Cibadrex
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CIBADREX


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Compresse da 5 mg + 6,25 mg:

Principi attivi: Benazepril cloridrato 5 mg; idroclorotiazide 6,25 mg.

Compresse da 10 mg + 12,5 mg:

Principi attivi: Benazepril cloridrato 10 mg; idroclorotiazide 12,5 mg.

Compresse da 20 mg + 25 mg:

Principi attivi: Benazepril cloridrato 20 mg; idroclorotiazide 25 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite con film.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento dell’ipertensione arteriosa.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Terapia di prima scelta :

La dose iniziale di CIBADREX consigliata per pazienti con ipertensione lieve o moderata è di 5 mg + 6,25 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa non è controllata con questo dosaggio, si può aumentare la dose fino a 20 mg + 25 mg una volta al giorno, ad intervalli di ¾ settimane. In pazienti con ipertensione grave o difficile da controllare va valutata l’opportunità di somministrare 20 mg + 25 mg di Cibadrex 2 volte al giorno. Se la riduzione della pressione arteriosa è comunque inadeguata, si può somministrare un ulteriore farmaco antipertensivo, ma non è opportuno associare un altro diuretico.

Terapia di seconda scelta:

I pazienti che non rispondono adeguatamente alla monoterapia con ACE inibitori o con idroclorotiazide o un altro diuretico tiazidico, possono ottenere una significativa riduzione pressoria con CIBADREX.

A pazienti in terapia con 10 (o 20) mg di benazepril una volta al giorno possono essere somministrati 10 mg +12,5 mg (o 20 mg + 25 mg) di Cibadrex una volta al giorno.

I pazienti in terapia con 25 o 50 mg di idroclorotiazide, una volta al giorno, dovrebbero iniziare la terapia con 10 mg + 12,5 mg di Cibadrex, aggiustando successivamente il dosaggio in caso di necessità. In tali pazienti la terapia col diuretico dovrebbe essere sospesa almeno 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con CIBADREX.

I pazienti in cui la pressione arteriosa sia adeguatamente controllata con la somministrazione di 25 mg di idroclorotiazide al giorno, ma che manifestino una significativa perdita di potassio, possono ottenere un controllo pressorio simile, ma senza interferenze sul bilancio elettrolitico, assumendo 5 mg + 6,25 mg di Cibadrex. Ciò nonostante è bene tenere sotto controllo i livelli di potassio (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Terapia di sostituzione :

Cibadrex può sostituire una terapia attuata mediante combinazione libera di benazepril e idroclorotiazide. Nel caso che con la combinazione libera si sia già ottenuta una adeguata diminuzione pressoria, al paziente potrà essere somministrata una dose di Cibadrex contenente la stessa quantità di benazepril assunta in precedenza.

Insufficienza renale e pazienti anziani :

Nel corso degli studi clinici non sono state osservate differenze di efficacia o sicurezza tra pazienti anziani o giovani trattati con CIBADREX. A pazienti con una clearance della creatinina > 30 ml/min. (creatinina sierica < di 3 mg/dl o 265 mcmol/l circa) possono essere somministrate le usuali dosi di CIBADREX, aggiustando il dosaggio a seconda della risposta clinica. Nei pazienti anziani e/o in quelli con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina = 30-60 ml/min.) il dosaggio deve essere determinato attentamente (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”).

In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), quando sia necessaria una terapia con diuretici, è preferibile l’impiego di un diuretico dell’ansa, piuttosto che tiazidico, in associazione con benazepril. In pazienti con grave insufficienza renale non è quindi raccomandato l’uso di CIBADREX (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Bambini :

Non sono state determinate la tollerabilità e l’efficacia di CIBADREX nei bambini.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità nota al benazepril, all’idroclorotiazide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di CIBADREX. Ipersensibilità nota a ogni altro ACE inibitore o ad altri derivati della sulfonamide. Precedenti di edema angioneurotico associato a terapia con ACE inibitori. Anuria, grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) ed insufficienza epatica. Ipopotassiemia refrattaria, iposodiemia, iperuricemia sintomatica. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze :

Reazioni anafilattoidi e simili :

I pazienti in terapia con ACE inibitori, compreso il benazepril, possono manifestare una varietà di reazioni indesiderate, alcune delle quali gravi, probabilmente dovute all’influenza esercitata dagli ACE inibitori sul metabolismo di eicosanoidi e polipeptidi, compresa la bradichinina endogena.

