Calcitriolo Ph&Amp;T
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CALCITRIOLO PH&T


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Calcitriolo PH&T 1 mcg soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Una fiala contiene:

Principio attivo :        Calcitriolo 1 microgrammo.

Calcitriolo  PH&T 2 mcg soluzione iniettabile per uso endovenoso:

Una fiala contiene:

Principio attivo:        Calcitriolo 2 mcg .

Per gli eccipienti vedi par. 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile per uso endovenoso.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento della ipocalcemia e/o nell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti sottoposti a dialisi per insufficienza renale cronica.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La dose ottimale di Calcitriolo deve essere attentamente determinata in ciascun paziente.

L’efficacia di una terapia a base di calcitriolo si basa sul presupposto che ciascun paziente riceva un appropriato ed adeguato apporto giornaliero di calcio.

La dose iniziale di Calcitriolo consigliata, in relazione alla gravità dell’ipocalcemia e/o dell’iperparatiroididmo secondario, va da 1,0 mcg (0,02 mcg/kg) a 2,0 mcg somministrati 3 volte la settimana a giorni alterni.

Sono state tuttavia impiegate dosi iniziali che vanno da 0,5 mcg fino a 4,0 mcg 3 volte la settimana.

Il Calcitriolo PH&T è di norma somministrato in bolo per via endovenosa alla fine del trattamento di emodialisi. Se non viene riscontrata una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nelle manifestazioni cliniche dello stato della malattia, il dosaggio può essere aumentato; l’inceremento della dose può variare da 0,5 mcg a 1 mg ad intervalli di 2-4 settimane.

Sono stati impiegati incrementi di dosaggio da 0,25 mcg a 2 mcg per volta e sono state raggiunte dosi massime fino a 8 mcg 3 volte la settimana.

Durante questo periodo di titolazione, i livelli sierici di calcio e fosforo vanno controllati almeno 2 volte la settimana; nel caso si manifesti ipercalcemia o il prodotto calcio/fosforo (Ca x P) sia superiore a 70, la somministrazione del farmaco dovrà essere immediatamente sospesa fino a quando non siano stati ripristinati i valori normali di questi parametri.

Successivamente la terapia deve riiniziare ad un dosaggio più basso. Può essere necessario ridurre le dosi di Calcitriolo al ridursi dei livelli di PTH (ormone paratiroideo o paratormone) in risposta alla terapia.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al calcitriolo o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Ipercalcemia e sintomi evidenti di tossicità da vitamina D.

Generalmente controindicato in gravidanza; controindicato durante l’allattamento (v. par. 4.6)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Un eccessivo dosaggio di Calcitriolo può indurre ipercalcemia, pertanto nella fase iniziale del trattamento durante la determinazione ottimale del dosaggio, i livelli sierici di calcio e fosforo dovranno essere controllati almeno due volte la settimana. Qualora dovesse  comparire ipercalcemia, la somministrazione del farmaco dovrà essere immediatamente sospesa..

Se nei pazienti trattati con calcitriolo i livelli di paratormone (PTH) sierico scendono sotto i livelli raccomandati (da 1,5 a 3 volte il limite superiore di normalità) la dose di calcitriolo dovrebbe essere ridotta o la terapia interrotta. Se il PTH scende a livelli anormali, si può sviluppare una malattia adinamica dell’osso. Nell’impossibilità di eseguire biopsia ossea, i livelli di PTH possono essere utilizzati come indice di turnover osseo.

L’interruzione del trattamento con il calcitriolo può comportare un effetto rebound. Per raggiungere una dose di mantenimento, si consiglia una titolazione verso il basso.

Il Calcitriolo dovrà essere somministrato con cautela in pazienti che assumono digitatici, in quanto una eventuale ipercalcemia indotta potrebbe aggravare l’aritmia cardiaca.

Si dovrà consigliare al paziente di attenersi alle istruzioni relative al regime dietetico e all’assunzione di calcio e di evitare l’uso di farmaci non prescritti, inclusi gli antiacidi contenenti magnesio. I pazienti dovranno anche essere dettagliatamente informati circa i sintomi dell’ipercalcemia.

Dovrebbero essere controllati periodicamente i livelli sierici di calcio, fosforo, magnesio e fosfatasi alcalina e il calcio e il fosforo urinario delle 24 ore.

Durante la fase iniziale del trattamento, i livelli sierici di calcio e fosforo dovranno essere controllati più frequentemente (due volte a settimana).

