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CYCLOVIRAN 250 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO
CYCLOVIRAN 500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO
CYCLOVIRAN 250 mg - Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Un flaconcino contiene:
principio attivo: aciclovir 250 mg
CYCLOVIRAN 500 mg - Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Un flaconcino contiene:
principio attivo: aciclovir 500 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1
Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso.
L’uso del farmaco è riservato agli ospedali, cliniche e case di cura.
Infezioni da Herpes simplex e da Varicella-zoster in pazienti immunocompromessi. Profilassi delle infezioni da Herpes simplex in pazienti gravemente immunocompromessi.
Forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster e forme gravi di Herpes genitalis primario in soggetti con normale funzione immunitaria.
Encefalite da virus Herpes Simplex.
Trattamento delle infezioni da Herpes simplex nei neonati.
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Adulti
Nei pazienti con normale funzionalità renale il dosaggio è di 5 mg/kg ogni 8 ore, nelle infezioni da Herpes simplex (con l’eccezione dell’encefalite erpetica) e nelle forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster (in caso di normale funzione immunitaria). Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virus Varicella-zoster ed in quelli con encefalite da virus Herpes simplex, la posologia è di 10 mg/kg ogni 8 ore purchè la funzione renale non sia compromessa.
Ogni dose deve essere iniettata per fleboclisi in un tempo di almeno 1 ora.
Ai pazienti obesi deve essere somministrata la dose raccomandata negli adulti facendo riferimento a peso corporeo ideale piuttosto che quello effettivo.
Bambini
La dose di CYCLOVIRAN può essere calcolata in base alla superficie corporea. Nei bambini tra i 3 mesi ed i 12 anni ciò consente un metodo più accurato per il calcolo della dose. 5 mg/kg sono uguali a circa 250 mg/m² di superficie corporea; 10 mg/kg sono equivalenti a circa 500 mg/m². La posologia nei bambini va pertanto basata sull'equivalente dose per gli adulti calcolata in base alla superficie corporea. Analogamente appropriate modifiche del dosaggio saranno necessarie in relazione al grado di una eventuale compromissione della funzione renale.
Neonati
La dose di CYCLOVIRAN deve essere calcolata sulla base del peso corporeo. Nei neonati con infezioni da Herpes simplex la posologia di CYCLOVIRAN è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.
Anziani
Si deve tener conto della possibilità di una compromissione renale e di conseguenza il dosaggio deve essere modificato (vedere anche di seguito Pazienti con funzionalità renale compromessa). Deve essere mantenuta un’adeguata idratazione.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Si consiglia cautela nel somministrare aciclovir soluzione iniettabile nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Deve essere mantenuta un’adeguata idratazione.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si consigliano le seguenti modificazioni del dosaggio:
| Clearance della creatinina | Dose |
| 25-50 ml/min | Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m²) ogni 12 ore |
| 10-25 ml/min | Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m²) ogni 24 ore |
| 0 (anuria)-10 ml/min | In pazienti sottoposti a dialisi continua ambulatoriale peritoneale la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m²) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m²) e somministrata ogni 24 ore. In pazienti sottoposti ad emodialisi la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m²) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m²) e somministrata ogni 24 ore dopo la dialisi. |
Durata
La somministrazione va continuata per 5 giorni; tuttavia la sua durata può essere modificata in base alle condizioni del paziente ed alla risposta terapeutica. Nella terapia dell’encefalite erpetica e delle infezioni neonatali da Herpes simplex la somministrazione va continuata per 10 giorni.
La durata della somministrazione profilattica è determinata dal periodo di rischio.
Ricostituzione
Il contenuto di ogni flaconcino di CYCLOVIRAN deve essere sciolto in 10 ml (CYCLOVIRAN 250 mg) o 20 ml (CYCLOVIRAN 500 mg) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica, agitando delicatamente sino a che il contenuto si sia completamente dissolto. Ciò consente di ottenere una soluzione di 25 mg/ml di aciclovir.