Angioedema :

Con l’impiego di ACE inibitori, compreso il benazepril, sono stati riportati casi di angioedema al volto, labbra, lingua, glottide e laringe. In tali casi, il trattamento con CIBADREX deve essere immediatamente sospeso, deve essere istituita un’adeguata terapia ed il paziente va tenuto in osservazione fino a completa e certa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l’edema sia limitato al viso e alle labbra, la condizione si risolve generalmente senza una particolare terapia o con l’impiego di antistaminici. L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Quando siano coinvolte lingua, glottide, o laringe, si deve subito istituire un’idonea terapia (per es. 0,3-0,5 ml di adrenalina in soluzione 1:1000 per via sottocutanea) e/o attuare misure atte ad assicurare la pervietà delle vie aeree.

Si è osservato che l’incidenza di angioedema in corso di terapia con ACE inibitori è superiore nei pazienti neri di origine africana rispetto a quelli di altre razze.

Reazioni anafilattoidi in corso di desensibilizzazione :

Due pazienti in trattamento con ACE inibitori, sottoposti a terapia di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (da pungiglione di vespe/api), hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori.

Reazioni anafilattoidi collegate all’uso di membrane :

In pazienti trattati con ACE inibitori e dializzati con membrane ad alto flusso, sono state osservate reazioni anafilattoidi. Tali reazioni sono state riportate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità mediante assorbimento con destrano solfato.

Ipotensione sintomatica :

Come con altri ACE inibitori, in rari casi è stata osservata ipotensione sintomatica, tipicamente in pazienti con deplezione salina o di volume, risultato di un trattamento prolungato con diuretici, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito. Il volume e/o la deplezione salina devono essere corretti prima di iniziare la terapia con CIBADREX.

CIBADREX deve essere usato con cautela nei pazienti che assumano contemporaneamente altri antipertensivi. La componente tiazidica di CIBADREX può potenziare l’effetto degli altri farmaci antipertensivi. In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare per infusione endovenosa una normale soluzione salina. Il trattamento con CIBADREX può essere continuato quando la pressione arteriosa ed il volume siano ritornati a valori normali.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave la terapia con ACE inibitori può causare eccessiva ipotensione che può accompagnarsi ad oliguria e/o progressivo aumento dell’azotemia e, raramente, insufficienza renale acuta. In questi pazienti la terapia con CIBADREX deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e i pazienti devono essere attentamente seguiti nelle prime 2 settimane di trattamento e quando venga aumentata la dose di farmaco.

Compromissione della funzionalità renale :

CIBADREX deve essere usato con cautela in pazienti con malattie renali. In tali pazienti i tiazidici possono accelerare l’aumento dell’azotemia e gli effetti di dosi ripetute possono essere cumulativi. In pazienti predisposti possono verificarsi variazioni della funzionalità renale quando il sistema renina-angiotensina venga inibito dal benazepril. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina, la terapia con ACE inibitori (compreso il benazepril) può essere associata ad oliguria, e/o progressivo aumento dell’azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta. In un piccolo studio condotto su pazienti ipertesi con stenosi dell’arteria renale unilaterale o bilaterale, il trattamento con benazepril era associato ad un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica. Tali aumenti erano reversibili con la sospensione del trattamento con benazepril o diuretico o entrambi. In tali pazienti, trattati con CIBADREX, la funzionalità renale deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

In alcuni pazienti ipertesi, senza apparenti preesistenti disturbi vascolari renali, si sono osservati valori elevati di azotemia e creatininemia (generalmente lievi e transitori), in caso di trattamento con benazepril, particolarmente se associato ad un diuretico. In questi casi può essere necessaria una riduzione del dosaggio di CIBADREX. Nei pazienti ipertesi è quindi sempre opportuno valutare la funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Agranulocitosi/Neutropenia :

Un altro ACE inibitore (il captopril) ha determinato agranulocitosi e depressione midollare; tali manifestazioni sono più frequenti in pazienti con insufficienza renale, particolarmente se associata a collagenopatia vascolare come il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia. I dati attualmente disponibili, ottenuti dalle sperimentazioni cliniche con benazepril, non sono sufficienti per dimostrare che esso provochi agranulocitosi in percentuali simili. È opportuno quindi monitorare il conteggio dei globuli bianchi nei pazienti con collagenopatia vascolare, particolarmente se associata ad insufficienza renale.

