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DARILIN
Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato corrispondenti a 450 mg di valganciclovir (come base libera).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale convessa con la sigla “VGC” impressa su un lato e “450” sull’altro.
Darilin è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).
Darilin è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti CMV negativi, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.
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Attenzione - Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi; vedere paragrafi 4.4 e 4.9.
Valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. La dose di 900 mg due volte al giorno è terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.
Dosaggio standard negli adulti
Trattamento di induzione della retinite da CMV
Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse di Darilin da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando possibile, con il cibo. Un trattamento di induzione più prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento di mantenimento della retinite da CMV
In seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg di Darilin) una volta al giorno, assunta quando possibile con il cibo. I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente la possibilità di resistenza virale al farmaco.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido
Per pazienti sottoposti a trapianto, la dose raccomandata è 900 mg (due compresse di Darilin da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Quando possibile, le compresse devono essere assunte con il cibo.
Istruzioni per dosaggi particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti del dosaggio in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Una stima della clearance della creatinina (mL/min) può essere correlata alla creatinina sierica attraverso la seguente formula:
(140 - età [anni]) x (peso corporeo [kg])
Per gli uomini = ________________________________________________________
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/L])
Per le donne = 0,85 x valore degli uomini
| CrCl (mL/min) | Dose di induzione di Valganciclovir | Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir |
| ≥ 60 | 900 mg (2 compresse) due volte al giorno | 900 mg (2 compresse) una volta al giorno |
| 40 - 59 | 450 mg (1 compressa) due volte al giorno | 450 mg (1 compressa) una volta al giorno |
| 25 - 39 | 450 mg (1 compressa) una volta al giorno | 450 mg (1 compressa) ogni due giorni |
| 10 - 24 | 450 mg (1 compressa) ogni due giorni | 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana |
Pazienti sottoposti a emodialisi
Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 mL/min) non può essere raccomandato alcun dosaggio. Darilin non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di Darilin compresse non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti pediatrici
L’uso di Darilin non è raccomandato nella popolazione pediatrica a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.
Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia
Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia.
Se si verifica una significativa riduzione della conta di cellule ematiche durante la terapia con Darilin, si deve prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Modalità di somministrazione
Darilin è somministrato per via orale, e quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché Darilin è considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo, deve essere posta attenzione nel maneggiare compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto della pelle e delle membrane mucose con le compresse rotte o frantumate. Se si verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone e sciacquare con cura gli occhi con acqua sterile o con acqua corrente se quella sterile non è disponibile.
Darilin è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Data la somiglianza di struttura chimica tra Darilin, aciclovir e valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Quindi Darilin è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ad acilovir o valaciclovir.
Darilin è controindicato durante l’allattamento, vedere paragrafo 4.6.
Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animali valganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile. Darilin, pertanto, deve essere considerato per l’uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere paragrafo 5.3). È anche molto probabile che Darilin causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).
L’uso di Darilin nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato perchè le proprietà farmacocinetiche di Darilin non sono state studiate in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Inoltre valganciclovir può causare carcinogenicità e tossicità a livello riproduttivo a lungo termine.
In pazienti trattati con Darilin (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcL o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcL o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Darilin deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con storia di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.
Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La biodisponibilità di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, paragonata ad un 6% circa di biodisponibilità dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule). Una esposizione eccessiva a ganciclovir può essere associata ad eventi avversi potenzialmente letali. Di conseguenza si raccomanda la stretta aderenza allo schema di dosaggio all’inizio della terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di mantenimento, e nei pazienti che passano dalla terapia con ganciclovir orale a valganciclovir poichè Darilin non può sostituire la capsule di ganciclovir su una base uno a uno. I pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essere avvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un numero di compresse di Darilin maggiore di quello prescritto (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).
In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti in emodialisi Darilin non deve essere usato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riportate convulsioni. Darilin non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con Darilin e a) didanosina, b) farmaci mielosoppressivi (ad esempio Zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore di tossicità (vedere paragrafo 4.5).
Lo studio clinico controllato che ha utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. Quindi l’esperienza in questo tipo di pazienti è limitata.
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Interazioni di farmaci con valganciclovir
Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non sono stati effettuati con Darilin.
Poichè Darilin è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche associate a ganciclovir.
Effetti di altri prodotti medicinali su ganciclovir
Imipenem-cilastatina
Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Probenecid
Probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo dell’esposizione. Questi cambiamenti sono risultati in accordo con un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono probenecid e Darilin devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.
Effetti di ganciclovir su altri prodotti medicinali
Zidovudina
Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell’AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidovudina, sono state osservate inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa).
Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84 e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Micofenolato mofetile
Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir per via endovenosa unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) risulterà in un incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell’acido micofenolico) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Dal momento che sia il MMF che il ganciclovir possono indurre neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.
Zalcitabina
Non sono stati evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.
Stavudina
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando stavudina e ganciclovir orale sono stati somministrati contemporaneamente.
Trimetoprim
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poichè entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.