La perdita di tessuto osseo può essere eccessiva ed eccedere il 5% all’anno nell’immediato periodo post-trapianto. La terapia con Calcitriolo nel trattamento post-trapianto non è documentata.

Non ci sono sufficienti dati  riguardanti il trattamento di calcitriolo dell’osteoporosi post-menopausa.

Poiché il calcitriolo è il più potente metabolita disponibile della vitamina D, durante il trattamento si  deve evitare l’assunzione contaminante di vitamina D o dei suoi derivati.

Il sovradosaggio di vitamina D è pericoloso. In tale evenienza infatti, l’ipercalcemia indotta può essere così grave da richiedere interventi di emergenza.

L’ipercalcemia cronica può portare a calcificazioni vascolari generalizzate, nefrocalcinosi di altri tessuti molli.

Valutazioni radiologiche di regioni anatomiche sospette possono risultare utili per una diagnosi precoce di tali condizioni.

Durante il controllo dei livelli sierici del fosforo nei pazienti dializzati non si dovrebbero somministrare chelanti del fosforo contenenti alluminio.

Il prodotto calcio-fosforo (CaxP) non dovrebbe mai risultare superiore a 70.

Uso in pediatria:

Non è stata dimostrata la sicurezza e l’efficacia del Calcitriolo in pediatria.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Antiacidi contenenti magnesio non dovrebbero essere somministrati in concomitanza con il Calcitriolo, in quanto tale uso potrebbe provocare ipermagnesemia.

L’uso concomitante di composti analoghi della vitamina D e di glicosidi  cardiaci potrebbero provocare aritmia cardiaca.

Gli effetti della vitamina D possono risultare ridotti in pazienti che assumono barbiturici e anticonvulsionanti.

I corticosteroidi possono ostacolare gli effetti del calcitriolo e analoghi della vitamina D.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non sono stati condotti studi adeguati su donne in gravidanza.

Il calcitriolo dovrebbe essere impiegato in gravidanza solo nei casi in cui il benefico potenziale giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se il farmaco venga escreto col latte materno.

Considerando che molti farmaci vengono escreti col latte materno e vista la possibilità di reazioni avverse da calcitriolo in bambini allattati al seno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere l’assunzione del farmaco, valutando l’importanza del farmaco per la madre.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Nessuno noto.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli effetti collaterali del Calcitriolo sono, generalmente , simili a quelli osservati in seguito ad una assunzione eccessiva di vitamina D.

E’ stata segnalata la possibilità di comparsa di un dolore lieve e/o occasionale all’iniezione di calcitriolo.

Sono stati osservati, inoltre, rari casi di reazioni di ipersensibilità al farmaco inclusa anafilassi ed arrossamento localizzato nel punto dell’iniezione.

I segni ed i sintomi di intossicazione da vitamina D associata ad ipercalcemia sono:

Fase iniziale:

Debolezza, sonnolenza, cefalea, vomito, nausea, secchezza della bocca, stipsi, dolori muscolari, dolori alle ossa e sapore metallico.

Fase avanzata:

Poliuria, polidipsia, anoressia, perdita di peso, enuresi notturna, congiuntivite (calcifica), pancreatine, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, diminuzione della libido, ALT e AST elevati, calcificazione ectopica, ipertensione, nefrocalcinosi, nefrolitiasi, ipercolesterolemia, iperazotemia, albuminuria e raramente psicosi manifeste.

In una prova clinica eseguita su un numero consistente di pazienti con iperparatiroidismo secondario, trattato con calcitriolo (130 pazienti, dosi 1 mcg, oppure 1.5 mcg, oppure 2 mcg tre volte al giorno alla fine della dialisi), sono state riscontrate le seguenti frequenze e tipologie di effetti indesiderati:

74 eventi pari all’80% di tutti gli eventi, consistenti in ipercalcemia e disturbi correlati (prurito, irritabilità, insonnia, congestione congiuntivele). Tali eventi erano più numerosi nei pazienti trattati con calcitriolo a due dosi più alte (27/46 e 29/47 pazienti rispettivamente) che non nel gruppo trattato con la dose minore (7/43) ed in quello con placebo (1/21).