Somministrazione
La dose richiesta di CYCLOVIRAN deve essere somministrata per fleboclisi lenta in un intervallo di tempo di 1 ora.
Dopo la ricostituzione, lo CYCLOVIRAN può essere somministrato mediante una pompa per infusione a velocità controllata.
In alternativa, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita sino a raggiungere una concentrazione di aciclovir non superiore a 5 mg/ml (0,5 p/v), e somministrata tramite fleboclisi:
- aggiungere il volume richiesto di soluzione ricostituita al liquido di infusione scelto, come specificato di seguito, ed agitare bene per assicurare una adeguata miscelazione;
- nei bambini e nei neonati, nei quali è opportuno mantenere il volume dei fluidi per infusione al minimo, si raccomanda che la diluizione avvenga aggiungendo 4 ml di soluzione ricostituita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per fleboclisi;
- negli adulti si raccomanda di utilizzare contenitori per fleboclisi in cui siano presenti 100 ml di soluzione per fleboclisi, anche quando ciò comporti una concentrazione di aciclovir sostanzialmente al di sotto di 0,5% p/v. Pertanto un contenitore per fleboclisi da 100 ml può essere utilizzato per qualsiasi dose di aciclovir compresa tra 250 mg e 500 mg (10 e 20 ml di soluzione ricostituita rispettivamente) ma un secondo contenitore deve essere utilizzato per dosi comprese tra 500 mg e 1000 mg.
Dopo diluizione, in accordo con quanto sopra specificato, CYCLOVIRAN è compatibile con i seguenti liquidi perfusionali e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente (fra 15° e 25°C):
- Sodio cloruro (0,9% p/v)
- Glucosio con sodio cloruro I (rispettivamente 4,7% p/v e 0,18% p/v)
- Glucosio con sodio cloruro III (rispettivamente 2,75% p/v e 0,45% p/v)
- Ringer lattato.
Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.
Poichè vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere 4.6).
Uso nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale
Aciclovir è eliminato per mezzo della clearance renale, pertanto la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). È probabile che i pazienti anziani abbiano una funzionalità renale ridotta e pertanto in tale gruppo di pazienti si deve considerare la necessità di una riduzione della dose. Sia i pazienti anziani che i pazienti con compromissione renale sono ad aumentato rischio di sviluppo di effetti indesiderati a livello neurologico e devono essere attentamente controllati per la comparsa di questi effetti. Nelle segnalazioni riportate, queste reazioni sono state generalmente reversibili una volta sospeso il trattamento (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
In pazienti sottoposti a trattamento con aciclovir soluzione iniettabile ai dosaggi più elevati (ad esempio per la terapia dell’encefalite erpetica), dovrà essere posta particolare attenzione alla funzionalità renale, particolarmente in caso di pazienti con scarsa idratazione o con funzione renale compromessa.
Il farmaco non deve essere iniettato rapidamente in vena ma somministrato per fleboclisi lenta in almeno 1 ora. Aciclovir soluzione iniettabile per infusione ricostituito ha un pH di circa 11,0 e non può pertanto essere somministrato per via orale.
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Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.
Aciclovir viene principalmente eliminato immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare attiva. Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir. Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e, quindi, ne diminuiscono la clearance renale.
Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell’ampio indice terapeutico di aciclovir.
Nei pazienti che ricevono CYCLOVIRAN per via endovenosa è richiesta cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che competono con aciclovir attraverso la via di eliminazione a causa del potenziale incremento dei livelli plasmatici di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti. Si sono evidenziati incrementi nelle AUC plasmatiche di aciclovir e del metabolita inattivo del mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti trapiantati, qualora i medicinali siano somministrati assieme.
Si richiede attenzione (mediante monitoraggio dei cambiamenti nella funzionalità renale) qualora venga somministrato CYCLOVIRAN per via endovenosa assieme a farmaci che influiscono con altri aspetti della fisiologia renale (ad esempio ciclosporina, tacrolimus).
