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DINAPRES
Una compressa contiene, principi attivi: delapril 30 mg; indapamide 2,5 mg.
Compressa bianca con linea di frattura.
Trattamento dell’ipertensione essenziale. Dinapres è indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dal Delapril o dall’Indapamide da soli.
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È raccomandato un progressivo aggiustamento individuale della dose con i componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia a Dinapres.
La posologia usuale è di una compressa di DINAPRES 30 mg + 1,25 mg al giorno da somministrarsi preferibilmente al mattino; poiché l’assorbimento dei componenti non è influenzato dal cibo, l’associazione fissa puó essere assunta prima, durante e dopo i pasti.
La maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata ottiene un adeguato controllo pressorio con tale posologia.
Qualora dopo 2-4 settimane l’effetto antiipertensivo fosse insufficiente, è consigliabile incrementare la posologia somministrando una compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg al giorno. Una compressa di Dinapres 30 mg + 2,5 mg può essere indicata anche all’inizio della terapia nei pazienti con ipertensione moderata (PAD >105 mmHg).
Una volta stabilizzati i valori pressori, un soddisfacente controllo pressorio può essere mantenuto con la posologia standard.
In pazienti con ipertensione "borderline" (PAD=90-95 mmHg), può essere proposta l’assunzione di mezza compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg.
In pazienti già in trattamento con diuretici, è importante sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare DINAPRES.
Insufficienza renale: poiché in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione di delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli serici di creatinina >3 mg/dl; si consiglia di raggiungere il dosaggio appropriato partendo da dosi adeguatamente ridotte, ad es. mezza compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg.
Pazienti anziani: nei pazienti anziani, in considerazione della fisiologica compromissione della funzionalità renale, è consigliabile non superare la posologia standard di 1 compressa DINAPRES 30 mg + 1,25 mg.
Ipersensibilità al delapril, all’indapamide, ad altri ACE-inibitori o ad altri derivati sulfamidici. Grave insufficienza epatica e renale, anuria, encefalopatia epatica. Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale dell’arteria renale in pazienti con rene singolo. Accidenti cerebro-vascolari recenti. Feocromocitoma e sindrome di Conn. Gravidanza e allattamento. Precedenti di edema angioneurotico associato a trattamento con ACE-inibitori. Angioedema ereditario/idiopatico.Ipopotassiemia e iposodiemia refrattaria.
DELAPRIL
Angioedema: angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe può verificarsi in pazienti trattati con ACE-inibitori, specialmente durante le prime settimane di trattamento. In rari casi l’insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
In tali casi il trattamento deve essere prontamente sospeso e sostituito con farmaci appartenenti ad un’altra classe farmacologica.
L’angioedema con interessamento di lingua, glottide e laringe può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di emergenza, incluso, ma non necessariamente limitata a: somministrazione di 0.3 - 0.5 ml di adrenalina in soluzione 1:1000 per via sottocutanea oppure somministrazione e.v. lenta di 1mg/ml di adrenalina (da diluire secondo istruzioni), monitorando ECG e pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa risoluzione dei sintomi.
Tosse: durante il trattamento con ACE-inibitori può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con la sospensione della terapia.
Ipotensione: come per gli altri ACE-inibitori, una risposta ipotensiva marcata si può a volte verificare nel trattamento con delapril specialmente in alcune categorie di pazienti a rischio, quali quelli con scompenso cardiaco congestizio, ipertensione renovascolare, dialisi renale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia diuretica). In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare per infusione endovenosa una normale soluzione salina. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con il prodotto, è prudente sospendere la terapia diuretica oppure provvedere ad un adeguato trattamento di reidratazione.
La terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico e a dosi ridotte in pazienti con cardiopatia ischemica o affezioni cerebrovascolari, in cui un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o apoplessia.
Pazienti con insufficienza renale: in individui particolarmente predisposti, si possono veri ficare variazioni della funzionalità renale a causa della inibizione del sistema renina - angiotensina - aldosterone.
Pertanto gli ACE-inibitori dovrebbero essere usati con cautela in pazienti con insufficienza renale, i quali potrebbero richiedere un dosaggio ridotto o somministrazioni meno frequenti.
Uno stretto monitoraggio della funzionalità renale dovrebbe essere effettuato durante la terapia, come appropriato in presenza di insufficienza renale.
L’insufficienza renale è stata associata al trattamento con ACE-inibitori, specialmente in pazienti con scompenso cardiaco severo o malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale.
In alcuni pazienti con apparente assenza di malattia renale ed in concomitante trattamento diuretico, si sono verificati aumenti dell’azotemia e della creatininemia.
La riduzione del dosaggio dell’ACE-inibitore e/o la sospensione del diuretico possono rendersi necessarie.
Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante le prime settimane di terapia.
