Cancidas 70 Mg
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CANCIDAS 70 MG


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ciascun flaconcino contiene caspofungin 70 mg (come acetato).

Ciascun flaconcino da 70 mg contiene saccarosio 50 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.

Polvere liofilizzata, compatta, di colore bianco-biancastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti o pediatrici.

Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti o pediatrici refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo. Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace.

Terapia empirica di infezioni fungine presunte (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti o pediatrici neutropenici con febbre.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La terapia con CANCIDAS deve essere iniziata da medici esperti nella gestione delle infezioni fungine invasive.

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora. Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CANCIDAS con altri medicinali poiché non ci sono dati disponibili sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso. Non usare diluenti contenenti glucosio, poiché CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio. Per istruzioni sulla ricostituzione vedere paragrafo 6.6.

Sono disponibili entrambi i flaconcini da 50 mg e da 70 mg.

CANCIDAS deve essere somministrato come infusione endovenosa singola giornaliera.

Dosaggio in pazienti adulti

Una dose singola da carico di 70 mg deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento seguita quindi da 50 mg al giorno. In pazienti di peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose da carico iniziale di 70 mg, è raccomandato un dosaggio di 70 mg/die di CANCIDAS (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base a sesso o razza (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio in pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni)

In pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) il dosaggio deve essere basato sull’area di superficie corporea del paziente (vedere Istruzioni per l’Uso in Pazienti Pediatrici, formula di Mosteller). Per tutte le indicazioni, una dose singola da carico di 70 mg/m²(non si deve superare una dose effettiva di 70 mg) deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento, seguita quindi da 50 mg/m²al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno). Se la dose giornaliera di 50 mg/m²

è ben tollerata ma non fornisce un’adeguata risposta clinica, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg/m²al giorno (non si deve superare una dose effettiva giornaliera di 70 mg).

L’efficacia e la sicurezza di CANCIDAS non sono state sufficientemente studiate in studi clinici su neonati e lattanti di età inferiore a 12 mesi. Si raccomanda cautela quando si trattano pazienti in questa fascia di età. Dati limitati suggeriscono che si può prendere in considerazione la terapia con CANCIDAS al dosaggio di 25 mg/m²al giorno in neonati e lattanti (di età inferiore ai 3 mesi) e al dosaggio di 50 mg/m²al giorno in giovani bambini (da 3 a 11 mesi di età) (vedere paragrafo 5.2).

Durata del trattamento.

La durata della terapia empirica deve essere basata sulla risposta clinica del paziente. Si deve proseguire con la terapia fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia (ANC≥500). I pazienti ai quali viene diagnosticata una infezione fungina devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione sia della neutropenia che dei sintomi clinici.

La durata del trattamento della candidiasi invasiva deve essere basata sulle condizioni della risposta clinica e microbiologica del paziente. A seguito del miglioramento dei segni e sintomi di candidiasi invasiva e dopo esito negativo delle colture, si può prendere in considerazione un passaggio alla terapia antifungina orale. In generale, la terapia antifungina deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva.

La durata del trattamento dell’aspergillosi invasiva va valutata caso per caso e deve essere basata sulla gravità della patologia di base del paziente, sull’entità del miglioramento clinico dell’immunosoppressione e sulla risposta clinica. In generale, il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.

Dosaggio in pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65 anni di età e oltre), l’area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa il 30 %. Non si richiede tuttavia un aggiustamento sistematico del dosaggio. L’esperienza con il trattamento in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni è limitata.

Dosaggio in pazienti con alterata funzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base ad alterata funzione renale (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio in pazienti con insufficienza epatica

Per pazienti adulti con insufficienza epatica di grado lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), in base a dati di farmacocinetica si raccomanda di somministrare 35 mg/die di CANCIDAS. Si deve somministrare una dose da carico di 70 mg al Giorno 1. Non sono disponibili dati clinici in pazienti adulti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh maggiore di 9) e in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con induttori degli enzimi metabolici

Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, dopo la dose da carico di 70 mg, quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti adulti in concomitanza ad alcuni induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5). Quando CANCIDAS è somministrato a pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) in concomitanza con gli stessi induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5), si deve prendere in considerazione una dose di CANCIDAS di 70 mg/m²al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno).


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Dati limitati suggeriscono che i lieviti non-Candida e le muffe non-Aspergillus meno comuni non sono coperti da caspofungin. L’efficacia di caspofungin nei confronti di questi funghi patogeni non è stata accertata.

L’uso concomitante di CANCIDAS con ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti ed in pazienti adulti. Alcuni volontari sani adulti che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si sono risolti con la sospensione del trattamento. In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico. Questi dati suggeriscono che CANCIDAS può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali sono superiori ai rischi potenziali. In caso di somministrazione concomitante di CANCIDAS e ciclosporina si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.

In pazienti adulti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’AUC è aumentata di circa il 20 ed il 75 %, rispettivamente. Nell’insufficienza epatica moderata, si raccomanda per gli adulti una riduzione a 35 mg della dose giornaliera. Non vi sono dati clinici negli adulti con insufficienza epatica grave o in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica. È prevedibile una esposizione maggiore rispetto a quella dell’insufficienza epatica moderata e CANCIDAS deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate

Questo farmaco contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin acetato non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicinali mediato dal CYP3A4. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di substrato per gli enzimi del citocromo P450. È stato tuttavia dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin interagisce con altri medicinali (vedere più avanti).