Altri antiretrovirali
Appare improbabile a concentrazioni clinicamente rilevanti un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad esempio sono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.
Altre potenziali interazioni farmacologiche
La tossicità può essere aumentata quando valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo, ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di questi tipi di farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.
Poichè il ganciclovir è escreto per via renale (paragrafo 5.2), la sua tossicità può anche essere aumentata durante la co-somministrazione di valganciclovir con farmaci che possono ridurre la clearance renale del ganciclovir e quindi aumentare la sua esposizione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) dall’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata, ad esempio, da altri analoghi nucleosidici.
Perciò il concomitante uso di tutti questi farmaci con valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Non ci sono dati sull’uso di Darilin in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del suo meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.
Il Darilin non deve essere usato in gravidanza a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.
Le donne in età fertile devono utilizzare durante il trattamento metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Darilin, a meno che non siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che ganciclovir venga escreto nel latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato. Perciò l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Con l’impiego di Darilin e/o ganciclovir sono state riportate convulsioni, sedazione, vertigini, atassia e/o confusione. Se si verificano, tali sintomi possono influire sulle attività che richiedono vigilanza quali la guida e l’utilizzo di macchinari.
Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo di ganciclovir possono essere attesi anche con valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con ganciclovir. Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza dopo somministrazione di valganciclovir sono la neutropenia, l’anemia e la diarrea.
Le formulazioni orali, valganciclovir e ganciclovir, sono associate ad un rischio di diarrea superiore al ganciclovir endovena. Inoltre valganciclovir è associato ad un maggior rischio di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir orale.
Una grave neutropenia (< 500 ANC/mcL) è riscontrata più frequentemente in pazienti con retinite da CMV trattati con valganciclovir che in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con valganciclovir o ganciclovir orale.
Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per via orale o ganciclovir per via endovenosa. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nessuna reazione con frequenza rara o molto rara è stata identificata durante l’esperienza clinica. Nella tabella il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata nei pazienti con un’intensità sia lieve/moderata sia grave/potenzialmente letale con quella specifica frequenza.
| Sistema corporeo | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) |
| Infezioni e infestazioni | | Candidiasi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni del tratto urinario | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (grave), anemia | Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) | Depressione del midollo osseo |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Riduzione dell’appetito, anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione, ansia, confusione, alterazione del pensiero | Agitazione, disturbi psicotici |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, giramenti di testa (escluse vertigini), convulsioni | Tremore |
| Patologie dell’occhio | | Edema maculare, distacco della retina, corpi mobili vitreali, dolore oculare | Disturbi della visione, congiuntivite |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Mal d’orecchie | Sordità |
| Patologie cardiache | | | Aritmia |
| Patologie vascolari | | | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Tosse | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Nausea, vomito, dolore addominale, dolore addome superiore, dispepsia, stipsi, flatulenza, disfagia | Distensione addominale, ulcere della bocca, pancreatite |
| Patologie epatobiliari | | Alterazione della funzionalità epatica (grave), aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento dell’aspartato aminotransferasi | Aumento dell’alanina aminotransferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Dermatite, sudorazione notturna, prurito | Alopecia, orticaria, secchezza cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | | Mal di schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari | |
| Patologie renali e urinarie | | Riduzione della clearance renale della creatinina, alterazione della funzionalità renale | Ematuria, insufficienza renale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | Infertilità maschile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Stanchezza, febbre, rigidità, dolore, dolore al torace, malessere, astenia | |
| Esami diagnostici | | Perdita di peso, aumento della creatinina sierica | |
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Esperienze di sovradosaggio con Valganciclovir
Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10 volte superiori a quelli raccomandati in pazienti con alterazione della funzionalità renale (diminuzione della clearance della creatinina).
È possibile che un sovradosaggio di valganciclovir possa anche portare ad un aumento della tossicità renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
In pazienti che ricevono un sovradosaggio di valganciclovir, l’emodialisi e l’idratazione possono essere di beneficio nel ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa
Durante studi clinici e durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi:
- tossicità ematologica: pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- tossicità epatica: epatiti, disordini della funzionalità epatica.
- tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, aumento della creatinina.
- tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.
- tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni.
Categoria farmacoterapeutica: codice ATC: J05A B14 (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti).
Meccanismo d’azione
Valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili includono il citomegalovirus (HCMV), herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).
Nelle cellule infettate dal CMV il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato che viene metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Il metabolismo trifosfato è stato verificato dopo rimozione del ganciclovir extracellulare in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infette dal virus.
L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi e (b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’allungamento ulteriore di DNA virale.
Attività Antivirale
L’attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) e 14 mcM (3,5 mcg/mL).
L’effetto clinico antivirale di Darilin è stato dimostrato nel trattamento di pazienti con AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). Il rilascio del CMV nelle urine è risultato diminuito dal 46% (32/69) riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio fino al 7 % (4/55) ottenuto nei pazienti dopo quattro settimane di trattamento con Darilin.
