Dermestril-Septem 25 Mcg/24 Ore
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

DERMESTRIL-SEPTEM 25 mcg/24 ore


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni cerotto contiene: 2,58 mg di estradiolo emidrato equivalente a 2,5 mg di estradiolo/11,25 cm² rilasciante 25 mcg di estradiolo in 24 ore.

Per gli eccipienti vedere 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Cerotto transdermico.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa.

L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Dermestril Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo; il cerotto deve essere rimosso dopo sette giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di DERMESTRIL-Septem, e cioè DERMESTRIL-Septem 25, 50, 75.

Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo più breve (vedere anche paragrafo 4.4).

Il trattamento viene normalmente iniziato con DERMESTRIL-Septem 25.

Se dopo un trattamento di 1-2 mesi con DERMESTRIL-Septem 25 applicato una volta alla settimana i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.

Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovraddosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.

Nelle donne con utero intatto, si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia dell’endometrio dovuta a stimolazione estrogenica (vedi paragrafo 4.4 – Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego). A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Si possono impiegare due differenti schemi terapeutici:

a) Ciclico: DERMESTRIL-Septem è somministrato ciclicamente con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico è solitamente somministrato per 12-14 giorni del ciclo. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.

b) Continuo sequenziale: DERMESTRIL-Septem è somministrato senza interruzioni. Il progestinico è generalmente somministrato per 12-14 giorni (o più) di ogni ciclo di 28 giorni, in maniera sequenziale.

Il trattamento continuo sequenziale è raccomandato nel caso in cui si manifestino sintomi marcati dovuti a carenza estrogenica durante la fase di sospensione del trattamento.

Si può verificare sanguinamento da sospensione dopo aver interrotto la somministrazione del progestinico.

Il trattamento con DERMESTRIL-Septem può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con DERMESTRIL-Septem; il momento più appropriato per cominciare il trattamento con DERMESTRIL-Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.

Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con DERMESTRIL-Septem.

Modo di somministrazione

Applicare DERMESTRIL-Septem sulla pelle dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei, oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.

La capacità di assorbimento della pelle è il fattore che determina la velocità di rilascio dell’estradiolo dal DERMESTRIL-Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché questa potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.

La pelle nel luogo di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le parti del corpo che formano pieghe o che sono soggette a sfregamenti durante i movimenti.

DERMESTRIL-Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.

I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.

Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 7 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi, lo si deve sostituire con uno nuovo per il periodo restante alla fine della settimana di trattamento. Successivamente, il cerotto deve essere sostituito regolarmente, facendo in modo che il paziente ripristini lo schema iniziale di trattamento. Allo stesso modo, se nel giorno previsto il cerotto non viene sostituito, lo si deve sostituire al più presto e, successivamente, nel giorno previsto dallo schema iniziale di trattamento.

La mancata applicazione del nuovo cerotto al tempo previsto può aumentare la probabilità di sanguinamento da rottura e spotting.

Se il cerotto è correttamente applicato, il paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto può staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere deve essere sostituito con uno nuovo (come indicato sopra). Possibilmente la sauna deve essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);

Sanguinamento genitale non diagnosticato;

Iperplasia endometriale non trattata;

Tromboembolismo venoso in atto o idiopatico pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. angina pectoris, infarto miocardico);

Epatopatia acuta o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti;

Porfiria.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, dev’essere eseguita almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. ( vedere “Cancro al seno” sotto)

Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite conformità alle attuali prassi di screening accettate e modificate in base alle necessità cliniche individuali.

Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata in gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con DERMESTRIL Septem in particolare: leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi; anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea (grave); lupus eritematoso sistemico; anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma; otosclerosi.

Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso si manifesti una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o alterazioni della funzionalità epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; nuovo attacco di cefalea tipo emicrania; gravidanza.

Iperplasia endometriale

Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per periodi (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce fortemente, questo rischio.