In due studi clinici condotti in soggetti sani adulti, la ciclosporina A (1 dose da 4 mg/kg o 2 dosi da 3 mg/kg a distanza di 12 ore) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35 %. Questi aumenti della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato. CANCIDAS non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. Quando CANCIDAS è stato somministrato insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con l’interruzione della terapia. In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico (vedere paragrafo 4.4). In caso di somministrazione concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.

CANCIDAS ha ridotto del 26 % la concentrazione minima di tacrolimus in volontari sani adulti. Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di tacrolimus.

Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la farmacocinetica di CANCIDAS non venga modificata a livelli significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile. Sebbene i dati di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie precauzioni particolari quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.

Rifampicina ha causato un aumento del 60 % nell’AUC ed un aumento del 170 % nella concentrazione minima di caspofungin al primo giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i due medicinali è stata iniziata contemporaneamente in volontari sani adulti. I livelli minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo somministrazione ripetuta. Rifampicina ha avuto un effetto limitato sull’AUC dopo due settimane di somministrazione ma i livelli minimi sono risultati minori del 30 % rispetto ai soggetti adulti ai quali è stato somministrato caspofungin da solo. Il meccanismo alla base dell’interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di proteine di trasporto. Si può prevedere un effetto simile per altri medicinali che inducono enzimi metabolici. Dati limitati di farmacocinetica di popolazione indicano che l’uso concomitante di CANCIDAS con gli induttori efavirenz, nevirapina, rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, può risultare in una diminuzione dell’AUC di caspofungin. Nel caso di somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici si deve prendere in considerazione in pazienti adulti un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, a seguito della dose da carico di 70 mg (vedere paragrafo 4.2).

Tutti gli studi di interazione farmacologica sopra descritti, condotti negli adulti, sono stati effettuati con dosaggi giornalieri di caspofungin di 50 o 70 mg. L’interazione di dosaggi più alti di caspofungin con altri medicinali non è stata formalmente studiata.

In pazienti pediatrici, i risultati derivanti dalle analisi di regressione di dati di farmacocinetica suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone con CANCIDAS può causare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni di valle del caspofungin. Questa constatazione può indicare che i pazienti pediatrici avranno con gli induttori riduzioni simili a quelle viste negli adulti. Quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) in concomitanza a induttori della clearance del farmaco, quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone, o carbamazepina, si deve prendere in considerazione una dose di CANCIDAS di 70 mg/m²al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione in gravidanza con CANCIDAS. Caspofungin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Non ci sono dati adeguati sull’uso di caspofungin nelle donne in gravidanza. Studi sull’accrescimento negli animali hanno mostrato la presenza di eventi avversi (vedere paragrafo 5.3). Negli studi sull’animale, è stato dimostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare. Non è noto il rischio potenziale per il feto umano.

Caspofungin è escreto nel latte di animali durante l’allattamento. Non è noto se caspofungin sia escreto nel latte umano. Le donne che assumono caspofungin non devono allattare.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Pazienti adulti

Negli studi clinici, 1865 persone adulte sono state trattate con dosi singole o multiple di CANCIDAS: 564 pazienti neutropenici con febbre (studio sulla terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezioni localizzate da Candida, e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I. Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici). Negli studi con i pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da Candida avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci. I pazienti nello studio non comparativo sull’Aspergillus avevano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d’organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.

La flebite è stata una reazione avversa frequentemente riportata al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti. Altre reazioni localizzate sono state eritema, dolore/dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Le anormalità cliniche e di laboratorio riportate nel totale degli adulti trattati con CANCIDAS (in tutto 1780 pazienti) sono state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla interruzione della terapia.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

[Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10), Non comune (>1/1000, < 1/100)]

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: diminuzione della emoglobinemia, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione della conta dei leucociti

Non comune: anemia, trombocitopenia, coagulopatia, , leucopenia, aumento della conta degli eosinofili, diminuzione della conta delle piastrine, aumento della conta delle piastrine, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della conta dei leucociti, diminuzione della conta dei neutrofili

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokalemia

Non comune: sovraccarico di fluidi, ipomagnesemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disorientamento, insonnia

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea

Non comune: capogiro, disgeusia, parestesia, sonnolenza, tremore, ipoestesia

Patologie dell’occhio

Non comune: ittero oculare,visione offuscata, edema della palpebra, aumento della lacrimazione

Patologie cardiache:

Non comune: palpitazioni, tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia

Patologie vascolari:

Comune: flebite

Non comune: tromboflebite, arrossamento, vampata, ipertensione, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea

Non comune: congestione nasale, dolore faringolaringeale, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, rantoli, sibili

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea, diarrea, vomito

Non comune: dolore addominale, dolore nel tratto superiore dell’addome, secchezza delle fauci, dispepsia, disturbo allo stomaco, distensione addominale, ascite, costipazione, disfagia, flatulenza

Patologie epatobiliari:

Comune: incremento degli indicatori di funzionalità epatica (alanina aminotrasferasi, aspartato aminotrasferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina coniugata, bilirubina ematica)

Non comune: colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, alterata funzione epatica, epatotossicità, disturbi del fegato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: rash, prurito, eritema, iperidrosi

Non comune: eritema multiforme, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, rash eritematoso, rash generalizzato, rash morbilliforme, lesione cutanea

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia

Non comune: mal di schiena, dolore alle estremità, dolore osseo, debolezza muscolare, mialgia

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: piressia, brividi, prurito nella sede di infusione