Efficacia clinica
Trattamento della retinite da CMV
In uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati randomizzati ad una terapia di induzione sia con Darilin 900 mg due volte al giorno che con ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4ª settimana è risultata paragonabile nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione nel gruppo ganciclovir e.v. e nel gruppo valganciclovir rispettivamente.
Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Darilin alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione di retinite da CMV nel gruppo trattato con Darilin prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Darilin è risultato pari a 219 (125) giorni.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto
È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco, doppio dummy, di confronto con farmaco attivo in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) che hanno ricevuto Darilin (900 mg una volta al giorno) o ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) è stata, durante i primi 6 mesi post-trapianto, del 12,1% nel braccio con Darilin (n=239) verso il 15,2% nel braccio con ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza dei casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100), e i casi nel braccio con valganciclovir si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati a valganciclovir in confronto al 36,0% nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8% dei pazienti, è stata equivalente nei due bracci.
Resistenza Virale
In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir si possono sviluppare virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti a ganciclovir ma possono avere una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.
Trattamento della retinite da CMV
L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) provenienti da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha mostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir si osservava la presenza di mutazioni a livello del gene UL97 nel 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% dei casi rispettivamente.
Prevenzione della malattia da CMV nei trapiantati
È stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test e non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Ciò in confronto alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9%) relativi ai pazienti del braccio di confronto con ganciclovir orale.
Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel braccio di confronto con ganciclovir sono stati testati campioni relativi a 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e sono state rilevate 2 mutazioni resistenti con una incidenza della resistenza pari a 6,9%.
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Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Assorbimento
Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica a ganciclovir è transitoria e ridotta. La biodisponibilità assoluta di ganciclovir a partire da valganciclovir è approssimativamente del 60% nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate e la risultante esposizione a ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovena (vedere sotto). Per confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1000 mg di ganciclovir orale (come capsule) è pari al 6-8%.
Valganciclovir in pazienti HIV+ e CMV+
L’esposizione sistemica di pazienti positivi all’HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:
| Parametro | Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) [n = 18] | Valganciclovir (900 mg, p.o.) [n = 25] |
| Ganciclovir | Valganciclovir |
| AUC (0-12 h) (mcg·h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmax (mcg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’allungare il tempo alla progressione della retinite da CMV si correla con l’esposizione sistemica (AUC).
Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido
L’esposizione sistemica del ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:
| Parametro | Ganciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) [n = 82] | Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) [n = 161] |
| Ganciclovir |
| AUC (0-24 h) (mcg·h/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (mcg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
L’esposizione sistemica di ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo che correla il dosaggio con la funzionalità renale.
Effetto del cibo
La proporzionalità della dose relativamente all’AUC di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando ganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg si sono osservati aumenti sia dell’AUC di ganciclovir (circa 30%) che dei valori medi di Cmax di ganciclovir (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità inter-individuale di esposizione a ganciclovir diminuisce quando Darilin è assunto con il cibo. Negli studi clinici Darilin è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto viene raccomandato di assumere Darilin con cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir, non è stato determinato il legame proteico di valganciclovir. Il legame proteico di ganciclovir è risultato pari all’1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mcg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir è risultato pari a 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolismo
Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose) nessun metabolita ha rappresentato più dell’1-2% di radioattività ritrovata nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo somministrazione di Darilin, la più importante via di eliminazione di valganciclovir è rappresentata dall’escrezione renale come ganciclovir attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresenta l’81,5% ± 22% (n=70) della clearance sistemica di ganciclovir. L’emivita del ganciclovir derivato da valganciclovir è di 4,1 ± 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
La diminuita funzionalità renale ha portato ad una diminuzione della clearance di ganciclovir a partire da valganciclovir con conseguente aumento dell’emivita terminale. Perciò per pazienti con alterata funzionalità renale è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti in emodialisi
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi non è possibile raccomandare la dose di Darilin 450 mg compresse rivestite con film. Questo perché una dose individuale di Darilin richiesta per questi pazienti è inferiore alla dose contenuta nella compressa da 450 mg. Per tale ragione, Darilin non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir in pazienti con alterata funzionalità epatica non sono state studiate. L’alterata funzionalità epatica non dovrebbe avere influenza sulla farmacocinetica del ganciclovir dal momento che è escreto per via renale, quindi non c’è nessuna particolare raccomandazione in merito alla dose da somministrare.
Valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto quanto osservato con ganciclovir si applica analogamente a valganciclovir. La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa di ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo con la dose di induzione.
Sono stati riscontrati, gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili, mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.
Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cioè altera la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.
Nucleo della compressa
Povidone K30, crospovidone, cellulosa microcristallina, acido stearico.
Rivestimento della compressa
Rosa opadry 15B24005 contenente: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), polisorbato 80.
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene a prova di bambino e con incluso un batuffolo di cotone.
60 compresse.
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RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. - Via Matteo Civitali, 1 - 20148 Milano
“450 mg compresse rivestite con film” - 60 compresse - A.I.C. n. 035740012/M
Data della prima autorizzazione: 4 agosto 2003
Data dell’ultimo rinnovo: 20 settembre 2006
Ottobre 2008