiore ai 50 anni (n="2"3) hanno risposto positivamente al trattamento con Busilvex
senza
alcuna modifica posologica.
Comunque, per un uso sicuro in pazienti di età superiore ai 60 anni,
sono disponibili solo informazioni limitate.
Si deve usare per gli anziani lo stesso dosaggio (vedere5.2) utilizzato per gli adulti (di età inferiore a 50 anni)
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
3 Gravidanza e allattamento (vedere 4.6)
L´effetto del trattamento con Busilvex al dosaggio e secondo la posologia consigliati è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti.
Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse.
Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.
Deve essere considerato l´impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.
Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l´uso di fattori di crescita quali G-CSF, secondo indicazione medica Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili
<0.5x109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni).
Trombocitopenia (< 25.000/mm3 o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media in 5a -6a giornata nel 98% dei pazienti.
Anemia (emoglobina
<8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.
Nei pazienti pediatrici, una conta assoluta dei neutrofili < 0.5x109/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 - 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico.
Nei bambini , nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (<25.000/mm3 o che richiede una trasfusione piastrinica).
Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina
<8,0 g/dl).
Le cellule dell´anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti.
Ci sono poche esperienze cliniche sull´utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HSCT nei bambini con anemia di Fanconi.
Pertanto il Busilvex dovrebbe essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti Busilvex, come il busulfan, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.
Poiché il busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Busilfex in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave.
Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.
Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busilvex.
I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere 4.8) Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busilvex , a causa di una possibile riduzione del metabolismo del busulfan (vedere 4.5) Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a Busilvex.
Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busilvex (vedere 4.8) Negli studi con Busilvex si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l´eziologia.
Inoltre il busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici.
Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto 4 polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni.(vedere 4.8) Durante la terapia con Busilvex si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale.
(vedere 4.8) Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche.
Usare la massima cautela nel somministrare le dosi consigliate di Busilvex a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche.
I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante.
Negli adulti tutti i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando fenitoina.
Non ci sono dati disponibili sull´uso di altri agenti anticonvulsivanti, quali le benzodiazepine.
Così non è noto l´effetto di agenti anticonvulsivanti (diversi dalla fenitoina) sulla farmacocinetica di busulfan (vedere 4.2 e 4.5) Nei pazienti pediatrici i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando benzodiazepine o fenitoina.
Il paziente deve essere informato dell´aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno.
Sulla base dei dati sull´uomo, il busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (AIRC) come carcinogeno per l´uomo.
La World Health Association ha concluso che c´è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore.
I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma.
Si pensa che busulfan provochi leucemia.
Fertilità:
il busulfan può compromettere la fertilità.
Pertanto uomini trattati con Busilvex vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busilvex.
Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.
Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.
Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi.
Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità.
Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine.(vedere 4.6 e 5.3)
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Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra il busulfan per via endovenosa e itraconazolo.
Da studi pubblicati, negli adulti la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di Busulfan può ridurre la clearance del busulfan.
I pazienti devono essere monitorati relativamente alla tossicità del busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan.
Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan:
Occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due farmaci.
Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l´intervallo di tempo fra l´ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l´ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.
In pazienti pediatrici, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall´ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere 4.4).
Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante a tutti i pazienti negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa.
La somministrazione sistemica 5 concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan aumenta la clearance del busulfan per un´induzione della glutatione-S-transferasi.
Comunque non si è avuta alcuna evidenza di questo effetto nei dati di somministrazione endovenosa.
(vedere 4.4).
Nessuna interazione è stata riportata quando benzodiazepine quali il diazepam, il clonazepam o il lorazepam sono state utilizzate per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan.(vedere 4.2 e 4.4).
Nessuna interazione è stata osservata quando il busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5.HT3 come ondansetron o granisetron.
Gravidanza HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busilvex è controindicato in gravidanza.
Negli studi preclinici il busulfan ha causato mortalità embriofetale e malformazioni.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con busulfan o DMA in donne gravide.
Con Busulfan a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anormalità congenite, non necessariamente imputabili al farmaco e l´esposizione nel terzo trimestre può essere associato con una compromissione della crescita intrauterina.
Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contracettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
Allattamento Le pazienti in trattamento con Busilvex non devono allattare.
