Cubicin
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CUBICIN


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino contiene daptomicina 500 mg.

Da un ml si ottengono 50 mg di daptomicina dopo la ricostituzione con 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o acqua per preparati iniettabili.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Liofilizzato di colore che varia dal giallo pallido al marrone chiaro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).

- Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell’organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

- Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cSSTI.

La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.

Vanno prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

• cSSTI senza concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: La dose raccomandata è di 4 mg/kg, somministrata una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 5.1).

• cSSTI con concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: La dose raccomandata è di 6 mg/kg somministrata una volta ogni 24 ore. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni in funzione del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente.

• Nota o sospetta endocardite infettiva del cuore destro da Staphylococcus aureus. La dose raccomandata è di 6 mg/kg somministrata una volta ogni 24 ore. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili.

Insufficienza renale

La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale.

Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni) Cubicin deve essere utilizzato in pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale (Cr Cl < 80 ml/min) solo quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. La risposta al trattamento e la funzione renale devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con un certo grado di insufficienza renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale sulla base dell’indicazione e della clearance della creatinina

Indicazione d’uso (1) Clearance della creatinina (1) Raccomandazione posologica (1) Commenti
cSSTI senza batteriemia da S. aureus ≥ 30 ml/min 4 mg/kg una volta al giorno Vedere paragrafo 5.1
< 30 ml/min 4 mg/kg ogni 48 ore (1, 2)
RIE o cSSTI associata a batteriemia da S. aureus ≥ 50 ml/min 6 mg/kg una volta al giorno (3)

(1) La sicurezza e l’efficacia dell’aggiustamento dell’intervallo di dose non sono state valutate clinicamente e le raccomandazioni derivano da dati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

(2) Gli stessi aggiustamenti posologici, anch’essi derivanti esclusivamente da modelli, sono raccomandati per pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Quando possibile, Cubicin deve essere somministrato alla fine della dialisi nel giorno della dialisi (vedere paragrafo 5.2).

(3) Non sono disponibili dati sufficienti a sostenere la raccomandazione posologica in pazienti con RIE o cSSTI associata a batteriemia da Staphylococcus aureus che presentino una clearance della creatinina < 50 ml/min. Non sono disponibili dati a sostegno dell’efficacia della dose giornaliera di 4 mg/kg in pazienti con RIE o con cSSTI associata a batteriemia da Staphylococcus aureus che presentino una clearance della creatinina compresa tra 30-49 ml/min o a sostegno dell’utilizzo della dose di 4 mg/kg ogni 48 ore nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando Cubicin viene somministrato ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che non sono disponibili i dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh), cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.

Pazienti anziani

Le dosi raccomandate vanno somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano grave insufficienza renale (vedere punto precedente e paragrafo 4.4). Tuttavia, alla luce dei dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti di età > 65 anni, particolare cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.

Bambini e adolescenti (età < 18 anni)

L’uso di Cubicin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Vedere anche paragrafo 5.2.

Metodo di somministrazione

Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) in un periodo di 30 minuti.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Se viene identificato un focolaio di infezione da Staphylococcus aureus diverso da cSSTI o RIE dopo l’inizio della terapia con Cubicin, si deve prendere in considerazione l’istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).

Gli studi clinici hanno dimostrato che Cubicin non è efficace nel trattamento della polmonite.

I dati clinici sull’uso di Cubicin nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti (vedere “Dati derivanti dalle sperimentazioni cliniche” al paragrafo 5.1).

Non è stata dimostrata l’efficacia di Cubicin in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus.

I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti ad eventuali interventi chirurgici necessari (come sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare) senza indugio.

Creatina fosfochinasi e miopatia

Durante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatina fosfochinasi (CPK, isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l’aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite massimo della norma (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato con maggior frequenza nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%). Alla luce di queste osservazioni, si raccomanda:

· di misurare la CPK plasmatica alla valutazione basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti.

· di prendere in considerazione, all’avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite maggiore della norma al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana.

· di misurare la CPK con frequenza superiore ad una volta alla settimana nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia; in questa tipologia di pazienti sono compresi quelli affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere anche paragrafo 4.2) e i pazienti che assumono altri medicinali, la cui associazione alla miopatia è nota (ad es. inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).

· di non somministrare Cubicin ai pazienti che assumono altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.

· di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.

· di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari; se il livello di CPK supera di 5 volte il limite massimo della norma, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.