Non comune: dolore, dolore nella sede del catetere, stanchezza, sensazione di freddo, sensazione di caldo, eritema nella sede di infusione, indurimento nella sede di infusione, dolore nella sede di infusione, gonfiore nella sede di infusione, flebite nella sede di iniezione, edema periferico, iperestesia, disturbo toracico, dolore toracico, edema del volto, sensazione di variazione della temperatura corporea, indurimento, stravaso nella sede di infusione, irritazione nella sede di infusione, flebite nella sede di infusione, rash nella sede di infusione, orticaria nella sede di infusione, eritema nella sede di iniezione, edema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, gonfiore nella sede di iniezione, malessere, edema

Esami diagnostici:

Comune: diminuzione della kaliemia, diminuzione dell’albuminemia

Non comune: aumento della creatininemia, eritrociti nelle urine, diminuzione delle proteine totali, proteine nelle urine, tempo di protrombina prolungato, tempo di protrombina ridotto, diminuzione della sodiemia, aumento della sodiemia, diminuzione della calcemia, aumento della calcemia, diminuzione della cloremia, aumento della glicemia, riduzione della magnesemia, riduzione della fosforemia, aumento della fosforemia, aumento della uremia, aumento della gamma-glutamiltrasferasi, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, diminuzione dei bicarbonati ematici, aumento della cloremia, aumento della kaliemia, aumento della pressione sanguigna, diminuzione dell’acido urico ematico, ematuria, rumori respiratori anormali, diminuzione dell’anidride carbonica, aumenti dei livelli dei farmaci immunosoppressori, aumento della INR, cilindri urinari, leucociti nelle urine, aumento del pH urinario.

Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di istamina incluse segnalazioni di rash, gonfiore del viso, prurito, sensazione di calore o broncospasmo. È stata segnalata anafilassi durante la somministrazione di CANCIDAS.

In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS) ed infiltrati radiografici.

CANCIDAS è stato valutato al dosaggio di 150 mg al giorno (fino a 51 giorni) in 100 pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha confrontato CANCIDAS al dosaggio di 50 mg al giorno (dopo una dose da carico da 70 mg al giorno 1) versus 150 mg al giorno nel trattamento della candidiasi invasiva. In questo gruppo di pazienti il profilo di sicurezza di CANCIDAS a questo dosaggio più alto è risultato generalmente simile a quello dei pazienti che ricevevano CANCIDAS al dosaggio di 50 mg al giorno. La proporzione di pazienti con una reazione avversa seria farmaco-correlata o con una reazione avversa farmaco-correlata che ha portato all’interruzione della terapia con caspofungin è stata comparabile nei 2 gruppi di trattamento.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, 171 pazienti pediatrici hanno ricevuto dosi singole o multiple di CANCIDAS: 104 pazienti neutropenici, febbrili; 56 pazienti con candidiasi invasiva; 1 paziente con candidiasi esofagea; e 10 pazienti con aspergillosi invasiva, Il profilo generale di sicurezza del CANCIDAS in pazienti pediatrici è generalmente comparabile con quello dei pazienti adulti.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: eosinofilia

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalea

Patologie cardiache:

Comune: tachicardia

Patologie vascolari:

Comune: arrossamento, ipotensione

Patologie epatobiliari:

Comune: incremento degli enzimi di funzionalità epatica (AST, ALT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: rash, prurito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: febbre

Comune: brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere

Esami diagnostici:

Comune: diminuzione della kaliemia, ipomagniesiemia, aumento della glicemia, riduzione della fosforemia, ed aumento della fosforemia. Come nei pazienti adulti anche nei pazienti pediatrici sono stati riportati sintomi mediati dal rilascio di istamina.

Esperienza post-marketing

Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi post-marketing:

Patologie epatobiliari:

Disfunzione epatica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Gonfiore ed edema periferico.

Esami diagnostici:

Ipercalcemia.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

È stata segnalata la somministrazione accidentale di caspofungin fino a 400 mg in un giorno. Tali evenienze non hanno dato luogo ad esperienze avverse clinicamente significative. Caspofungin non è dializzabile.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J 02 AX 04

Caspofungin acetato è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis. Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti. Il beta (1,3)-D-glucano non è presente nelle cellule dei mammiferi.

L’attività fungicida di caspofungin è stata dimostrata contro i lieviti del genere Candida. Studi in vitro ed in vivo dimostrano che l’esposizione di Aspergillus a caspofungin dà luogo a lisi e morte delle estremità delle ife apicali e dei punti di ramificazione dove hanno luogo crescita e divisione cellulare.

Caspofungin possiede attività in vitro nei confronti delle specie di Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Aspergillus Candidus [N=3]).Caspofungin possiede inoltre attività in vitro nei confronti delle specie di Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],Candida parapsilosis [N = 215]), Candida rugosa [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], inclusi gli isolati con mutazioni di trasporto con resistenza multipla e quelli con resistenza acquisita o intrinseca a fluconazolo, amfotericina B e 5-flucitosina. I test di sensibilità sono stati eseguiti in base a modifiche ad entrambi i metodi M38-A (per le specie di Aspergillus) e M27-A (per le specie di Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, precedentemente conosciuto come National Committee for Clinical Laboratory Standards [(NCCLS]). Durante il trattamento sono stati identificati in alcuni pazienti mutanti di Candida con sensibilità ridotta per caspofungin. Non sono tuttavia state riconosciute tecniche standardizzate per testare la sensibilità agli agenti antifungini, inclusi gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano. I dati di MIC per caspofungin non devono essere utilizzati per la previsione degli esiti clinici poiché non è stata accertata una correlazione fra valori di MIC ed esiti clinici. Non è stato studiato lo sviluppo della resistenza in vitro a caspofungin da parte di Aspergillus sp.. Nel corso di limitate esperienze cliniche, non è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva. L’incidenza della resistenza a caspofungin in vari isolati clinici diCandida ed Aspergillus non è nota.