Pazienti con ipertensione renovascolare: quando i pazienti con ipertensione renovascolare e preesistente stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale in pazienti con un solo rene sono trattati con ACE-inibitori, il rischio di sviluppare ipotensione severa e insufficienza renale aumenta.
Il trattamento con diuretici può rappresentare un ulteriore fattore di rischio.
Una perdita di funzionalità renale si può verificare anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, pur senza importanti variazioni della creatininemia. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato in ospedale sotto stretto controllo medico, con basse dosi e attenta titolazione del dosaggio.
Il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso e la funzionalità renale monitorata durante le prime settimane di terapia.
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state osservate reazioni anafilattoidi (come gonfiore al viso, arrossamento, ipotensione e dispnea) in corso di emodialisi con membrane ad alto flusso di poliacrilonitrile (AN69). Pertanto in questi casi è necessario usare un antiipertensivo di diversa classe o usare un’altra membrana dialitica.
Funzionalità epatica: poiché in parte il delapril viene trasformato nelle forme attive a livello epatico, nei soggetti con insufficienza epatica lieve - moderata tale conversione può essere rallentata. In tali occasioni è consigliabile osservare la risposta del paziente in funzione della dose adottata.
Iperpotassiemia: durante la terapia con ACE-inibitori si puó verificare iperpotassiemia specialmente in presenza di insufficienza renale e/o scompenso cardiaco. L’aggiunta di potassio o l’uso di diuretici risparmiatori di potassio è generalmente sconsigliato durante il trattamento con ACE-inibitori, potendo determinare un significativo aumento della potassiemia.
Nel caso l’uso concomitante dei farmaci sopra indicati venga ritenuto appropriato, si raccomanda il frequente controllo dei livelli sierici di potassio.
Chirurgia/Anestesia: gli ACE-inibitori possono causare ipotensione o shock ipotensivo in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore, o durante anestesia, attraverso il potenziamento di altri fattori ipotensiogeni.
Qualora non fosse possibile sospendere l’ACE-inibitore, occorre controllare attentamente la volemia.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica: gli ACE-inibitori debbono essere usati con prudenza in pazienti con ostacolato flusso d’uscita del ventricolo sinistro.
Neutropenia/Agranulocitosi: il rischio di neutropenia con un ACE-inibitore sembra essere tipo- e dose - correlato e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene osservata raramente in pazienti che non presentano complicazioni ma puó insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con farmaci immunosoppressivi. È reversibile con la sospensione dell’ACE-inibitore.
Pediatria: il prodotto non va usato in età pediatrica, poiché finora non vi sono sufficienti esperienze in merito.
Anziani: alcuni pazienti anziani possono essere piú responsivi rispetto ai giovani alla somministrazione di un ACE-inibitore; la somministrazione di basse dosi iniziali e la valutazione della funzione renale sono raccomandabili all’inizio del trattamento.
Ipersensibilità: reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in pazienti con anamnesi positiva per allergia o asma bronchiale.
Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione da punture di insetti: raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante LDL aferesi: in pazienti trattati con ACE-inibitore sottoposti a LDL aferesi con destrano solfato possono raramente verificarsi reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi.
Proteinuria: proteinuria puó verificarsi specialmente in pazienti con preesistenti alterazioni della funzione renale o a seguito di dosi relativamente elevate di ACE-inibitori.
Iperaldosteronismo primario: la somministrazione di farmaci che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina non è raccomandata nei pazienti con iperaldosteronismo primario.
Trapianto renale: non ci sono esperienze relative alla somministrazione di delapril in pazienti sottoposti a recente trapianto renale
INDAPAMIDE
In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidici possono causare una encefalopatia epatica. In questo caso, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.
Pazienti con rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Qualsiasi terapia diuretica puó provocare una iponatremia con conseguenze gravi. Poiché questo squilibrio elettrolitico può inizialmente essere asintomatico, è essenziale un regolare controllo della natremia ed ancora più frequentemente nei soggetti anziani e nei pazienti cirrotici (v. “Effetti indesiderati” e “Sovradosaggio”).
La deplezione del potassio con ipokaliemia (<3,4 mmol/l) rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici, specialmente nella popolazione a rischio, quali i soggetti anziani, denutriti e/o polimedicati, pazienti cirrotici con edema e ascite, pazienti con malattie coronariche e insufficienza cardiaca. Infatti, in tali casi, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.
Sono a rischio anche i soggetti che presentano un tratto QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena, poiché in tali pazienti l’ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore che predispone l’insorgenza di gravi aritmie, in particolare le “torsioni di punta”, potenzialmente fatali.
In tutti questi casi sono necessari controlli frequenti della kaliemia, effettuando il primo controllo del potassio plasmatico durante la prima settimana dall’inizio del trattamento. L’accertamento di una ipokaliemia richiede la correzione della stessa.