Neuropatia periferica

I pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica vanno esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale durante il trattamento con Cubicin. La presenza di grave insufficienza renale può, di per sé, predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina, che, a sua volta, può aggravare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).

Si rende necessario aggiustare la dose nei pazienti con cSSTI senza batteriemia con una clearance della creatinina < 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia delle linee guida sull’aggiustamento dell’intervallo di dose esposte al paragrafo 4.2 derivano da modelli farmacocinetici e non sono state valutate clinicamente. Inoltre non sono disponibili dati a sostegno dell’utilizzo di daptomicina 6 mg/kg una volta al giorno in pazienti con RIE o con cSSTI associata a batteriemia che presentino una clearance della creatinina < 50 ml/min. Cubicin deve essere somministrato a questa tipologia di pazienti solo se si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.

Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzione renale (vedere anche paragrafo 5.2).

Si consiglia il monitoraggio della funzione renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzione renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).

Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m² ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore a 42%) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si consiglia cautela nel suo uso. Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono tuttavia evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di antibiotici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se, in corso di terapia, viene a manifestarsi una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate per il suo trattamento.

Sono state riportate colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, il cui grado di severità può variare da lieve a potenzialmente fatale. Perciò, è essenziale prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in corso di terapia o nel periodo immediatamente successivo.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450).

Visto che studi in vitro hanno determinato che la daptomicina non inibisce né induce le attività delle isoforme CYP umane clinicamente significative (lA2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), non si prevedono interazioni con medicinali correlate al CYP450.

L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la cosomministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.

Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la cosomministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es. FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali. Per il qual motivo, cautela è richiesta nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per l’azione di ridurre la filtrazione renale.

Durante l’osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (TP/INR). Tale interferenza ha provocato un apparente prolungamento del TP e un’elevazione dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su fertilità, gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Cubicin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio potenziale superi il possibile rischio.

Dal momento che non è noto se la daptomicina viene escreta nel latte umano, l’allattamento deve essere sospeso durante la terapia con Cubicin.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che Cubicin induca effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Studi clinici

Negli studi clinici, Cubicin è stato somministrato a 2.011 soggetti. Nell’ambito di questi studi, 1.221 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicinale) con frequenze simili per Cubicin e per gli schemi posologici di confronto.

Nei pazienti trattati con Cubicin, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante la terapia e nel follow-up sono state: cefalea, nausea, vomito, diarrea, infezioni micotiche, eruzione cutanea, reazione al sito di infusione, aumento della creatina fosfochinasi (CPK) e livelli anomali degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up con frequenza corrispondente a Comune: ≥ 1/100 < 1/10; Non comune: > 1/1.000 < 1/100; Raro: > 1/10.000 < 1/1.000 e molto raro: ≤ 1/10.000.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni micotiche.

Non comune: infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia, anemia, eosinofilia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini, parestesia, alterazione del gusto.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistole.

Patologie vascolari

Non comune: vampate, ipertensione, ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Non comune: stipsi, dolore addominale, dispepsia, glossite.

Patologie epatobiliari

Non comune: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseo

Non comune: miosite, astenia, mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale, compreso compromissione renale e insufficienza renale terminale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: vaginite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni a livello del sito di somministrazione.

Non comune: piressia, debolezza, affaticamento, dolore.

Esami diagnostici

Comune: valori anomali nei test di funzionalità epatica (aumento della AST, della ALT e della fosfatasi alcalina) aumento della CPK.

Non comune: scompenso elettrolitico, aumento della creatinina sierica, della mioglobina, della lattato deidrogenasi (LDH)

Post-Marketing

Le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing e non elencate in precedenza sono:

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità, riportata con segnalazioni isolate spontanee comprendenti, ma non limitate a: eosinofilia polmonare, eruzione vescicobollosa con compromissione della mucosa e sensazione di gonfiore orofaringeo.

Anafilassi.

Reazioni all’infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseo

Rabdomiolisi.

Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti su cui basare il giudizio medico, circa il 50% dei casi si è manifestato nei pazienti con insufficienza renale pregressa o in quelli in terapia concomitante con medicinali, di cui è noto l’effetto inducente la rabdomiolisi.

Patologie del sistema nervoso

Neuropatia periferica.

Esami diagnostici

In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomatologia muscolare, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi era di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione della terapia.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 4 ore) o dialisi peritoneale (circa l’11% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 48 ore).


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Altri antibatterici, codice ATC: J01XX09

Meccanismo d’azione

La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.