Non si sa se il busulfan e il DMA siano escreti nel latte materno.
A causa della potenziale carcinogenicità osservata per il busulfan negli studi sull´animale e sull´uomo, l´allattamento deve essere sospeso all´inizio della terapia.
Non pertinente.
Effetti
indesiderati
negli adultiLe informazioni sugli effetti indesiderati derivano
da due studi clinici (n = 103) di Busilvex.Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come
conseguenze
attese
del
regime
di
condizionamento
e
del
processo
di
trapianto.
Essi
includono
infezione e Graft versus host disease (GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentanole
principali
cause
di
morbilità
e
mortalità,
specialmente
nel
trapianto
di
cellule
emopoieticheprogenitrici allogeniche. Sangue
e sistema
linfaticoMielosoppressione
e
immunosoppressione
sono
gli
effetti
terapeutici
desiderati
dal
regime
di condizionamento.
Pertanto
tutti
i
pazienti
presentano
una
grave
citopenia:
leucopenia
nel
96%, trombocitopenia nel 94%, e anemia nell´88%.Il
tempo
medio
di
neutropenia
è
stato
di
4
giorni
per
i
pazienti
sottoposti
a
trapianto
allogenico
e autologo.
La
durata
media
della
neutropenia
è
stata
rispettivamente
di
6
e
di
9
giorni
per
i
pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico. Sistema
immunitarioI dati sull´incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto
allogenico) (n= 61).
Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta.
L´incidenza di
GVHD acuta di gravità di grado I - II è stata del 13%
(8/61)
mentre l´incidenza di grado
III-IV è statadel 5% (3/61).
La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti.
La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte
ed è stata
riferita come causa di decesso in 3 pazienti. Infezioni
e infestazioniIl 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l´83% dei quali (33/40) èstato classificato come lieve o moderato.
La polmonite è stata fatale nell´1% (1/103) e potenzialmente 6letale nel 3% dei pazienti.
Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti.
La febbre èstata riscontrata nell´87% dei pazienti; lieve/moderata nell´84% ed elevata nel 3%.
Il 47% dei pazientiha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell´1%. Sistema
epatobiliareIl 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica.
La flebopatia occlusiva epatica è una potenziale complicazione
riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto.
Sei di 103 pazienti
(6%) hanno presentato flebopatia occlusiva epatica.
La
flebopatia occlusiva si è manifestata
nell´8-2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel
2-5% (1/42) dei
pazienti sottoposti a trapianto autologo.
Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n="3")e dell´AST (n=1).
Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con
diagnosi di flebopatia occlusiva epatica. Disturbi respiratori,
del torace e del mediastinoNegli studi con Busilvex un paziente ha presentato un caso fatale di dispnea acuta con conseguente
insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale.
Inoltre la letteratura riporta, con Busulfan per via orale, alterazioni della cornea e del cristallino. Reazioni avverse in neonati, bambini e adolescenti Le
informazioni
sulle
reazioni
avverse
derivano
dallo
studio
clinico
in
pediatria
(n.
55).
Le
gravi tossicità
che
hanno
coinvolto
il
sistema
epatico
e
quello
respiratorio
sono
considerate
conseguenze
attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Disordini del sistema
immunitario:I dati sull´incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico(n.
28).
Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta.
L´incidenza di GVHD acuta di grado
I-II
è
stata
del
46,4%
(13/28)
mentre
l´incidenza
di
grado
III-IV
è
stata
del
3-6%
(1/28).
La
GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte
ed è stata riferita come causa di decessoin 1 paziente a 13 mesi dal trapianto. Infezioni
e infestazioni:Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell´89% dei pazienti (49/55).
Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti. Disordini
epato-biliari:Aumento delle transaminasi di grado 3 sono state riportate dal 24% dei pazienti.Flebopatia
occlusiva
è
stata
segnalata
nel
15%
(4/27)
e
nel
7%
(2/28)
rispettivamente
dei
casi
di trapianto autologo e allogenico.
La flebopatia occlusiva osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi. Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono indicate
nella tabella sottostante, secondo la classificazione sistemica per organo e secondo la
frequenza.