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia franca può essere dovuta ad un precedente iperparatiroidismo non riconosciuto.
Il trattamento deve essere interrotto prima dell’esecuzione delle indagini diagnostiche.
La glicemia deve essere controllata regolarmente nei pazienti diabetici soprattutto in presenza di ipokaliemia.
La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici.
Funzionalità renale e diuretici: i diuretici tiazidici sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o poco compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 mcmol/l nell’adulto). Nel soggetto anziano, la creatinina deve essere aggiustata in funzione dell’età, del peso e del sesso.
L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all’inizio della terapia, è associata ad una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell’urea e della creatinina plasmatiche. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze nel soggetto con funzione renale normale, ma può aggravare una insufficienza renale preesistente.
Atleti
Si richiama l’attenzione degli atleti sul fatto che questo farmaco contiene un principio attivo che può dare una reazione positiva ai test anti-doping.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini
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DELAPRIL
Associazioni sconsigliate
Potassio e diuretici risparmiatori di potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.
I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene ed altri) o la somministrazione dei sali di potassio può far aumentare il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, l’impiego di tali farmaci, se richiesto, deve essere praticato con cautela ed i livelli di potassiemia controllati frequentemente.
Associazioni che richiedono precauzioni d’uso
Diuretici: nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si può verificare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con la sospensione della terapia diuretica, aumentando l’assunzione di liquidi o di sali ed iniziando la terapia a dosi più basse di ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con cautela.
Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.
Anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/Antipsicotici: si può verificare una ipotensione ortostatica
Agenti antiipertensivi: l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori può essere incrementato.
Allopurinolo, citostatici o farmaci immuno soppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide: si può avere un aumento del rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.
Associazioni da tenere in considerazione
Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
Antiacidi: riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Occorre effettuare attenti controlli per verificare che siano ottenuti gli effetti desiderati.
Alcool: potenzia l’effetto ipotensivo.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
INDAPAMIDE
Associazioni sconsigliate
Litio: in corso di terapia diuretica, come con una dieta iposodica, si riscontra un aumento del litio plasmatico. Se l’uso di diuretici si rende comunque necessario, è richiesto un attento monitoraggio del litio del plasma ed un adattamento della dose.
Associazioni che richiedono precauzioni d’uso
Farmaci che causano “torsioni di punta”: antiaritmici del gruppo Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici del gruppo III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levopromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamidi (amisulpride, sulpride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (dropelidolo, aloperidolo); altri: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina i.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina i.v.: aumento del rischio di aritmia ventricolare, in particolare “torsioni di punta” (l’ipokaliemia è un fattore predisponente).
È richiesto il controllo della kaliemia ed una eventuale ipokaliemia richiede la correzione della stessa prima di introdurre la terapia concomitante. Occorre monitorare segni e sintomi, ECG ed elettroliti plasmatici. In presenza di ipokaliemia non impiegare farmaci che presentino il rischio di provocare “torsioni di punta”.
FANS sistemici (incluso COX-2 inibitori), salicilati ad alte dosi (≥ 3 g/die): è possibile la riduzione dell’effetto antiipertensivo dell’indapamide. Esiste il rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.
Inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori): esiste rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell’arteria renale). Nell’ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio è necessario:
- o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell’inizio della terapia con l’ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante
- o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole soltanto gradualmente.
Nell’insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.
In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.
Metformina: in presenza di insufficienza renale funzionale correlata ai diuretici e più particolarmente ai diuretici dell’ansa, esiste un aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina.
Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa 15 mg/litro (135 micromoli/litro) nell’uomo e 12 mg/litro (110 micromoli/litro) nella donna.
Mezzi di contrasto iodati: in presenza di disidratazione provocata da diuretici, c’e un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.
Antidepressivi tipo imipramina (triciclici), neurolettici: questo tipo di associazione può causare un effetto antiipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Sali di calcio: rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.
Ciclosporina - Tacrolimus: questo tipo di associazione determina rischio di aumentata creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.
Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici): diminuito effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).
Quando somministrati in gravidanza gli ACE-inibitori attraversano la placenta e possono causare morbilità e mortalità fetale e neonatale.
Non è noto se una esposizione limitata al primo trimestre di gravidanza puó influire con effetti avversi sul feto.
L’esposizione del feto agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza viene associato a ipotensione neo-natale, insufficienza renale, malformazioni craniche o facciali e/o decesso. Viene altresì riportata oligoidroamniosi materna con conseguente diminuzione della funzione renale nel feto. In associazione con oligoidroamniosi sono stati riportati: contratture degli arti, malformazioni cranio-facciali, sviluppo polmonare ipoplastico e ritardo della crescita intrauterina. I feti esposti agli ACE-inibitori devono essere attentamente controllati per ipotensione, oliguria ed iperpotassiemia. Il trattamento dell’oliguria avviene sostenendo la pressione arteriosa e la perfusione renale.