Epatite ed insufficienza epatica :

In pazienti in terapia con ACE inibitori sono stati raramente segnalati casi di epatite prevalentemente di tipo colostatico e casi isolati di insufficienza epatica acuta, a volte fatale, il cui meccanismo non è stato chiarito. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici, devono interrompere la terapia ed essere tenuti sotto sorveglianza medica.

Compromissione della funzionalità epatica :

CIBADREX deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità epatica o malattie epatiche in progressione, in quanto piccole alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere paragrafo 4.4, sezione “Insufficienza epatica”).

Lupus eritematoso sistemico :

È stato segnalato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico.

Precauzioni :

Parametri clinici di laboratorio :

In corso di trattamento con ACE inibitori, compreso il benazepril, in rari casi si sono osservati livelli sierici elevati di potassio. Il trattamento con diuretici tiazidici è stato associato con ipopotassiemia, iposodiemia e alcalosi ipocloremica. Questi disturbi hanno a volte provocato uno o più dei seguenti sintomi: secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza, irritabilità, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e nausea. L’ipopotassiemia può anche sensibilizzare o esagerare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale. Il rischio di ipopotassiemia è maggiore in pazienti affetti da cirrosi epatica, in quelli con diuresi rapida o nei quali l’assunzione orale di elettroliti è inadeguata e in quelli contemporaneamente trattati con corticosteroidi o ACTH. Periodiche determinazioni degli elettroliti sierici devono essere effettuate all’inizio e successivamente a regolari intervalli per evidenziare eventuali squilibri elettrolitici.

In pazienti in trattamento con un ACE inibitore e diuretici tiazidici (compreso CIBADREX) deve essere evitata una terapia con sali di potassio o diuretici risparmiatori di potassio, a meno che ciò non sia considerato necessario (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).

L’escrezione del calcio è diminuita dai tiazidici. In alcuni pazienti sottoposti a terapia prolungata con tiazidici, sono stati riportate variazioni patologiche delle paratiroidi con ipercalcemia e ipofosfatemia. Se si verifica ipercalcemia sono necessari ulteriori accertamenti diagnostici. Non sono state osservate le complicazioni frequenti dell’iperparatiroidismo, quali litiasi renale, riassorbimento osseo e ulcere peptiche.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria del magnesio e possono perciò provocare ipomagnesiemia.

Disturbi metabolici :

I diuretici tiazidici, ad alte dosi, possono ridurre la tolleranza al glucosio ed aumentare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico.

Tosse :

Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata tosse non produttiva e persistente, dovuta presumibilmente all’inibizione della degradazione della bradichinina endogena. Questa tosse si risolve sempre con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata in caso di diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia :

Prima di un intervento chirurgico occorre informare l’anestesista che il paziente è in trattamento con un ACE inibitore. In caso di anestesia con sostanze che inducono ipotensione arteriosa, gli ACE inibitori possono bloccare la formazione di angiotensina II, secondaria al rilascio compensatorio di renina. L’eventuale ipotensione dovuta al meccanismo suddetto deve essere corretta con espansione del volume circolante.

Stenosi aortica o mitralica :

Come con tutti gli altri vasodilatatori, in pazienti con stenosi aortica o mitralica è necessaria particolare cautela.

Medicinale contenente lattosio quindi non adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non è raccomandata l’associazione con diuretici risparmiatori di potassio (quali spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in quanto ciò può aumentare il rischio di iperpotassiemia. Nel caso in cui fosse opportuno l’uso contemporaneo con questi farmaci è necessario effettuare controlli frequenti della potassiemia.

In pazienti in terapia con ACE inibitori (incluso benazepril) e litio sono stati riportati aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici è presumibile che il rischio di tossicità da litio aumenti ulteriormente quando un diuretico tiazidico venga somministrato contemporaneamente ad un ACE inibitore, come si verifica nella terapia con CIBADREX. È opportuno quindi usare cautela nella somministrazione contemporanea dei due farmaci ed è necessaria una frequente verifica dei livelli sierici di litio.