Il meccanismo d’azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi (in presenza di ioni di calcio) alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell’RNA. Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile.

Rapporto PK/PD

In vitro, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, contro gli organismi Gram-positivi sensibili. Nei modelli animali, l’AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all’efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di >4 mg/kg/die e di 6 mg/kg/die nell’uomo.

Meccanismi di resistenza

Durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione

periodi prolungati sono stati segnalati ceppi con una diminuita sensibilità alla daptomicina. In una sperimentazione clinica che utilizzava daptomicina per il trattamento dell’endocardite e della batteriemia complicata, è stata osservata una riduzione della sensibilità alla daptomicina in sei pazienti, che potrebbe aver contribuito alla mancata risposta alla terapia.

Il meccanismo di resistenza alla daptomicina non è ancora stato identificato.

Breakpoint

Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.

Sensibilità

Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente, almeno per in alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili
Staphylococcus haemolyticus
Stafilococchi coagulase-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptococchi di gruppo G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Organismi intrinsecamente resistenti
Organismi Gram-negativi

* denota le specie contro le quali si ritiene che l’attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.

Dati derivanti dalle sperimentazioni cliniche

In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con Cubicin soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l’infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare Cubicin, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata.

Non vi sono evidenze sufficienti che consentano di trarre conclusioni circa il possibile effetto clinico di Cubicin nei confronti dell’Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium.

In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto su 235 pazienti con batteriemia

Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose) 19 pazienti, su 120 trattati con Cubicin, rispondevano ai criteri per la RIE. Di questi 19 pazienti 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE sono descritte nella tabella sottostante.

Popolazione Daptomicina Confronto Differenze nel successo
  n/N (%) n/N (%) Tasso (IC 95%)
Popolazione ITT (intention to treat)
RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6%(-34,6, 31,3)
Popolazione PP (per protocollo)
RIE 6/12(50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0%(-44,7, 44,7)

È stata osservata la mancata risposta al trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/120 (15,8%) pazienti trattati con Cubicin; in 9/53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e in 2/62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococco.

Nell’ambito di queste mancate risposte sei pazienti trattati con Cubicin ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti da Staphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MICs di daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra“Meccanismi di resistenza”). La maggior parte dei pazienti che non hanno risposto alla terapia a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica della daptomicina è di regola lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate in dose singola giornaliera per un periodo fino a 14 giorni nei volontari sani. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.

Gli studi su animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa con la somministrazione orale.

Distribuzione

Nei volontari adulti sani, il volume di equilibrio dinamico della distribuzione della daptomicina era di circa 0,1 l/kg, valore conforme alla distribuzione principalmente extracellulare. Gli studi di distribuzione tissutale negli animali hanno evidenziato che la daptomicina si distribuisce preferibilmente nei tessuti altamente vascolarizzati e, in misura minore, attraversa la barriera ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple.

La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione. Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con insufficienza renale.

Metabolismo

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo epatico mediato dal sistema enzimatico microsomale è limitato o assente e che il CYP450 è coinvolto nel metabolismo della daptomicina in misura minima. L’analisi dei campioni plasmatici dei soggetti trattati con daptomicina a dosi di 6 mg/kg non ha evidenziato tracce di metabolismo; questa osservazione è suggestiva di un basso o assente metabolismo sistemico.

Inoltre, nell’uomo non sono stati osservati metaboliti nel plasma a seguito della somministrazione della molecola radiomarcata, sulla base delle concentrazioni totali radiomarcate e microbiologicamente attive. Dei quattro metaboliti minori, rilevati nelle urine, due erano metaboliti ossidativi di fase I, presenti in basse concentrazioni.

Eliminazione

La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell’uomo, la cosomministrazione di probenecid e daptomicina non ha esplicato effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubolare attiva della daptomicina.

Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/h/kg, mentre la clearance renale è di 4-7 ml/h/kg.

In uno studio sull’equilibrio di massa utilizzando materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose. Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.

Popolazioni particolari

Anziani: non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all’età. Si deve tuttavia valutare la funzione renale e ridurre la dose in presenza di grave insufficienza renale.