Per i cerotti che rilasciano più di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta a endometriosi, in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il “Women’s Health Initiative” (WHI) e studi epidemiologici, incluso il “Million Women Study” (MWS), hanno segnalato un aumentato rischio di cancro al seno in donne che hanno assunto estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone per la TOS per parecchi anni (vedi paragrafo 4.8).

Per tutte le TOS, un rischio maggiore si evidenzia entro pochi anni dall’utilizzo e aumenta con l’aumentare della durata del trattamento, ma ritorna ai livelli basali nel corso di pochi anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.

Nel MWS, il rischio relativo di cancro al seno con gli estrogeni coniugati equini (ECE) o con estradiolo (E2), è stato maggiore quando veniva aggiunto un progestinico, sia con schema sequenziale che continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’è nessuna evidente differenza di rischio tra le differenti vie di somministrazione.

Nello studio WHI, la terapia combinata continua con estrogeni coniugati equini e medrossiprogesterone acetato (ECE + MPA) è stata associata a tumori al seno di dimensione lievemente maggiore e con metastasi ai linfonodi locali più frequenti rispetto al trattamento con placebo.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influire negativamente nella diagnosi radiologica del cancro al seno.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata ad un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno evidenziato, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi aggiuntivi di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima= 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima= 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono una storia familiare o personale, obesità grave (IMC>30 kg/m²) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso (LES).

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati di trombofilia accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o familiare stretta di eventi di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Finchè non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, seri traumi o di grandi interventi chirugici. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure di profilassi per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia programmati, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si deve considerare la sospensione temporanea della TOS possibilmente 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi che possono far sospettare un evento tromboembolico (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Coronaropatie

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) in associazione combinata continua. Due studi clinici (WHI e HERS, cioè “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study”) hanno mostrato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio globale. Per altri tipi di TOS ci sono solo dati limitati di studi randomizzati controllati riguardanti gli effetti sulla morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a altri prodotti per la TOS.

Ictus

Un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI) ha mostrato, come esito secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati e MPA in associazione combinata continua. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.

Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia tra 0 e 3 (migliore stima= 1) ogni 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni, e tra 1 e 9 (migliore stima= 4) ogni 1000 donne tra 60 e 69 anni di età. Non si sa se tale aumento di rischio si estenda anche a altri prodotti per la TOS.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello con estrogeni da soli.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti di principio attivo del DERMESTRIL Septem.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di elevati aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato iodio ledato alla proteina (PBI), livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna e dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto, a riflettere l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina che lega corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-iodo-antitripsina, ceruloplasmina).

Non esiste nessuna prova conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva Esiste qualche evidenza emersa dallo studio WHI sull’incremento del rischio di probabile demenza in donne che iniziano ad usare una combinazione continua di ECE e MPA dopo i 65 anni. Non si sa se i risultati si applicano alle donne più giovani in post-menopausa o ad altri prodotti impiegati per la TOS.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo di estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni.

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

DERMESTRIL Septem non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con DERMESTRIL Septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento:

DERMESTRIL Septem non è indicato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono noti effetti di DERMESTRIL-Septem sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Circa 10-17% delle pazienti trattate con DERMESTRIL-Septem negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservate nel 10-25% delle pazienti.

La tabella che segue riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate con DERMESTRIL-Septem e con altri prodotti per la TOS contenenti 17 b-estradiolo.