In rari casi l’assunzione concomitante di un ACE inibitore (incluso benazepril) ed insulina o antidiabetici orali può causare ipoglicemia. Tali pazienti comunque vanno informati riguardo a possibili reazioni ipoglicemiche e dovrebbero effettuare controlli.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) potenziano l’effetto dei derivati del curaro e degli ipotensivi (per esempio guanetidina, metildopa, betabloccanti, vasodilatatori, calcio antagonisti, ACE inibitori).

L’effetto ipopotassiemico dei diuretici (incluso l’idroclorotiazide) può essere aumentato da corticosteroidi, ACTH, amfotericina e carbenoxolone (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e il paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia, che possono verificarsi come effetti collaterali dei tiazidici, favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e il paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono alterare la tolleranza al glusosio. Può essere necessario riadattare il dosaggio dell’insulina e degli antidiabetici orali.

La somministrazione contemporanea di farmaci antinfiammatori non steroidei può diminuire l’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei tiazidici. In alcuni pazienti l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori può essere ridotto in caso di somministrazione contemporanea con indometacina. In uno studio clinico controllato l’indometacina non ha influenzato l’effetto antipertensivo del benazepril.

In presenza di resine a scambio anionico, l’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43% rispettivamente.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo e può ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici (per es. ciclofosfamide, metotrexate) e può potenziarne gli effetti mielosoppressori.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici (compreso benazepril) può aumentare il rischio di effetti collaterali provocati dall’amantadina e può aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (per es. atropina, biperidene), probabilmente a causa della ridotta motilità gastrointestinale e velocità di svuotamento dello stomaco.

La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici e di vitamina D o di sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.

La somministrazione contemporanea con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.

In letteratura sono stati segnalati casi di anemia emolitica in corso di terapia associata con idroclorotiazide e metildopa.

L’assunzione concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide può causare iponatremia. Tali pazienti comunque vanno informati riguardo a possibili reazioni iponatremiche e dovrebbero effettuare controlli.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

CIBADREX è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Gli ACE inibitori possono causare morbilità e mortalità fetale e neonatale se somministrati a donne gravide. Nella letteratura internazionale sono stati riportati parecchi casi.

L’uso di ACE inibitori nel secondo e terzo trimestre di gravidanza è stato associato a patologie fetali e neonatali, tra le quali ipotensione, ipoplasia neonatale del cranio, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile e morte. È stato anche riportato oligoidramnios, presumibilmente dovuto a compromissione della funzionalità renale del feto; in questo caso l’oligoidramnios è stato associato con contratture degli arti del feto, deformazioni cranio-facciali e sviluppo ipoplastico dei polmoni. Sono stati inoltre riportati prematurità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio, sebbene non sia chiaro se questi effetti fossero dovuti ad esposizione agli ACE inibitori. Inoltre, l’uso di ACE inibitori nel primo trimestre di gravidanza è stato associato ad un aumento potenziale del rischio di difetti alla nascita.

Quando sia accertata una gravidanza, la somministrazione di ACE inibitori (compreso CIBADREX) deve esserre sospesa appena possibile e lo sviluppo fetale deve essere controllato ad intervalli regolari. Gli ACE inibitori (incluso CIBADREX) non devono essere usati in donne che pianifichino una gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate sui potenziali rischi e gli ACE inibitori (incluso CIBADREX) devono essere somministrati solo dopo attento consulto e considerazione dei rischi e benefici a livello individuale.

L’esposizione intrauterina ai diuretici tiazidici è associata con trombocitopenia fetale o neonatale e può essere associata con altre reazioni indesiderate che si sono verificate negli adulti.

L’idroclorotiazide passa la barriera placentare e le concentrazioni riscontrabili nella vena ombelicale sono simili a quelle presenti nel plasma materno. Essa si accumula nel fluido amniotico raggiungendo concentrazioni fino a 19 volte superiori a quelle presenti nel plasma della vena ombelicale.

Allattamento:

Il benazepril e il benazeprilato vengono escreti nel latte materno ma le massime concentrazioni riscontrate sono state solo lo 0,3% di quelle misurate nel plasma. La frazione di benazeprilato presente nella circolazione sistemica del neonato dovrebbe pertanto essere trascurabile.

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno e può inibire la lattazione. L’uso di CIBADREX non è raccomandato nelle donne che allattano.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Come con altri farmaci antipertensivi, è consigliabile essere prudenti durante la guida o l’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Interpretazione delle frequenze: molto raro: < 0,01%; raro: da ≥ 0,01% a < 0,1%; non comune: da ≥ 0,1% a < 1%; comune: da ≥ 1% a < 10%; molto comune: ≥ 10%.