Bambini e adolescenti (età < 18 anni): i profili farmacocinetici sono stati ottenuti dopo singola somministrazione endovenosa di 4 mg/kg di daptomicina in pazienti pediatrici con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi, suddivisi in tre gruppi di età (2-6 anni, 7-11 anni e 12-17 anni). La farmacocinetica di daptomicina dopo una singola dose di 4mg/ml in adolescenti di età compresa tra 12-17 anni è generalmente simile a quella osservata in soggetti adulti sani con normale funzione renale con un andamento verso valori inferiori della AUC e Cmax negli adolescenti. Nei gruppi dei più giovani (2-6 anni e 7-11 anni), per la stessa dose mg/kg l’esposizione (Cmax e AUC) e l’emivita di eliminazione sono risultati inferiori rispetto agli adolescenti.

Obesità: rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall’AUC, è aumentata di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25-40 kg/m²) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea > 40 kg/m²). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all’obesità.

Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della daptomicina.

Insufficienza renale: dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina a pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, la clearance (CL) della daptomicina è risultata ridotta, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC). Nei soggetti affetti da grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e malattia renale allo stadio finale, l’esposizione (AUC) e l’emivita di eliminazione risultavano aumentate di 2-3 volte rispetto ai soggetti sani. Per la necessità di aggiustare la dose, vedere paragrafo 4.2.

Insufficienza epatica: nei soggetti con insufficienza epatica moderata (classificazione dell’insufficienza epatica B di Child-Pugh), la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg. Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata insufficienza epatica. Non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica (classificazione C di Child-Pugh).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Negli studi di durata clinicamente rilevante (14-28 giorni), la somministrazione di daptomicina è risultata associata a lievi modifiche muscoloscheletriche degenerative/rigenerative nei ratti e nei cani. Le modifiche microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (riguardando circa lo 0,05% delle miofibre) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sul muscolo, incluse le modifiche microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate modifiche funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.

Nei ratti e nei cani la dose minima a cui si osservano effetti (LOEL) per la miopatia è emersa a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo alla dose di 6 mg/kg per i pazienti con funzione renale normale. Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica è stata ridotta dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato, suggerendo che negli animali gli effetti miopatici siano principalmente correlati all’intervallo tra le dosi.

Sono stati osservati effetti neuroperiferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti muscoloscheletrici nei ratti e nei cani adulti, ed erano principalmente correlati alla Cmax plasmatica. Le alterazioni neuroperiferiche erano caratterizzate da una degenerazione assonale minima o lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi post-dosaggio. I margini di sicurezza per gli effetti neuroperiferici nei ratti e nei cani sono rispettivamente di 8 e 6 volte sulla base del confronto dei valori di Cmax al NOAEL, con un Cmax raggiunto alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg in pazienti con funzionalità renale normale.

A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni neuroperiferiche rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni neuroperiferiche e neurospinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità muscoloscheletrica.

I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, la daptomicina può attraversare la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide (vedere paragrafo 5.2). Non è stata studiata l’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena e non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Idrossido di sodio.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Cubicin è incompatibile fisicamente o chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e fino a 48 ore a 2°C - 8°C. È stato stabilito che la stabilità chimicofisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25°C o di 24 ore a 2°C - 8°C. Il tempo di conservazione combinato (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25°C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2°C - 8°C).

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto va utilizzato immediatamente. In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso che, di regola, non devono superare le 24 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero a 2°C - 8°C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito diluito, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcini monouso in vetro trasparente di tipo 1 da 10 ml con tappo di gomma tipo 1 e capsula di chiusura in alluminio con sovracapsula di plastica blu.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml mediante ricostituzione con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o acqua per preparazioni iniettabili.

Per la ricostituzione di Cubicin liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica. Togliere la sovracapsula in polipropilene fino ad esporre la parte centrale del tappo di gomma. Iniettare lentamente nel flaconcino 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml o acqua per preparazioni iniettabili, inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma e tenendolo inclinato in direzione della parete del flaconcino. Agitare il flaconcino con delicato movimento rotatorio per garantire che il prodotto sia completamente dissolto, quindi lasciare riposare per 10 minuti. Agitare infine il flaconcino con delicato movimento rotatorio per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma. Di regola il processo di ricostituzione viene ultimato in 15 minuti.

Prima dell’uso, controllare accuratamente la soluzione ricostituita per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionare ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato.

Il colore della soluzione ricostituita di Cubicin varia dal giallo pallido al marrone chiaro.

La soluzione ricostituita va quindi diluita con una soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio (volume tipico 50 ml) ed infusa nell’arco di 30 minuti, come indicato nel paragrafo 4.2.

È stato dimostrato che i seguenti agenti sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.

I flaconcini di Cubicin sono esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/05/328/002 - A.I.C. n. 037151026


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

19 gennaio 2006


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

19/12/2007