Gravidanza
Un registro relativo all'impiego di aciclovir in gravidanza, ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte alle varie formulazioni di CYCLOVIRAN, dopo la commercializzazione.
Tali osservazioni non hanno mostrato un aumento nel numero di anomalie alla nascita tra i soggetti esposti a CYCLOVIRAN in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni tali da suggerire una causa unica. (vedere anche 5.3).
L’impiego di CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile deve essere considerato solo quando il potenziale beneficio superi ogni possibile rischio non conosciuto.
Allattamento
A seguito della somministrazione per via orale di 200 mg di aciclovir, 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. È consigliabile, pertanto, una certa cautela nel caso di somministrazione di CYCLOVIRAN durante l'allattamento.
Fertilità
Vedere Studi clinici.
CYCLOVIRAN soluzione iniettabile è prevalentemente usato nei pazienti ospedalizzati e le informazioni sulla capacità di guidare e di operare su macchinari non sono generalmente rilevanti.
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di CYCLOVIRAN sulla capacità di guidare o sulla capacità di operare su macchinari.
Le categorie di frequenza associate con gli eventi avversi di seguito riportati sono delle stime. Per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati attendibili per calcolare l’esatta incidenza. Inoltre l’incidenza degli eventi avversi può variare a seconda dell’indicazione.
La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione degli effetti indesiderati in termini di frequenza:
molto comune ≥1/10
comune ≥1/100 e <1/10
non comune ≥1/1000 e <1/100
raro ≥1/10.000 e <1/1000
molto raro <1/10.000
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: diminuzione degli indici ematologici (anemia, trombocitopenia e leucopenia)
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: anafilassi
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso
Molto raro: cefalea, capogiri, agitazione, stato confusionale, tremori, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sopore, encefalopatia, coma
I suddetti eventi, sono di solito reversibili e si verificano generalmente in pazienti con compromissione renale o con altri fattori predisponenti (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Patologie vascolari
Comune: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito
Molto raro: diarrea, dolore addominale
Patologie epatobiliari
Comune: innalzamenti reversibili degli enzimi epatici
Molto raro: innalzamenti reversibili della bilirubina, ittero, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, orticaria, rash (inclusa fotosensibilità)
Molto raro: angioedema
Patologie renali e urinarie
Comune: aumenti dell’azotemia e della creatinina
Si ritiene che i rapidi aumenti dei livelli dell’azotemia e della creatinina siano correlati al picco dei livelli plasmatici e allo stato di idratazione del paziente. Per evitare questo effetto il farmaco non deve essere somministrato per iniezione endovenosa in bolo ma mediante infusione lenta in un intervallo di tempo di almeno un’ora.
Molto raro: compromissione renale, insufficienza renale acuta, dolore renale
Deve essere mantenuta un’adeguata idratazione dei pazienti. La compromissione renale generalmente risponde rapidamente alla reidratazione del paziente e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione del farmaco. La progressione ad insufficienza renale acuta può, comunque, verificarsi in casi eccezionali.
Il dolore renale può essere associato ad insufficienza renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto raro: affaticamento, febbre, reazioni infiammatorie locali
Gravi reazioni infiammatorie locali, che portano talvolta a lesioni della cute, si sono verificate quando CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile è stato inavvertitamente iniettato nei tessuti extravascolari.
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Il sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha comportato un aumento della creatinina sierica, dell’azotemia e una conseguente insufficienza renale. Effetti neurologici che comprendevano stato confusionale, allucinazioni, agitazione, vertigini e coma sono stati descritti in concomitanza a sovradosaggio. L’emodialisi aumenta in maniera significativa l’eliminazione di aciclovir dal sangue e può pertanto essere considerata un’opzione nella gestione del sovradosaggio del farmaco.