Con CIBADREX si verificano gli stessi effetti collaterali riscontrati con l’uso di benazepril o idroclorotiazide. Tali effetti, generalmente lievi e transitori, sono i seguenti.

Alterazioni del sistema cardiovascolare:

Comuni: palpitazioni, sintomi ortostatici.

Rari: ipotensione sintomatica, dolore toracico.

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:

Comuni: disturbi gastrointestinali aspecifici.

Rari: diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale.

Alterazioni della cute:

Comuni: rash, rossore, prurito, fotosensibilità.

Alterazioni renali e delle vie urinarie:

Comuni: urinazione frequente.

Rari: ipopotassiemia, aumento dell’azotemia e della creatinina sierica (reversibili con la sospensione della terapia). Queste variazioni possono verificarsi con maggiore probabilità in pazienti con stenosi dell’arteria renale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze”).

Molto rari: iposodiemia.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:

Rari: aumento dell’uricemia.

Alterazioni dell’apparato respiratorio:

Comuni: tosse, sintomi a carico del tratto respiratorio.

Alterazioni del sistema nervoso centrale:

Comuni: cefalea, capogiri, affaticamento.

Rari: sonnolenza, insonnia, nervosismo, vertigini, ansia, parestesie.

Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare:

Molto rari: tinnito e disgeusia.

Alterazioni del sistema immunitario:

Rari: angioedema, edema delle labbra e/o del viso (vedere paragrafo 4.4 “Reazioni anafilattoidi e simili”).

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico:

Rari: artralgia, artrite, mialgia, dolori muscolo-scheletrici.

Alterazioni dei parametri di Laboratorio:

In pazienti in terapia con 20 mg + 25 mg di CIBADREX o con dosi superiori sono stati osservati lievi aumenti dell’azotemia (BUN) e della creatinina sierica, reversibili con la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In alcuni studi clinici è stata notata una leggera riduzione del potassio sierico medio e solo nello 0,2% dei pazienti trattati con CIBADREX si è verificata ipopotassiemia (più di 0,5 mmol/l sotto i valori normali). In pazienti in terapia con CIBADREX sono stati anche segnalati iposodiemia, elevata uricemia e diminuzione di emoglobina.

Benazepril:

Maggiori dati di farmacovigilanza sono disponibili sull’uso di benazepril in monoterapia e/o di altri ACE inibitori; sono stati pertanto riportati anche i seguenti effetti indesiderati.

Rari: angina pectoris, aritmie, epatite (prevalentemente colostatica), ittero colostatico (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze - Insufficienza epatica”). Ci sono state rare segnalazioni di pemfigo in pazienti in terapia con ACE inibitori.

Molto rari: infarto miocardico, pancreatite, peggioramento della funzionalità renale, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze – Agranulocitosi/Neutropenia”). Sindrome di Stevens-Johnson; anemia emolitica.

Frequenza non nota: angioedema del piccolo intestino, reazioni anaffilattoidi, iperkaliemia, agranulocitiosi, neutropenia.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è stata largamente impiegata per parecchi anni, a volte a dosi superiori a quelle contenute in CIBADREX. In pazienti trattati con diuretici tiazidici in monoterapia, compresa l’idroclorotiazide, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi metabolici e degli elettroliti:

Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”.

Varie:

Comuni: orticaria e altre forme di rash, perdita dell’appetito, lieve nausea e vomito, ipotensione posturale, che può essere peggiorata dall’assunzione contemporanea di alcol, anestetici o sedativi, e impotenza.

Rari: fotosensibilizzazione, disturbi addominali, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi visivi, specialmente nelle prime settimane di terapia, trombocitopenia, a volte con porpora.

Molto rari: angioite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee lupus eritematoso-simili, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilità, ambascia respiratoria, comprese polmonite ed edema polmonare.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Segni e sintomi:

Non sono disponibili particolari informazioni sul trattamento del sovradosaggio con CIBADREX.

In caso di avvelenamento dovuto a sovradosaggio di idroclorotiazide possono verificarsi i seguenti segni e sintomi: capogiri, nausea, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione, disturbi del bilancio elettrolitico associati ad aritmie cardiache e spasmi muscolari. Non sono noti casi di sovradosaggio con benazepril. La principale manifestazione di sovradosaggio dovrebbe essere una spiccata ipotensione.