Le
frequenze sono definite: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000,<1/100).
|
Classificazione
sistemica
per organo |
Molto comuni |
Comuni |
Non comuni |
|
Alterazione
del
sangue
e sistema linfatico |
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia PancitopeniaNeutropenia febbrile |
|
|
7
|
Alterazioni del sistema
nervoso |
InsonniaSenso di instabilitàDepressione |
Confusione |
Delirio Nervosismo
Allucinazioni Agitazione EncefalopatiaEmorragia cerebraleCrisi epilettiche |
|
Alterazioni del
metabolismo e
della
nutrizione |
Anoressia Iperglicemia
Ipomagnesiemia
Ipopotassiemia
Ipocalcemia
Ipofosfatemia
Edema |
Iponatriemia |
|
|
Disturbi psichiatrici |
Ansia |
|
|
|
Alterazioni cardiache |
Tachicardia
Ipertensione
Ipotensione
Vasodilatazione
Trombosi |
Aritmie
Fibrillazione atriale
CardiomegaliaVersamento pericardicoPericardite
Riduzione
della
frazione di eiezione |
Trombosi
della arteria
femoraleExtrasistoli
ventricolari BradicardiaSindrome
da fragilità
capillare |
|
Alterazioni
dell´apparato
respiratorio, del torace e del mediastino |
Dispnea Rinite
Faringite Tosse Singhiozzo
EpistassiRumori respiratorianomali |
Iperventilazione
Insufficienza
respiratoria
Emorragia alveolare
AsmaAtelettasieEffusione pleurica |
Ipossia |
|
Alterazioni
dell´apparato
gastrointestinale |
Nausea Stomatite
Vomito Diarrea
Stipsi Dispepsia
TenesmoDolore addominaleAscite |
EsofagiteIleo paraliticoEmatemesi |
Emorragia
gastrointestinale |
|
Alterazioni del sistema
epatobiliare |
Epatomegalia
ittero; |
|
|
|
Alterazione
della cute e
del tessuto sottocutaneo |
Rash Prurito Alopecia |
Eritema
Alterazioni
della pigmentazioneDesquamazione dellapelle |
|
|
Alterazioni
dell´apparato
muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo |
Lombalgia
Mialgia Artralgia |
|
|
8
|
Alterazioni renali e
delle vie urinarie |
Creatininemia elevataDisuriaOliguria |
Aumento azoto ureicoEmaturia
Insufficienza renale
moderata |
|
|
Disordini generali e alterazioni del sito di
somministrazione |
FebbreCefalea Astenia Brividi
DoloreReazioni allergicheEdema generalizzato
Dolore o infiammazione
al sitodi iniezione
Dolore al
petto Mucosite |
|
|
|
Indagine diagnostiche |
Aumento delle transaminasiAumento della bilirubina
Aumento GGT Incremento del peso corporeoAumento fosfatasi alcalina ematica |
|
|
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L´effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pantocitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l´apparato gastrointestinale.
Non sono noti antidoti al Busilvex, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.
In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici il dosaggio raccomandato di Busilvex rappresenterebbe un sovradosaggio di Busulfan.
Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche.
Vi sono state due segnalazioni del fatto che il Busulfan è dializzabile, pertanto la dialisi dovrebbe essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio.
Dato che il Busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.
Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busilvex può anche aumentare l´esposizione al DMA.
Nell´uomo gli effetti tossici principali riguardano l´epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale.
Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi.
Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA.
In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.
4 5.
PROPRIET�€ FARMACOLOGICHE
Categoria farmacoterapeutica:
Agenti citotossici (agenti alchilanti).
Codice ATC:
L01AB01 Il busulfan è un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale.
In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce carbocationi in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il relativo effetto citotossico.
9 Studi clinici negli adulti La documentazione sulla tollerabilità e sull´efficacia di Busilvex in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da due studi clinici (OMS-BUS-4 e OMC-BUS-3).
Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto non controllati di fase II sono stati condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era in stadio avanzato.
Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o una ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insuccesso nell´induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin´s primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non Hodgkin´s, e sindrome mielodisplastica.
I pazienti sono stati trattati con dosi di 0.8 mg/kg di busulfan in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).
I principali parametri di efficacia in questi studi sono stati la mieloablazione, l´attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.
In ambedue gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di Busilvex.