Alterazione dei parametri serici biochimici (elevazione del fosforo e/o del calcio) in 1 paziente del gruppo placebo (1 episodio), in 4 pazienti (4 episodi) del gruppo trattato con calcitriolo ad 1 mcg, in 3 pazienti (5 episodi) del gruppo trattato con calcitriolo a 1.5 mcg ed in 9 pazienti (11 episodi) del gruppo trattato con calcitriolo a 2 mcg.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

La somministrazione di Calcitriolo in eccesso rispetto alle necessità dei pazienti può causare ipercalcemia, ipercalciuria e iperfosfatemia. L’assunzione concomitante di elevate quantità di calcio e fosfati con il Calcitriolo può portare a anomalie analoghe.

Trattamento della ipercalcemia e del sovradosaggio in pazienti sottoposti a emodialisi::

Il trattamento generale della ipercalcemia (valori superiori di 1 mg/dl rispetto ai limiti massimi dei valori normali) consiste nell’interruzione immediata della terapia con Calcitriolo, nell'adozione di un regime dietetico povero di calcio e nella sospensione dell'assunzione di supplementi di calcio.

Può anche esser presa in considerazione l'impiego di dialisati con più basse concentrazioni di calcio.

I livelli di calcio nel siero dovranno essere analizzati quotidianamente fino a quando non siano stati ripristinati i normali valori di calcemia.

La ipercalcemia si risolve generalmente in 2‑7 giorni ‑ Quando i livelli di calcio nel siero sono ritornati ai valori normali, la terapia con Calcitriolo può essere ripresa con un dosaggio inferiore di 0,5 mcg rispetto alla terapia precedente.

I livelli di calcio nel siero dovranno essere analizzati almeno due volte a settimana durante la fase di  titolazione della dose.                                                                                                      

Trattamento di sovradosaggio accidentale da calcitriolo per iniezione:

Il trattamento di sovradosaggi accidentali di calcitriolo dovrà consistere in generali terapie di sostegno. Dovranno essere effettuate le determinazioni ripetute degli elettroliti sierici (in special modo del calcio) e della quantità di calcio escreta nelle urine, e valutate le anomalie elettrocardiografiche dovute a ipercalcemia. Un controllo di. questo genere è essenziale nei pazienti che assumono digitalici. In caso di sovrasaggio accidentale, è consigliabile anche sospendere l'assunzione di supplementi di calcio ed adottare un regime dietetico povero di calcio.

Data la durata relativamente breve dell'azione farmacologica del calcitriolo, non sarà probabilmente necessario adottare ulteriori misure.

Comunque, qualora dovessero persistere elevati livelli di calcio nel siero, vi sono alternative terapeutiche che possono essere prese in considerazione, in rapporto alle condizioni, generali del paziente.

Queste alternative includono l'uso di farmaci quali calcitonina, plicamycin, gallium nitrato, bifosfonat e glicocorticoidi così come misure per indurre una diuresi forzata e l'impiego in emodialisi di un dialisato privodi calcio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

A11CC04 Vitamina D e analoghi

Il calcitriolo è la forma biologicamente più attiva della vitamina D3 (colecalciferolo).

L'apporto naturale o endogeno di vitamina D nell'uomo dipende principalmente dalla conversione per irradiazione ultravioletta sulla cute  della provitamina 7-deidrocolesterolo in vitamina D3.

La vitamina D3 deve essere a sua volta resa metabolicamente attiva nel fegato e nei reni (formazione di calcitriolo) prima di divenire pienamente efficace per i tessuti ai quali è destinata. La reazione iniziale viene catalizzata dall'enzima vitamina 25 idrossilasi presente nel fegato: il prodotto di tale reazione è 25-(OH)D3 (calcifediolo).

La seconda idrossilazione avviene nei mitocondri delle cellule renali e questa reazione viene attivata dalla 25-idrossivitamina D3 1a-idrossilasi per produrre 1,25-(OH)2D3 (calcitriolo), la forma attiva della vitamina D3.

Gli organi bersaglio nei quali è conosciuta l'azione del calcitriolo sono l'intestino, le ossa, i reni e le ghiandole paratiroidi. Il calcitriolo è la forma conosciuta più attiva di vitamina D3 per la stimolazione del trasporto intestinale del calcio: in ratti uremici, il calcitriolo ha mostrato di stimolare l'assorbimento intestinale del calcio; nell'osso, il calcitriolo, unitamente all'ormone paratiroideo, stimola il riassorbimento del calcio e nei reni ne aumenta il riassorbimento tubulare.

Studi condotti in vitro ed in vivo hanno dimostrato che il calcitriolo efficacemente riduce in modo diretto la sintesi del PTH (ormone paratiroideo) da parte delle ghiandole paratiroide.