Candidiasi invasiva in Pazienti Adulti: sono stati arruolati duecentotrentanove pazienti in uno studio iniziale volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva. Ventiquattro pazienti erano affetti da neutropenia. Le diagnosi più frequenti sono state di infezioni del circolo ematico (candidemia) (77%, n=186) e di peritonite da Candida (8%, n=19); i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio. Caspofungin è stato somministrato al dosaggio di 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg, mentre amfotericina B è stata somministrata al dosaggio di 0,6 – 0,7 mg/kg/die in pazienti non neutropenici o al dosaggio di 0,7-1,0 mg/kg/die in pazienti neutropenici. La durata media della terapia endovenosa è stata di 11,9 giorni, con una variabilità da 1 a 28 giorni. Per considerare una risposta come favorevole sono stati richiesti sia la risoluzione dei sintomi che la scomparsa dell’infezione da Candida dal punto di vista microbiologico. Duecentoventiquattro pazienti sono stati inclusi nell’analisi primaria sull’efficacia (analisi MITT) della risposta alla fine della terapia endovenosa; i tassi di risposta favorevole per il trattamento della candidiasi invasiva fra caspofungin (73 % [80/109]) e amfotericina B (62 % [71/115]) [differenza percentuale 12,7 (95,6 % IC -0,7, 26,0)] sono risultati paragonabili. Fra i pazienti con candidemia, i tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa in studio sono stati paragonabili fra caspofungin (72 % [66/92]) e amfotericina B (63 % [59/94]) nell’analisi primaria di efficacia (analisi MITT) [differenza percentuale 10,0 (95,0 % IC –4,5, 24,5)]. I dati provenienti da pazienti con sito di infezione non ematologico sono stati più limitati. I tassi di risposta favorevole nei pazienti neutropenici sono stati 7/14 (50 %) nel gruppo caspofungin e 4/10 (40%) nel gruppo amfotericina B. Tali dati limitati sono suffragati dall’esito dello studio sulla terapia empirica.

In un secondo studio, pazienti con candidiasi invasiva hanno ricevuto dosaggi di 50 mg di caspofungin in monosomministrazione giornaliera (dopo una dose da carico di 70 mg al Giorno 1) o dosaggi di 150 mg di caspofungin in monosomministrazione giornaliera (vedere paragrafo 4.8). In questo studio, il dosaggio di caspofungin è stato somministrato in 2 ore (invece della abituale somministrazione in 1 ora). Da questo studio sono stati esclusi pazienti con endocardite, meningite o osteomielite da Candida. Poiché questo era uno studio di terapia primaria, sono stati esclusi anche i pazienti che erano refrattari ad una precedente terapia con farmaci antifungini. È stato anche limitato (8,0%) il numero di pazienti neutropenici arruolati in questo studio. L’efficacia era un endpoint secondario in questo studio. Nell’analisi dell’efficacia sono stati inclusi pazienti che avevano soddisfatto i criteri di inclusione e che avevano ricevuto una o più dosi di caspofungin. Alla fine della terapia con caspofungin i tassi di risposta favorevole globale sono stati simili nei 2 gruppi di trattamento: 72 % (73/102) e 78 % (74/95) rispettivamente per i gruppi di trattamento caspofungin 50–mg e 150–mg (differenza 6,3 % [95 % IC -5,9, 18,4]).

Aspergillosi invasiva in Pazienti Adulti: sono stati arruolati in uno studio non comparativo in aperto 69 pazienti adulti (età compresa tra 18 e 80 anni) con aspergillosi invasiva per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di caspofungin. I pazienti arruolati erano o refrattari (malattia in evoluzione o mancato miglioramento con altre terapie antifungine somministrate per almeno 7 giorni) (84 % dei pazienti arruolati) o intolleranti (16 % dei pazienti arruolati) ad altre terapie antifungine standard. La maggior parte dei pazienti presentava patologie di base (emopatie maligne [N = 24], trapianto allogenico del midollo o trapianto di cellule staminali [N = 18], trapianto d’organo [N = 8], tumore solido [N = 3] o altre patologie [N = 10]). Per la diagnosi di aspergillosi invasiva e per la risposta alla terapia (per una risposta favorevole era necessario un miglioramento clinicamente significativo sia nelle immagini radiografiche che nei segni e nei sintomi) sono state usate definizioni rigorose, formulate seguendo le indicazioni del Mycoses Study Group Criteria. La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, con una variabilità fra 1 e 162 giorni. Un comitato indipendente di specialisti ha valutato che il 41 % (26/63) dei pazienti ai quali era stata somministrata almeno una dose di caspofungin ha risposto in modo favorevole. Tra i pazienti ai quali era stato somministrato caspofungin per più di 7 giorni, il 50 % (26/52) ha avuto una risposta favorevole. I tassi di risposta favorevole per i pazienti refrattari od intolleranti alle terapie precedenti sono stati del 36 % (19/53) e del 70 % (7/10), rispettivamente.