Trattamento :

Non esistono antidoti specifici per l’idroclorotiazide od il benazepril, per cui il trattamento dovrebbe essere sintomatico e di sostegno. In caso di ingestione recente, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica. Per ridurre l’assorbimento si può somministrare carbone attivo. Sarebbe opportuno tenere le gambe del paziente sollevate e rimpiazzare i fluidi e gli elettroliti perduti, nonché controllare la funzionalità renale fino al ritorno delle condizioni alla normalità.

Sebbene il metabolita attivo benazeprilato sia solo lievemente dializzabile, per aiutare la normale eliminazione in caso di sovradosaggio in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa, si potrebbe considerare la possibilità di una dialisi (Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In caso di grave ipotensione, istituire un’idonea terapia.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica:: Inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e diuretico, codice ATC: C09BA07.

CIBADREX associa un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il benazepril, e un diuretico, l’idroclorotiazide, i cui effetti ipotensivi sono sinergici.

Il benazepril è un precursore che, dopo idrolisi a sostanza attiva benazeprilato, inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e quindi blocca la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Ciò riduce tutti gli effetti mediati dall’angiotensina II - cioè la vasocostrizione e la produzione di aldosterone, che promuove il riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello dei tubuli renali - e aumenta la gettata cardiaca. Il benazepril attenua l’aumento della frequenza cardiaca indotto come riflesso simpatico, in risposta alla vasodilatazione. Come altri ACE-inibitori, il benazepril inibisce anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina ad opera della chininasi; questa inibizione può contribuire all’effetto ipotensivo.

Il benazepril riduce la pressione arteriosa di ogni grado, sia in posizione supina che in posizione seduta o ortostatica. Nella maggioranza dei pazienti, l’inizio dell’azione antipertensiva si ha dopo circa 1 ora dalla somministrazione di una singola dose orale, e la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene dopo 2-4 ore.

L’effetto antipertensivo persiste almeno per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, per ogni dose la massima riduzione pressoria viene generalmente raggiunta dopo 1 settimana e continua durante una terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo è indipendente dalla razza, dall’età o dall’attività di base della renina plasmatica. L’effetto ipotensivo del benazepril non è sostanzialmente diverso in pazienti sottoposti a diete a basso od alto contenuto di sodio.

La sospensione improvvisa della somministrazione di benazepril non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio condotto su volontari sani dosi singole di benazepril hanno prodotto un aumento del flusso ematico renale e non hanno influenzato la filtrazione glomerulare.

I diuretici tiazidici agiscono principalmente a livello dei tubuli renali distali (parte contorta iniziale) inibendo il riassorbimento di NaCl (antagonizzando il cotrasportatore di Na+-Cl-) e promuovendo il riassorbimento di Ca++, mediante un meccanismo sconosciuto. L’aumentato rilascio di Na+ e acqua nel tubulo collettore corticale e/o l’aumentato flusso causano un aumento della secrezione e dell’escrezione di ioni K+ e H+.

In pazienti con funzionalità renale normale già una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide provoca diuresi. Il conseguente aumento nell’escrezione urinaria di sodio e cloro e l’aumento di minore entità della escrezione di potassio sono dose-dipendenti. L’effetto diuretico e natriuretico si verifica entro 1-2 ore dalla somministrazione orale di idroclorotiazide, raggiungendo un picco dopo 4-6 ore, e può persistere per 10-12 ore.

La diuresi indotta dai tiazidici porta inizialmente ad una diminuzione del volume plasmatico, della gittata cardiaca e della pressione arteriosa sistemica. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone può essere attivato. L’effetto ipotensivo si mantiene nel corso di somministrazione continua, probabilmente a causa di una caduta delle resistenze vascolari periferiche totali; la gettata cardiaca torna ai valori precedenti al trattamento, il volume plasmatico rimane leggermente ridotto e l’attività reninica plasmatica può essere elevata.

Benazepril/idroclorotiazide:

L’inibizione del sistema renina-angiotensina, indotta dal benazepril, provoca un effetto ipotensivo sinergico con l’idroclorotiazide, bloccando la stimolazione controregolatoria provocata dal diuretico. La stimolazione del sistema renina-angiotensina causata dall’idroclorotiazide fa sì che la pressione arteriosa dipenda maggiormente dai livelli di angiotensina II, aumentando così l’efficacia del benazepril.