Una condizione di resistenza alla vitamina D può verificarsi in pazienti uremici a causa dell'incapacità dei reni di convertire adeguatamente i precursori nel composto attivo calcitriolo.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Il calcitriolo, quando somministrato in bolo, risulta rapidamente dispo­nibile a livello ematico. I metaboliti della vitamina D3, e quindi anche il calcitriolo,  vengono trasportati nel sangue legati a proteine plasmatiche specifiche. L'attività farmacologica di una dose  terapeutica di calcitriolo è di circa 3-5 giorni. Sono state individuate due vie metaboliche per il calcitriolo: la conversione in 1,24,25-(OH)3D3 ed in acido calcitroico.

E stato ampiamente dimostrato dalla letteratura scientifica che, indipendentemente dalla via di somministrazione, gli effetti metabolici del calcitriolo raggiungono il loro picco e persistono a lungo dopo che il livello  del calcitriolo nel plasma è ritornato ai valori di base. Studi  di farmacocinetica che potrebbero risultare utili per dimostrare che  il calcitriolo esogeno raggiunge il circolo ematico e viene eliminato allo stesso modo del composto endogeno, sarebbero di scarso valore per la determinazione del dosaggio terapeutico ottimale. La quantità ottimale di calcitriolo da somministrarsi deve essere determinata individualmente per ciascun paziente sulla base della gravità e della durata della patologia.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Si sono verificati decessi in seguito alla somministrazione orale di calcitriolo a dosaggi di 25,6 mcg/kg in ratti neonati e di 11, 2 mcg/kg in ratti prematuri, ma non in ratti e topi ai quali era stata somministrata una dose di 10 mcg/kg. Queste dosi letali rappresentano rispettivamente circa 427 e 187 volte la somministrazione massima prevista per pazienti sottoposti a dialisi.

Un farmaco orale simile a base di calcitriolo ha una dose orale letale media di 2 mg/kg nel topo e maggiore di 5, 0 mg/kg nel ratto.

Somministrazioni singole di calcitriolo per via endovenosa di 20 mcg/kg (333 volte la massima somministrazione consigliata nell’uomo) sono risultate in topi e ratti adulti, prive di tossicità.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine su animali per valutare la potenziale cancerogenicità del Calcitriolo PH&T. Non si è manifestato alcun potere mutageno negli studi effettuati con il metodo Ames. Dopo la somministrazione orale di calcitriolo, non sono stati riscontrati effetti significativi sulla fertilità.

Il calcitriolo assunto oralmente è risultato avere effetti teratogeni in conigli quando somministrato in dosi da 4 a 15 volte superiori alla dose consigliata per l’uomo. Tutti i 15 feti di tre generazioni hanno dimostrato, a queste dosi, anomalie esterne e a livello scheletrico.

Tuttavia, nessuno dei 156 feti di altre 23 generazioni ha mostrato anomalie significative. Studi teratologici condotti su ratti non hanno mostrato evidenza di alcuna potenziale teratogenicità. Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Polisorbato 20, cloruro di sodio, sodio ascorbato, fosfato di sodio  bibasico anidro, fosfato di sodio monobasico monoidrato, sodio edetato, acqua per preparazioni iniettabili.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

E’ stato dimostrato captazione di calcitriolo da parte di contenitori e cateteri di cloruro di polivinile (PVC).

Al fine di ridurre tale fenomeno di assorbimento, si consiglia di limilare al massimo il tempo di contatto del farmaco con il PVC.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Evitare il congelamento.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Fiale di vetro.

Astuccio contenente 25 fiale da 1 mL per uso endovenoso.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

I prodotti farmaceutici per uso parenterale, devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per l’eventuale presenza di particelle sospese o imbrunimento del prodotto.

Sebbene il calcitriolo sia cristallino e incolore, il sodio ascorbato aggiunto come antiossidante al Calcitriolo è bianco o giallo molto pallido e la soluzione può diventare di colore giallo più intenso quando si combina con l’ossigeno dell’aria.

Gettare le quantità di farmaco rimasta inutilizzata nella fiala.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

PH&T S.p.A. Via Ariosto 34 - 20145 Milano

Concessionario per la vendita:

Mayne Pharma (Italia) Srl –  Napoli


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Calcitriolo PH&T 1 mcg/ml soluzione iniettabile per uso endovenoso – 25 fiale 1 ml AIC 036119016.

Calcitriolo PH&T 2 mcg/ml soluzione iniettabile per uso endovenoso – 25 fiale 1 ml AIC 036119028.


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

28/06/2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/05/2006