 
Organo/Sistema Reazioni avverse comuni, >1/100, <1/10 Reazioni avverse non comuni, >1/1,000, <1/100 Reazioni avverse rare, >1/10,000, <1/1,000
DISTURBI PSICHIATRICI Depressione    
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Irritabilità, Mal di testa Emicrania, Vertigini Variazioni della libido, Peggioramento delle crisi epilettiche
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE   Aumento della pressione sanguigna Tromboembolia venosa
ALTERAZIONI DEL SISTEMA GASTROINTESTINALE Nausea, Crampi addominali, Meteorismo Vomito
ALTERAZIONI DEL SISTEMA EPATOBILIARE   Valori di funzionalità epatica anormali o alterati  
ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO (1)     Dermatite allergica da contatto, Pigmentazione post-infiammatoria reversibile, Prurito generalizzato ed esantema
DISORDINI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO E DELLA MAMMELLA Tensione mammaria o dolore del seno, Metrorragia, Variazioni delle secrezioni vaginali, Iperplasia endometriale   Tumori dell’utero
DISORDINI GENERALI Ritenzione idrica con edema, Pesantezza degli arti inferiori, Aumento o diminuzione del peso corporeo Alterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguigna Irritazione oculare durante l’uso di lenti a contatto, Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un’anamnesi di reazioni allergiche)

(1) Le reazioni cutanee sono meno frequenti se si applica DERMESTRIL-Septem sul quadrante esterno superiore della natica, cambiando il sito d’applicazione ad ogni somministrazione.

Cancro al seno:

In accordo alle evidenze dell’ampio numero di studi epidemiologici e dello studio randomizzato controllato verso placebo, lo studio WHI, il rischio globale di cancro al seno aumenta con l’aumentare della durata della TOS, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS.

Da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% della TOS era a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico MWS, le stime del rischio relativo (RR) per la TOS con soli estrogeni sono simili e corrispondono a 1.35 (IC 95% 1.21-1,49) e 1.30 (IC 95% 1.21-1.40) rispettivamente.

Per la TOS combinata di estrogeno più progestinico, diversi studi epidemiologici hanno segnalato un rischio globale più elevato di cancro al seno che con una TOS di soli estrogeni.

Il MWS ha riscontrato che, rispetto a coloro che non hanno mai fatto uso di TOS, l’uso dei vari tipi di TOS estrogeno-progestiniche combinate è stato associato ad un rischio più elevato di cancro al seno (RR= 2.00, IC 95%:1.88-2.12) rispetto a quello associato all’uso di soli estrogeni (RR= 1.30, IC 95%:1.21-1.40) o all’uso di tibolone (RR= 1.45; IC 95% 1.25-1.68).

Lo studio di WHI ha segnalato una valutazione di rischio di 1.24 (IC 95% 1.01-1.54) dopo 5,6 anni di utilizzo della TOS estro-progestinico combinata (ECE + MPA) in tutti gli utilizzatori rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono esposti qui di seguito:

Il MWS ha valutato, dall’incidenza media conosciuta di cancro al seno in paesi sviluppati, che:

Per le donne che non fanno ricorso alla TOS, circa 32 ogni 1000 sono soggette ad una diagnosi di cancro al seno tra i 50 e i 64 anni.

Per 1000 individui che fanno uso o hanno fatto uso recente di TOS, il numero dei casi aggiuntivi durante lo stesso periodo sarà:

Per coloro che fanno ricorso ad una TOS di soli estrogeni:

Tra 0 e 3 (migliore stima = 1.5) per 5 anni di TOS

Tra 3 e 7 (migliore stima = 5) per 10 anni di TOS

Per coloro che fanno ricorso ad una TOS combinata di un estrogeno più un progestinico:

Tra 5 e 7 (migliore stima = 6) per 5 anni di TOS

Tra 18 e 20 (migliore stima = 19) per 10 anni di TOS

Lo studio WHI ha valutato che dopo 5,6 anni di osservazione di donne tra i 50 e i 79 anni, 8 casi aggiuntivi di cancro invasivo al seno ogni 10.000 donne sono dovuti alla TOS combinata (ECE+ MPA).

Secondo i calcoli, dai dati dello studio si è valutato che:

Su 1000 donne nel gruppo placebo,

Circa 16 casi di cancro invasivo al seno vengono diagnosticati in 5 anni.

Su 1000 donne che fanno uso di una TOS combinata di estrogeno + progestinico (ECE + MPA) il numero di casi aggiuntivi è:

Tra 0 e 9 (migliore stima = 4) per 5 anni di TOS.