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC: J05AB01
Meccanismo d'azione
L’aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il Citomegalovirus (CMV). In colture cellulari, l’aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.
L’attività inibitoria di aciclovir nei confronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva. L’enzima Timidina chinasi delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente CYCLOVIRAN come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la Timidina chinasi virale (di HSV, VZV, ed EBV) converte l’aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L’aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l’interruzione del processo di allungamento catenario di quest’ultimo.
Effetti farmacodinamici
Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con aciclovir.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l'esposizione in vitro ad aciclovir di ceppi di HSV isolati può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir non è chiarita.
I pazienti devono essere avvertiti di porre cura nell’evitare una potenziale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.
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Assorbimento
Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo "steady state" (Cssmax), a seguito di infusione della durata di un'ora di 2,5 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg - 15 mg/kg, sono rispettivamente, di 22,7 mcM (5,1 mcg/ml) - 43,6 mcM (9,8 mcg/ml) - 92 mcM (20,7 mcg/ml) - 105 mcM (23,6 mcg/ml). I corrispondenti livelli di Cssmin, 7 ore dopo, sono, rispettivamente, di 2,2 mcM (0,5 mcg/ml) - 3,1 mcM (0,7 mcg/ml) - 10,2 mcM (2,3 mcg/ml) - 8,8 mcM (2,0 mcg/ml).
Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Cssmax e Cssmin, simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m² invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m² invece di 10 mg/kg.
Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Cssmax e la Cssmin sono, rispettivamente, di 61,2 mcM (13,8 mcg/ml) e di 10,1 mcM (2,3 mcg/ml).
Distribuzione
I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
Eliminazione
Negli adulti l’emivita plasmatica terminale di aciclovir, dopo somministrazione per via endovena, è di circa 2,9 ore. L’aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.
La clearance renale di aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina: ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare. L’unico metabolita significativo è la 9-carbossimetossimetil-guanina che corrisponde al 10-15% della quantità escreta nelle urine. Quando l’aciclovir è somministrato un’ora dopo la somministrazione di probenecid (1 g) l’emivita plasmatica terminale e l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.
Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, l’emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
Popolazioni speciali
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’emivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l’emivita di aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.
Nell’anziano la clearance totale diminuisce con l’aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nell'emivita plasmatica terminale.
Studi clinici
Non vi sono informazioni sugli effetti di aciclovir formulazioni orali o soluzione per infusione sulla fertilità nella donna. In uno studio su 20 pazienti di sesso maschile con una normale conta degli spermatozoi, la somministrazione orale di aciclovir a dosi fino ad 1 g al giorno, fino a sei mesi, ha mostrato di non avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.
Mutagenesi
I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che è improbabile che aciclovir comporti rischi genetici per l’uomo.
Cancerogenesi
In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l’aciclovir non è risultato cancerogeno.
Fertilità
In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi associati ad una tossicità complessiva solo a dosaggi di aciclovir notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti di aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Teratogenesi
In test convenzionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica di aciclovir non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi.
In una prova sperimentale non compresa nei classici test di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anomalie fetali dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
Sodio idrossido.
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
5 anni.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata (vedere 4.2).
Dopo diluizione, CYCLOVIRAN è compatibile con i liquidi perfusionali indicati e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente (15° - 25°C).
CYCLOVIRAN 250 mg polvere per soluzione iniettabileper uso endovenoso - Scatola da cinque flaconcini di vetro neutro. € 61,99
CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabileper uso endovenoso - Scatola da cinque flaconcini di vetro neutro. € 138,11
Poichè vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell’uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato.
Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma
CYCLOVIRAN 250 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Scatola da cinque flaconcini A.I.C: 025299140
CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Scatola da cinque flaconcini A.I.C: 025299138
CYCLOVIRAN 250 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: Aprile 1984
CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: Aprile 2000
Rinnovo: Febbraio 2005
Marzo 2008