Sebbene in 5 pazienti arruolati come refrattari le dosi delle terapie antifungine precedenti fossero inferiori a quelle spesso somministrate per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, il tasso di risposte favorevoli durante la terapia con caspofungin in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli altri pazienti refrattari (2/5 vs 17/48, rispettivamente). I tassi di risposta favorevole fra i pazienti con malattia polmonare ed extrapolmonare sono stati del 47 % (21/45) e del 28 % (5/18), rispettivamente. Fra i pazienti con malattia extrapolmonare, hanno avuto una risposta favorevole anche 2 su 8 pazienti con coinvolgimento del SNC certo, probabile o possibile.

Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre: un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con caspofungin 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg o con amfotericina B liposomiale 3,0 mg/kg/die. I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per neoplasie maligne o erano stati sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche, presentavano neutropenia (<500 cellule/mm³per 96 ore) e febbre (>38,0°C) che non aveva risposto a ≥96 ore di trattamento antibatterico parenterale. I pazienti dovevano essere trattati fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia, per una durata massima di 28 giorni. I pazienti con infezione fungina documentata potevano tuttavia essere trattati più a lungo. In caso di buona tolleranza al farmaco ma di persistenza della febbre e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio del farmaco in studio poteva essere aumentato a 70 mg/die di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/die di amfotericina B liposomiale (14,3% dei pazienti trattati). Nell’analisi di efficacia primaria modificata per intenzione di trattamento (MITT) sulla risposta favorevole globale erano inclusi 1095 pazienti; caspofungin (33,9%) è risultato efficace quanto amfotericina B liposomiale (33,7%) [% differenza 0,2 (95,2%IC-5,6 , 6,0)]. Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare 5 criteri: (1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione fungina al basale (caspofungin 51,9% [14/27], amfotericina B liposomiale 25,9% [7/27], (2) assenza di nuove infezioni fungine nel corso della somministrazione del farmaco in studio o entro 7 giorni dal completamento della terapia (caspofungin 94,8% [527/556], amfotericina B liposomiale 95,5% [515/539], (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio (caspofungin 92,6% [515/556], amfotericina B liposomiale 89,2% [481/539], (4) assenza di interruzioni dalla terapia in studio a causa di tossicità correlata al farmaco o di mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/556] amfotericina B liposomiale 85,5% [461/539], e (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia (caspofungin 41,2% [229/556], amfotericina B liposomiale 41,4% [223/539]. I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina B liposomiale per le infezioni al basale causate da Aspergillus sp. sono state, rispettivamente, 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), e per Candida sp. sono state 66,7 % (8/12) e 41,7 % (5/12). Nei pazienti nel gruppo caspofungin si sono verificate nuove infezioni fungine dovute ai seguenti lieviti e muffe non comuni: Trichosporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucor sp. (1), e Rhizopus sp. (1).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di CANCIDAS sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni in due studi clinici prospettici, multicentrici. Il disegno dello studio, i criteri diagnostici, ed i criteri per la valutazione dell’efficacia erano simili a quelli dei corrispondenti studi effettuati nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

Il primo studio, in cui sono stati arruolati 82 pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni, era uno studio randomizzato, doppio cieco volto a confrontare CANCIDAS [50 mg/m²EV al giorno susseguente ad una dose da carico di 70 mg/m²al Giorno 1 (non era consentito superare i 70 mg al giorno)] e amfotericina B liposomale (3 mg/kg EV al giorno) in uno schema di trattamento 2:1 (56 pazienti trattati con caspofungin e 26 con amfotericina B liposomale) come terapia empirica in pazienti pediatrici con persistente febbre e neutropenia. I tassi globali di successo terapeutico in base ai risultati della analisi MITT, aggiustata per strati di rischio, sono stati i seguenti: 46,6 % (26/56) per CANCIDAS e 32,2% (8/25) per amfotericina B liposomale.

Il secondo studio era prospettico, in aperto, non comparativo atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di caspofungin in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio). Sono stati arruolati quarantanove pazienti che sono stati trattati con CANCIDAS 50 mg/m2 EV una volta al giorno dopo una dose da carico di 70 mg/m2 al Giorno 1 (non era consentito superare i 70 mg al giorno), di questi 48 sono stati inclusi nell’analisi MITT. Di questi pazienti 37 avevano candidiasi invasiva, 10 avevano aspergillosi invasiva e 1 paziente aveva candidiasi esofagea. Il tasso di risposta favorevole, per indicazione, alla fine della terapia con caspofungin è stato nell’analisi MITT il seguente : 81 % (30/37) nella candidiasi invasiva, 50 % (5/10) nella aspergillosi invasiva e 100 % (1/1) nella candidiasi esofagea.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Distribuzione

Il caspofungin si lega ampiamente all’albumina. La frazione plasmatica non legata di caspofungin varia dal 3,5% nei volontari sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva. La distribuzione gioca un ruolo prominente nella farmacocinetica plasmatica di caspofungin ed è la fase critica di passaggio in entrambe le fasi di disposizione alfa e beta. La distribuzione tissutale ha raggiunto il picco da 1,5 a 2 giorni dopo la dose quando il 92 % della dose era distribuita all’interno dei tessuti.

È probabile che solo una piccola parte del caspofungin assorbito dai tessuti torni successivamente nel plasma come composto immodificato. Di conseguenza, l’eliminazione avviene in assenza di un equilibrio di distribuzione ed una stima reale del volume di distribuzione di caspofungin è attualmente impossibile da ottenere.

Metabolismo

Caspofungin va incontro ad un processo spontaneo di degradazione in un composto ad anello aperto. Il metabolismo successivo comprende idrolisi peptidica ed N-acetilazione. Due prodotti intermedi, formati durante la degradazione di caspofungin a tale composto ad anello aperto, formano addotti covalenti con le proteine plasmatiche determinando un legame di basso livello, irreversibile, con le proteine plasmatiche.