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario nelle donne che usano la TOS è simile per le donne che iniziano la TOS indipendentemente dall’età all’inizio della terapia (tra i 45 e i 65 anni) ( vedere paragrafo 4.4).

Cancro dell’Endometrio:

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di cancro endometriale aumenta con l’aumentare della durata di impiego di soli estrogeni.

In relazione ai risultati di studi epidemiologici, la migliore stima del rischio è quella per le donne che non ricorrono alla TOS, circa 5 ogni 1000 sono soggette ad un cancro endometriale diagnosticato tra i 50 e i 65 anni.

Secondo la durata del trattamento e della dose dell’estrogeno, l’aumento segnalato di rischio di cancro endometriale fra coloro che usano solo estrogeni è da 2 a 12 volte maggiore rispetto a coloro che non li usano. Aggiungendo un progestinico alla terapia di solo estrogeno, l’aumento di rischio si riduce.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno-progestinico:

- neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale (Vedi paragrafo 4.4 – Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego);

- Tromboembolismo venoso, (trombosi venosa profonda degli arti inferiori o pelvica, embolia polmonare), è più frequente tra le donne che impiegano la TOS rispetto a coloro che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego.

- Infarto del miocardio e ictus (Vedi paragrafo 4.4 - Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego).

- Colecistopatia;

- Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

- Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego”


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

I sintomi da sovradosaggio comportano generalmente tensione mammaria, gonfiore addominale o della pelvi, ansietà, irritabilità o ritenzione idrica. Può anche manifestarsi flatulenza, come sintomo di sovradosaggio.

In seguito a un sovradosaggio relativo di estradiolo durante la somministrazione del progestinico (dosaggio insufficiente del progestinico) può verificarsi metrorragia.

Questi sintomi scompaiono rimuovendo il cerotto o riducendo la dose.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Codice ATC: G03CA03

Sistema urogenitale e ormoni sessuali

Il principio attivo 17-beta-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.

Informazioni fornite dagli studi clinici

La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane di trattamento.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L'emivita dell'estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. La clearance plasmatica è di 650-900 litri/giorno/m² . L’estradiolo è metabolizzato principalmente nel fegato; i metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell'estradiolo. L'eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell'estradiolo passano inoltre nelle feci attraverso il ciclo enteroepatico.

Dopo l'applicazione cutanea di DERMESTRIL-Septem l'estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo attraverso la pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia ormonale sostitutiva per via orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.

Il rilascio nominale giornaliero in vivo di DERMESTRIL-Septem 25 é di 25 mcg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. Questo rilascio permette di ottenere concentrazioni seriche fisiologiche di estradiolo, ovvero comprese nel range di quelle osservate nella fase follicolare premenopausale iniziale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto.

Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di DERMESTRIL-Septem 25 nelle donne in post-menopausa, con valori medi al di sopra di 147 pmol/l dopo 12 ore.

In seguito ad applicazioni ripetute di DERMESTRIL-Septem 25 ad intervalli settimanali, il valore medio delle concentrazioni seriche massime di estradiolo ottenuto allo steady-state è stato di 169 pmol/l . La concentrazione serica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in pre-menopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12-24 ore dalla rimozione del cerotto.

La concentrazione media di estradiolo allo steady-state è stato di 95 pmol/l. Il Cmin dell’estradiolo allo steady-state è stato di 48 pmol/l.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Gli studi su animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione nella cavia.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387-2353, Durotak 387-2287). Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Due anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare DERMESTRIL-Septem a temperatura non superiore a 25°C in confezionamento integro.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

DERMESTRIL-Septem 25 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi terapeutici transdermici sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l'altra mano e buttarlo.

Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.

Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e scartato.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ROTTAPHARM S.p.A. – Galleria Unione, 5 – 20122 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

DERMESTRIL Septem 4 cerotti transdermici 2,5 mg A.I.C. 029001043/M

DERMESTRIL Septen 12 cerotti transdermici 2,5 mg A.I.C. 029001056/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

02/12/2003


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/04/2005