Nessun paziente ha interrotto il trattamento per reazioni avverse correlate al Busilvex.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione.
Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC maggiore di 0.5 x 106/l) è stato di 13 giorni (range 9.29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS 4), e di 10 giorni (range 8.19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS 3).
La mortalità complessiva e la mortalità senza ricadute a più di 100 giorni dopo il trapianto sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto.
Durante lo stesso periodo non si è verificata alcuna morte nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.
Studi clinici in pazienti pediatrici La documentazione relativa alla sicurezza e alla efficacia di Busilvex in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101G0.
I pazienti sono stati trattati secondo la posologia riportata nel punto 4.2.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione.
Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5x106/l è stato di 21 giorni (range 12.47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico, e di 11 giorni (range 10.15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo.
Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno mostrato un completo chimerismo.
Non c´è stato nessun decesso imputabile al regime nei 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.
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E´ stata studiata la farmacocinetica di Busilvex.
Le informazioni riguardanti il metabolismo e l´eliminazione si basano sul busulfan somministrato per via orale.
Assorbimento La farmacocinetica di Busilvex per via endovenosa è stata studiata su 124 pazienti valutabili dopo una infusione endovenosa di 2.ore per un totale di 16 dosi in 4 giorni.
Si è ottenuta una disponibilità immediata e completa della dose dopo infusione endovenosa di busulfan.
Una simile esposizione ematica è stata osservata quando si sono paragonate le concentrazioni plasmatiche nei pazienti trattati con Busulfan per via orale e per via endovenosa rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg e di 0.8 mg/kg.
E´ stata dimostrata, mediante un´analisi farmacocinetica della popolazione, effettuata su 102 pazienti, una bassa variabilità inter-pazienti (CV="2"1%) e intra-pazienti (CV=12%) rispetto all´esposizione al farmaco.
Distribuzione Il volume terminale di distribuzione variava tra 0.62 e 0.85 l/kg.
Il busulfan ha raggiunto concentrazioni nel liquido cerebrospinale approssimativamente pari a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni fossero probabilmente insufficienti per un´attività anti- neoplastica.
Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era intorno al 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente all´albumina, era circa del 32%.
10 Metabolismo Il busulfan viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione con il glutatione (spontaneamente e attraverso la glutatione-S-trasferasi).Il glutatione coniugato è poi ulteriormente metabolizzato dal fegato mediante ossidazione.
Si pensa che nessuno dei metaboliti contribuisca significativamente o all´efficacia o alla tossicità.
Eliminazione La clearance totale nel plasma variava tra 2,25 e 2,74 ml/minuto/kg.
L´emivita di eliminazione variava da 2,8 a 3,9 ore.
Approssimativamente il 30% della dose somministrata è stato escreto nelle urine nell´arco di 48 ore, con circa l´1% di farmaco immodificata.
L´eliminazione nelle feci è trascurabile.
Il legame irreversibile alle proteine potrebbe spiegare il recupero incompleto.
Non si deve escludere il contributo di metaboliti a lunga durata.
Linearità farmacocinetica L´aumento dell´esposizione al farmaco proporzionale alla dose è stato dimostrato dopo somministrazione per via endovenosa di busulfan fino a 1 mg/kg.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche La letteratura sul busulfan suggerisce una finestra terapeutica compresa tra 900 e 1500 µMol.minuto per l´AUC.
Durante i test clinici con busulfan per via endovenosa , il 90% delle AUC dei pazienti era al di sotto del limite superiore dell´AUC (1500 µMol.minuto) e almeno l´80% era all´interno della finestra terapeutica mirata (900 – 1500 µMol.minuto).
Popolazioni speciali Non sono stati stabiliti gli effetti di alterazioni a livello renale sulla disponibilità del busulfan per via endovenosa Non sono stati stabiliti gli effetti di alterazioni a livello epatico sulla disponibilità del busulfan per via endovenosa.
Ciò nonostante il rischio di tossicità epatica potrebbe essere aumentato in questa popolazione.
Dai dati disponibili sul busulfan per via endovenosa in pazienti di più di 60 anni non si è evidenziato alcun effetto dell´età sulla clearance del busulfan.
Farmacocinetica in pazienti pediatrici Si è osservata una variazione continua della clearance nel range tra 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg in bambini dai 6 mesi fino a 17 anni di età.