Studi in vitro mostrano che caspofungin non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4 del citocromo P450. Negli studi clinici il caspofungin non ha indotto o inibito il metabolismo di altri medicinali mediato dal citocromo CYP3A4. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e ha scarsa attività di substrato per gli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione ed escrezione

L’eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10-12 ml/min. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin diminuiscono secondo un andamento polifasico a seguito di infusioni endovenose singole della durata di 1 ora. Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l’infusione endovenosa, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore. Si verifica anche una fase gamma addizionale con una emivita di 45 ore. Il meccanismo dominante sulla clearance plasmatica è rappresentato dalla distribuzione piuttosto che dalla escrezione o dalla biotrasformazione.

È stato recuperato all’incirca il 75 % della dose radioattiva nell’arco di 27 giorni: 41 % nelle urine e 34 % nelle feci. Vi è una bassa escrezione o biotrasformazione di caspofungin durante le prime 30 ore dopo la somministrazione. L’escrezione è lenta e l’ emivita terminale della radioattività è stata da 12 a 15 giorni. Una piccola quantità di caspofungin è escreta immodificata nelle urine (circa 1,4 % della dose).

Il caspofungin mostra una farmacocinetica moderata non lineare con incremento dell’accumulo all’aumentare della dose e una dose-dipendenza nel tempo fino al raggiungimento dello stato di equilibrio con somministrazione a dose multipla.

Popolazioni speciali

È stata osservata una maggiore esposizione a caspofungin in pazienti adulti con alterazione della funzione renale e lieve alterazione epatica, nelle donne e negli anziani. Generalmente l’aumento è stato limitato e non ampio abbastanza da giustificare un aggiustamento della dose. In pazienti adulti con moderata alterazione epatica o in pazienti di maggiore peso corporeo, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere sotto).

Peso: è stato riscontrato che il peso influenza la farmacocinetica di caspofungin nell’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti adulti affetti da candidiasi. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono all’aumentare del peso. Si prevede che l’esposizione media in un paziente adulto di 80 kg di peso sia minore del 23 % circa rispetto a quella di un paziente adulto di 60 kg (vedere paragrafo 4.2).

Alterazione della funzione epatica: in pazienti adulti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’AUC è aumentata rispettivamente del 20 e del 75 %. Non vi sono dati clinici in pazienti adulti con insufficienza epatica grave e in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica. In uno studio a dose multipla, è stato dimostrato che una riduzione del dosaggio della dose giornaliera a 35 mg in pazienti adulti con alterazione moderata della funzione epatica determina una AUC simile a quella ottenuta in soggetti adulti con funzione epatica normale ai quali viene somministrato un regime standard (vedere paragrafo 4.2).

Alterazione della funzione renale: in uno studio clinico con singole dosi da 70 mg, la farmacocinetica di caspofungin è risultata simile nei volontari adulti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e nei controlli. L’insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49ml/min), avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10ml/min e dialisi-dipendenza) ha aumentato moderatamente le concentrazioni plasmatiche di caspofungin a seguito di somministrazione di dose singola (AUC da 30 a 49 %). Tuttavia, per i pazienti adulti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o aspergillosi invasiva, ai quali sono state somministrate dosi giornaliere multiple di CANCIDAS 50 mg, l’alterazione da lieve ad avanzata della funzione renale non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni di caspofungin. Non è necessario aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Caspofungin non è dializzabile, non è pertanto richiesta una dose supplementare dopo emodialisi.

Sesso: le concentrazioni plasmatiche di caspofungin sono state in media più alte del 17-38 % nelle donne rispetto agli uomini.

Anziani: un modesto aumento dell’AUC (28 %) e del C24h (32 %) è stato osservato negli anziani di sesso maschile rispetto agli uomini giovani. Nei pazienti trattati con terapia empirica o affetti da candidiasi invasiva, è stato osservato un simile effetto modesto dell’età negli anziani rispetto ai giovani.

Razza: i dati di farmacocinetica dei pazienti indicano che non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di caspofungin fra caucasici, neri, ispanici e meticci.

Pazienti Pediatrici:

In adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni) trattati con caspofungin a 50 mg/m2 al giorno (al massimo 70 mg al giorno), la AUC0-24h plasmatica di caspofungin è stata generalmente confrontabile con quella riscontrata in adulti trattati con caspofungin a 50 mg al giorno.Tutti gli adolescenti hanno ricevuto dosi > 50 mg al giorno, e, infatti, 6 su 8 hanno ricevuto la massima dose di 70 mg/die. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin in questi adolescenti erano ridotte rispetto a quelle di adulti trattati con 70 mg al giorno, la dose somministrata con maggiore frequenza agli adolescenti.

In bambini (età compresa tra 2 e 11 anni) trattati con caspofungin 50 mg/m2 al giorno (al massimo 70 mg al giorno), la AUC0-24h plasmatica di caspofungin dopo dosi multiple è stata confrontabile con quella riscontrata in adulti trattati con caspofungin a 50 mg al giorno.

In bambini piccoli ed in bambini che compiono i primi passi (età compresa tra 12 e 23 mesi) trattati con caspofungin 50 mg/m2 al giorno (al massimo 70 mg al giorno), la AUC0-24h plasmatica di caspofungin dopo dosi multiple è stata confrontabile con quella riscontrata in adulti trattati con caspofungin a 50 mg al giorno e con quella riscontrata in bambini più grandi (da 2 a 11 anni di età) trattati con la dose da 50 mg/m2 al giorno.