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di benazepril e idroclorotiazide ha un effetto stimolante additivo sull’attività della renina plasmatica e un effetto inibente additivo sull’aldosterone.

Studi clinici hanno dimostrato che già il dosaggio inferiore di CIBADREX (5 mg di benazepril + 6,25 mg di idroclorotiazide), somministrato una volta al giorno, controlla la pressione arteriosa in gran parte dei pazienti con ipertensione lieve o moderata e che in tali pazienti una dose di CIBADREX di 10 mg + 12,5 mg, una volta al giorno, provoca una riduzione pressoria clinicamente significativa. Una dose di CIBADREX di 20 mg + 25 mg una volta al giorno determina una riduzione pressoria superiore a quella ottenuta sia con i singoli componenti non associati, sia con dosi di CIBADREX di 5 mg + 6,25 mg o 10 mg + 12,5 mg, somministrate una volta al giorno, sia con dosi di CIBADREX di 10 mg + 12,5 mg somministrate 2 volte al giorno. Dosi di CIBADREX di 20 mg + 25 mg, due volte al giorno, hanno ridotto la pressione diastolica di circa 18 mm Hg, 12 ore dopo la somministrazione.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento e concentrazioni plasmatiche:

Non sussiste interazione farmacocinetica tra i componenti di CIBADREX, cioè benazepril cloridrato e idroclorotiazide, per cui la biodisponibilità delle singole sostanze attive non viene influenzata in caso di somministrazione contemporanea. Le compresse di CIBADREX sono bioequivalenti alla combinazione libera dei due singoli componenti.

Almeno il 37% di una dose di benazepril cloridrato somministrata oralmente viene assorbito.

Il profarmaco è quindi rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo, il benazeprilato. Dopo somministrazione a stomaco vuoto si raggiungono concentrazioni di picco plasmatiche di benazepril e benazeprilato rispettivamente dopo 0,5 e 1-1,5 ore. Il 60‑80% circa di una dose di idroclorotiazide somministrata oralmente viene assorbita e si raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro 1,5-3 ore. Variazioni nell’assorbimento del benazepril cloridrato e dell’idroclorotiazide indotte dal cibo sono di scarso significato clinico.

Entro l’intervallo di dosi terapeutiche la disponibilità sistemica di benazepril, benazeprilato e idroclorotiazide è circa proporzionale alla dose. La somministrazione multipla non cambia le farmacocinetiche di benazepril cloridrato e idroclorotiazide.

Distribuzione:

Circa il 95% di benazepril e benazeprilato si lega alle proteine sieriche umane (prevalentemente albumina). Il volume di distribuzione del benazeprilato allo stato stazionario è di circa 9 l.

L’idroclorotiazide si accumula negli eritrociti. Nella fase di eliminazione le concentrazioni presenti negli eritrociti sono da 3 a 9 volte superiori a quelle plasmatiche. Circa il 40-70% dell’idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione nella fase terminale di eliminazione è di circa 3-6 l/kg (corrispondenti a 210-420 l per 70 kg di peso corporeo).

Biotrasformazione:

Il benazepril viene ampiamente metabolizzato ed il principale metabolita è il benazeprilato. Altri due metaboliti sono i coniugati acilglicuronici del benazepril e del benazeprilato.

Solo una minima parte dell’idroclorotiazide viene metabolizzata e l’unico metabolita riscontrato (in tracce) è il 2-amino-4-cloro-m-benzendisulfonamide.

Eliminazione:

L’eliminazione del benazepril dal plasma è completa dopo 4 ore, principalmente a causa della biotrasformazione. Il benazeprilato ha una eliminazione bifasica, con un’emivita iniziale di circa 3 ore ed una terminale di circa 22 ore. La fase di eliminazione terminale, superiore alle 24 ore, è indicativa dello stretto legame del preparato all’ACE. Il benazeprilato viene eliminato per via renale e biliare; l’escrezione renale è ovviamente la via principale in pazienti con funzionalità renale normale. Dopo la somministrazione orale di una dose di benazepril cloridrato, nell’urina si ritrova meno dell’1% di benazepril e circa il 20% di benazeprilato.