L´emivita finale variava da 2,26 a 2,52 h.
La posologia indicata al punto 4.2 permette di ottenere una AUC simile, indipendentemente dall´età dei bambini, dal momento che il range di AUC raggiunto è quello utilizzato negli adulti.
Le variabilità inter e intra pazienti nell´esposizione plasmatica erano rispettivamente inferiori del 20% e del 10%.
Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica:
Il successo del trapianto ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce la validità delle AUC stabilite.
La comparsa di VOD non era correlata ad una sovraesposizione.
Si è osservata una correlazione farmacocinetica/farmacodinamica fra stomatiti e AUC in pazienti sottoposti a trapianto autologo e fra aumento della bilirubina e AUC in una analisi combinata dei pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.
Il busulfan è mutageno e clastogenico.
Il busulfan è risultato mutageno nei tests sulla Salmonella typhimurium, sulla Drosophila melanogaster e barley.
Busulfan ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (sui roditori e su cellule umane) e in vivo (roditori e umani).
Diverse aberrazioni cromosomiche sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfan per via orale.
11 Il busulfan appartiene a una classe di sostanze che sono potenzialmente carcinogenetiche sulla base del loro meccanismo d´azione.
Alla luce dei dati sull´uomo, il busulfan è stato classificato dall´IARC come un carcinogeno per l´uomo.
La WHO ha concluso che c´è una relazione causale tra esposizione causale al busulfan e cancro.
I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale carcinogeno del busulfan.
La somministrazione endovenosa di busulfan nel topo ha aumentato significativamente le incidenze di tumori timici e ovarici.
Il busulfan è teratogeno nel ratto, topo e coniglio.
Malformazioni e anomalie includono alterazioni significative nel sistema muscoloscheletrico, nell´incremento di peso corporeo, e nelle dimensioni.
Nelle femmine gravide di ratto il busulfan produce sterilità nei neonati maschi e femmine a causa della mancanza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie.
Il busulfan ha dimostrato di causare sterilità nei roditori.
Il busulfan ha indotto deplezione degli ovociti nelle femmine di ratto e sterilità nei ratti e nei criceti maschi.
Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicità epatica, prima come aumenti dei parametri enzimatici clinici, seguiti da alterazioni istopatologiche negli epatociti.
Dosi più elevate possono produrre necrosi epatiche e danni epatici possono evidenziarsi dopo una singola esposizione ad alte dosi.
Il DMA è teratogeno nei ratti.
Dosi di 400 mg/kg/die di DMA somministrate durante l´organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo.
Le malformazioni includono serie anomalie a livello del cuore e/o dei vasi maggiori:
una arteriosi comune del tronco e nessuna arteriosi del dotto, una coartazione del tronco polmonare e delle arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore.
Altre frequenti anomalie includono palatoschisi, anasarca, e anomalie scheletriche delle vertebre e delle coste.
Il DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine.
Una singola dose per via sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione interrompeva la gravidanza nel 100% dei criceti testati.
Nei ratti una dose giornaliera di 450 mg/kg somministrata per 9 giorni ha causato una spermatogenesi inattiva.
Dimetilacetammide, macrogol 400.
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.
Non utilizzare siringhe in policarbonato con Busilvex.
Fiale:
2 anni Soluzione diluita La stabilità chimica e fisica in uso dopo la diluizione è stata dimostrata per:
- 8 ore (incluso il tempo dell´infusione) dopo diluizione in soluzione iniettabile glucosata al 5% o di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), conservata a 20oC 5oC - 12 ore dopo diluizione in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), conservata a 2oC – 8oC, seguita da 3 ore di conservazione a 20oC 5oC (incluso il tempo dell´infusione).
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato subito dopo la diluizione.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell´uso sono di responsabilità dell´utilizzatore e normalmente non sono superiori alle condizioni sopracitate quando la diluizione viene fatta in condizioni controllate e validate di asetticità.
12 Conservare a 2oC – 8oC (in frigorifero).
Non congelare.
10 ml di concentrato per soluzione per infusione in fiale di vetro trasparente (tipo I) Dimensioni della confezione:
8 fiale per scatola.
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Busilvex: -