Complessivamente, i dati disponibili di farmacocinetica, efficacia e sicurezza sono limitati nei pazienti da 3 a 10 mesi di età. I dati di farmacocinetica relativi ad un bambino di 10 mesi trattato con la dose da 50 mg/m2 al giorno indicano valori di AUC0-24h compresi in un range simile a quello osservato in bambini più grandi e in adulti trattati rispettivamente con dosi da 50 mg/m²e 50 mg, mentre in un bambino di 6 mesi trattato con la dose da 50 mg/m², la AUC0-24h è stata un poco più alta.

In neonati e lattanti (< 3 mesi) trattati con caspofungin 25 mg/m2 al giorno (corrispondenti ad un dosaggio giornaliero medio di 2,1 mg/kg), la concentrazione di picco di caspofungin (C1h) e la concentrazione di valle di caspofungin (C24h) dopo dosi multiple erano comparabili con quanto riscontrato in adulti trattati con caspofungin 50 mg al giorno. In questi neonati e lattanti rispetto agli adulti al Giorno 1, la C1h era comparabile e la C24h era modestamente elevata (36 %). Comunque è stata riscontrata variabilità sia nella C1h (la media geometrica al Giorno 4 era di 11.73 mcg/ml, range da 2.63 a 22.05 mcg/ml) che nella C24 h (la media geometrica al Giorno 4 era di 3.55 mcg/ml, range da 0.13 a 7.17 mcg/ml). In questo studio non sono state fatte misurazioni della AUC0-24h a causa della scarsità dei campioni plasma. Da notare, che l’efficacia e la sicurezza di CANCIDAS non sono stati adeguatamente studiati in studi clinici prospettici che abbiano coinvolto neonati e lattanti di età inferiore ai 3 mesi.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Studi di tossicità a dose ripetuta in ratti e scimmie con dosi fino a 7-8 mg/kg endovena hanno mostrato reazioni nel sito di iniezione in ratti e scimmie, segni di rilascio di istamina in ratti ed evidenza di effetti avversi a livello del fegato nelle scimmie. Studi di tossicità sull’accrescimento nei ratti hanno mostrato che caspofungin ha causato diminuzioni del peso corporeo fetale ed incrementi nell’incidenza di calcificazione incompleta a livello delle vertebre, sternebre ed ossa del cranio a dosi di 5 mg/kg insieme a reazioni avverse nelle madri quali segni di rilascio di istamina nei ratti in gravidanza. È stato anche osservato un aumento nell’incidenza di coste cervicali.

Caspofungin è risultato negativo in una serie di saggi in vitro per genotossicità potenziale e nel test cromosomico in vivo su midollo osseo di topo. Non sono stati condotti studi a lungo termine in animali per valutare il potenziale cancerogeno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Saccarosio, mannitolo, acido acetico glaciale, sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH).


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non mescolare con diluenti contenenti glucosio, poichè CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio. Non mescolare o somministrare CANCIDAS nella stessa via endovenosa con altri medicinali, poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni

Concentrato ricostituito: deve essere usato immediatamente. Dati di stabilità hanno mostrato che il concentrato per soluzione per infusione endovenosa può essere conservato fino a 24 ore se il flaconcino è conservato a temperatura uguale o inferiore a 25°C e ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve essere usata immediatamente. Dati di stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore se conservato a temperatura uguale o inferiore a 25°C, o entro 48 ore quando la sacca (flacone) per l’infusione endovenosa è conservata in ambiente refrigerato (da 2 a 8°C) e diluita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %), o con una soluzione di Ringer lattato.

Cancidas non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsibilità dell’operatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Flaconcini intatti: conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Per le condizioni di conservazione del farmaco ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcini in vetro Tipo I da 10 ml con tappo in butile grigio e capsula di chiusura di plastica con fascetta di alluminio giallo/arancio, monouso.

Fornito in confezioni da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

Ricostituzione di CANCIDAS

Non usare diluenti contenenti glucosio poiché CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio. Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CANCIDAS con qualsiasi altro medicinale, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso. Controllare visivamente la soluzione per infusione endovenosa per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore.

Istruzioni per l’uso in pazienti adulti

Fase 1 Ricostituzione di flaconcini convenzionali

Per ricostituire la polvere, portare il flaconcino a temperatura ambiente ed aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione del flaconcino ricostituito risulterà come di seguito: 7,2 mg/ml.

La polvere liofilizzata compatta bianco-biancastra deve essere completamente dissolta. Mescolare leggermente fino ad ottenere una soluzione limpida. Le soluzioni ricostituite devono essere controllate visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore. Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a temperature uguali o inferiori a 25°C.