L’eliminazione dell’idroclorotiazide è bifasica con un’emivita iniziale di circa 2 ore ed una terminale di circa 10 ore (superiore alle 10-12 ore). Nei pazienti con funzionalità renale normale l’eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale. In media nell’urina si ritrova il 50-75% di una dose orale in forma immodificata.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia:

L’assorbimento del benazepril e la sua conversione a benazeprilato non sono influenzati, ma poiché l’eliminazione è leggermente rallentata le concentrazioni minime di benazeprilato allo stato stazionario tendono ad essere superiori rispetto a quelle dei volontari sani o dei pazienti ipertesi.

Pazienti anziani o con insufficienza renale:

I profili farmacocinetici di benazepril e benazeprilato non sono particolarmente influenzati dall’età e dall’insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min.). La farmacocinetica dell’idroclorotiazide è invece fortemente modificata in tali pazienti. La clearance del diuretico è significativamente ridotta, causando un sostanziale aumento delle concentrazioni plasmatiche. Una clearance ridotta negli anziani si pensa dipenda dal deterioramento della funzionalità renale. Le dosi di CIBADREX efficaci nei pazienti anziani e in quelli con disturbi renali possono essere inferiori a quelle somministrate a pazienti giovani con funzionalità renale normale. CIBADREX è controindicato in pazienti con una clearance della creatinina < 30 ml/min.

Pazienti con disfunzioni epatiche:

La cirrosi epatica non altera la farmacocinetica del benazeprilato e dell’idroclorotiazide.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Nel coniglio non sono stati osservati effetti teratogeni con dosi fino a 10 mg/kg. Nel ratto non sono stati osservati effetti correlati al trattamento né nelle madri né nella prole nel periodo peri- e post-natale. I singoli componenti (benazepril cloridrato e idroclorotiazide) sono stati studiati separatamente. Con il benazepril non si sono osservati effetti teratogeni nel topo trattato con dosi fino a 150 mg/kg/die, nel ratto trattato con dosi fino a 500 mg/kg/die e nel coniglio trattato con dosi fino a 5 mg/kg/die. L’idroclorotiazide non si è dimostrata teratogena nel ratto (fino a 1000 mg/kg) o nel topo (fino a 3000 mg/kg).

Mutagenesi:

Negli studi condotti, in vitro e in vivo, non si è evidenziato potenziale mutageno.

Cancerogenesi:

Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con CIBADREX, ma sono stati studiati separatamente i singoli componenti (benazepril cloridrato e idroclorotiazide).

Non è stato osservato un effetto cancerogeno somministrando benazepril a ratti o topi a dosi fino a 150 mg/kg/die (250 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo).

Dai dati disponibili dalle sperimentazioni, l’idroclorotiazide non ha evidenziato attività cancerogena. Tumori epatocellulari sono stati osservati solo in topi maschi trattati con alti dosaggi; tale incidenza, comunque, non superava i livelli riscontrati normalmente nei controlli.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Olio di ricino idrogenato; lattosio monoidrato; crospovidone; ipromellosa; macrogoli; talco; titanio diossido. Solo CIBADREX 10 mg + 12,5 mg e 20 mg + 25 mg: ferro ossido rosso.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Nessuna nota.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originaria.

Quando confezionato in blister PVC/PE/PVDC – Alu:

conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare nella confezione originaria.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC con copertura d’alluminio, saldato su supporto d’alluminio; oppure blister di alluminio; oppure blister di PVC/PE/PVDC saldato su supporto d’alluminio; blister calendario.

CIBADREX 5 mg + 6,25 mg - Astuccio da 14 compresse divisibili

CIBADREX 10 mg + 12,5 mg - Astuccio da 14 compresse divisibili

CIBADREX 10 mg + 12,5 mg - Astuccio da 28 compresse divisibili

CIBADREX 20 mg + 25 mg - Astuccio da 14 compresse divisibili


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Meda Pharma S.p.A., Viale Brenta 18, 20139 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

CIBADREX 5 mg + 6,25 mg – 14 compresse                      A.I.C.: 028037012

CIBADREX 10 mg + 12,5 mg – 14 compresse                    A.I.C.: 028037024

CIBADREX 10 mg + 12,5 mg – 28 compresse                    A.I.C.: 028037048

CIBADREX 20 mg + 25 mg – 14 compresse                       A.I.C.: 028037036


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

29.10.1994/15.11.2004


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/02/2008