Fase 2 Aggiunta di CANCIDAS ricostituito alla soluzione di infusione endovenosa per il paziente

I diluenti per la soluzione di infusione endovenosa finale sono: soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili, o soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione endovenosa viene preparata aggiungendo asetticamente la quantità adeguata del concentrato ricostituito (come mostrato nella tabella che segue) a una sacca o a un flacone da infusione da 250 ml. Ove necessario dal punto di vista medico possono essere utilizzate infusioni a volume ridotto a 100 ml per i dosaggi da 50 mg o 35 mg/die. Non usare se la soluzione presenta opacità o precipitati. Questa soluzione per infusione endovenosa deve essere usata entro 24 ore se conservata a temperatura uguale od inferiore a 25°C o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2°C e 8°C. La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita in soluzione sterile di Ringer lattato e della soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), e 2,25 mg/ml (0,225 %) durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni del prodotto prima dell’uso sono responsabilità dell’operatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

Preparazione della soluzione per l’infusione endovenosa negli adulti

Dose* Volume di CANCIDAS ricostituito per il trasferimento alla sacca o al flacone per soluzione endovenosa Preparazione standard (CANCIDAS ricostituito aggiunto a 250 ml) concentrazione finale Volume di infusione ridotto (CANCIDAS ricostituito aggiunto a 100 ml) concentrazione finale
70 mg 10 ml 0,27 mg/ml Non Raccomandato
70 mg (da 2 flaconcini da 50 mg)** 14 ml 0,27 mg/ml Non Raccomandato
35 mg per l’insufficienza epatica moderata (da un flaconcino da 70 mg) 5 ml 0,14 mg/ml 0,33 mg/ml

* devono essere usati 10,5 ml per ricostituire tutti i flaconcini

** Se non è disponibile il flaconcino da 70 mg, la dose da 70 mg può essere preparata con 2 flaconcini da 50 mg

Iistruzioni per l’uso in pazienti pediatrici

Calcolo dell’Area della Superficie Corporea (BSA) per il dosaggio pediatrico

Prima della preparazione dell’infusione, calcolate l’area di superficie corporea (BSA) del paziente usando la seguente formula: (Formula di Mosteller)

Preparazione dell’infusione da 70 mg/m²per pazienti pediatrici di età > 3 mesi (utlizzando un flaconcino da 70 mg)

Stabilire la dose da carico appropriata da usare nel paziente pediatrico utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolato) e la seguente equazione:

BSA (m²) X 70 mg/m²= Dose da Carico

La massima dose da carico al Giorno 1 non deve superare i 70 mg indipendentemente dalla dose calcolata del paziente.

Portate il flaconcino di Cancidas refrigerato a temperatura ambiente.

Aggiungete asetticamente 10,5 ml di sodio cloruro 0,9 % per preparazioni iniettabili, acqua sterile per preparazioni iniettabili o acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili con metilparaben e propilparaben. a Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino ad un’ora a temperatura ≤25°C (≤77°F).b Questa fornirà una concentrazione finale di caspofungin nel flaconcino di 7,2 mg/ml.

Prendere dal flaconcino il volume del farmaco corrispondente alla dose da carico calcolata (fase 1).

Trasferire asetticamente questo volume (ml) c di CANCIDAS ricostituito in una sacca da infusione EV (o bottiglia) contenente 250 ml di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 0,9 %, 0,45 % o 0,225 %, oppure Ringer lattato per preparazioni iniettabili. In alternativa, il volume (ml) c di CANCIDAS ricostituito può essere aggiunto ad un volume ridotto di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 0,9 %, 0,45 % o 0,225 %, oppure Ringer lattato per preparazioni iniettabili, senza superare una concentrazione finale di 0,5 mg/ml. Questa soluzione per infusione deve essere usata entro 24 ore se conservata a temperatura ≤25°C (≤77°F) o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2 e 8°C (da 36 a 46°F).

Preparazione dell’infusione da 50 mg/m²per pazienti pediatrici di età > 3 mesi (utlizzando un flaconcino da 70 mg)

1. Stabilire la dose giornaliera di mantenimento appropriata da usare nel paziente pediatrico utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolato) e la seguente equazione:

BSA (m²) X 50 mg/m²= Dose di Mantenimento giornaliero

La dose di mantenimento giornaliero non deve superare i 70 mg indipendentemente dalla dose calcolata del paziente.

Portate il flaconcino di Cancidas refrigerato a temperatura ambiente.

Aggiungete asetticamente 10,5 ml di sodio cloruro 0,9 % per preparazioni iniettabili, acqua sterile per preparazioni iniettabili o acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili con metilparaben e propilparaben. a Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino ad un’ora a temperatura ≤25°C (≤77°F).b Questa fornirà una concentrazione finale di caspofungin nel flaconcino di 7,2 mg/ml.

Prendere dal flaconcino il volume del farmaco corrispondente alla dose giornaliera di mantenimento calcolata (fase 1).

Trasferire asetticamente questo volume (ml) c di CANCIDAS ricostituito in una sacca da infusione EV (o bottiglia) contenente 250 ml di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 0,9 %, 0,45 % o 0,225 %, oppure Ringer lattato per preparazioni iniettabili. In alternativa, il volume (ml) c di CANCIDAS ricostituito può essere aggiunto ad un volume ridotto di sodio cloruro per preparazioni iniettabili 0,9 %, 0,45 % o 0,225 %, oppure Ringer lattato per preparazioni iniettabili, senza superare una concentrazione finale di 0,5 mg/ml. Questa soluzione per infusione deve essere usata entro 24 ore se conservata a temperatura ≤25°C (≤77°F) o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2 e 8°C (da 36 a 46°F).

Note per la preparazione:

a. Il composto da bianco a bianco-biancastro si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino a quando la soluzione diventa limpida.

b. Ispezionate visivamente la soluzione ricostituita per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore durante la ricostituzuione e prima dell’infusione. Non usare se la soluzione non è limpida o contiene precipitati.

c. CANCIDAS è formulato per fornire la piena dose indicata sull’etichetta (70 mg) quando vengono estratti dal flaconcino 10 ml.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddeson

Hertforshire EN11 9BU

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/01/196/003


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 24 Ottobre 2001

Data dell’ultimo rinnovo: 29 Settembre 2006


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

1 Luglio 2009