Ritardato sviluppo intrauterino, prematurità, pervietà del dotto arterioso e morte fetale sono stati riportati ma non è accertato se siano da porre in relazione agli ACE-inibitori o a preesistenti patologie materne.
Come regola generale, i diuretici devono essere evitati in gravidanza e non devono essere mai usati per trattare l’edema fisiologico della stessa. I diuretici possono provocare ischemia fetoplacentare, con rischio di compromissione dell’accrescimento fetale.
Pertanto DINAPRES è controindicato in gravidanza.
Le donne che iniziano una gravidanza e che già assumono ACE-inibitori devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e l’interruzione del trattamento dovrebbe essere preso in considerazione.
Gli ACE-inibitori e l’indapamide possono essere secreti con il latte e il loro effetto sui neonati non è stato determinato. Si raccomanda alle madri che allattano al seno di interrompere l’allattamento se assumono ACE-inibitori. DINAPRES è controindicato durante l’allatta-mento.
Nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari è da tenere presente che possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza o altre reazioni alla riduzione della pressione arteriosa, che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Gli effetti collaterali conseguenti alla terapia con Dinapres comprendono più frequentemente capogiri o vertigini, cefalea, astenia, tosse, epigastralgia, vomito, eruzioni cutanee, prurito. Sono stati osservati sporadicamente aumento di CPK e LDH. A differenza degli ACE-inibitori e dei diuretici tiazidici usati in monoterapia, l’associazione fissa non è stata associata ad importanti variazioni nei livelli sierici di potassio.
Le seguenti reazioni avverse sono state associate con ACE-inibitori:
Sistema cardiovascolare: ipotensione severa, all’inizio del trattamento ed in occasione di incremento posologico. Ciò si può verificare specialmente nei pazienti a rischio (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Possono verificarsi sintomi quali capogiri, debolezza, disturbi della vista, raramente con perdita di coscienza (sincopi).
Casi singoli di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori ed emorragie cerebrali sono stati riportati per gli ACE-inibitori in associazione ad ipotensione.
Apparato urinario: può manifestarsi o può peggiorare l’insufficienza renale; è stata osservata insufficienza renale acuta (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Apparato respiratorio: é stato documentato che gli ACE-inibitori possono indurre la tosse in un numero significativo di pazienti. Le seguenti reazioni avverse sono state raramente riportate con l’uso di ACE-inibitori: dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In casi isolati, l’edema angioneurotico ha causato una ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori.
Apparato gastrointestinale: occasionalmente si possono verificare nausea, dolori addominali, indigestione, vomito, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci. Sono stati riportati con l’uso di ACE-inibitori casi individuali di ittero colestatico, epatite, pancreatite e ileo.
Cute ed annessi: occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersensibilità quali rash, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze similpsoriasiche e alopecia. Ciò si può accompagnare a febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumenti del titolo ANA. Gli ACE-inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico in un ristretto sottogruppo di pazienti con interessamento del viso e dei tessuti.
Sistema nervoso: occasionalmente cefalea, capogiri; raramente stanchezza, depressione, disturbi del sonno, parestesie, impotenza, disturbi dell’equilibrio, confusione, tinnito, vista offuscata e disturbi del gusto.
Parametri di laboratorio: possono verificarsi aumenti della creatininemia e dell’urea plasmatica, reversibili con l’interruzione della terapia, soprattutto in presenza di insufficienza renale, grave insufficienza cardiaca ed ipertensione renovascolare. In alcuni pazienti sono stati riportati diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli bianchi ed in casi individuali agranulocitosi e pancitopenia. Inoltre sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici della bilirubina e degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi individuali di anemia emolitica in pazienti con deficienza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
Poiché il trattamento con ACE-inibitori fa diminuire la secrezione di aldosterone, può verificarsi durante la terapia un aumento della potassiemia. Pertanto, va evitato l’impiego contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (quali ad esempio, spironolattone, amiloride e triamterene) o la somministrazione supplementare di potassio (vedere “Interazioni”).
I diuretici affini ai tiazidici, fra cui l’indapamide, possono provocare i seguenti eventi avversi:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Molto rare: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.
Alterazioni del sistema nervoso
Rare: capogiri, astenia, cefalea, parestesia.
Alterazioni cardiache
Molto rare: aritmia, ipotensione.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Rare: nausea, stipsi, secchezza delle fauci.
Molto rare: pancreatite.
Alterazioni del sistema epatobiliare
In presenza di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedere “Controindicazioni”e “Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso”)
Molto rari: compromissione funzionalità epatica.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche (comuni: eruzioni maculopapulose; non comuni: porpora) nei soggetti predisposti alle manifestazioni allergiche ed asmatiche.
Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato.
Parametri di laboratorio
È stata osservata ipokaliemia. La deplezione del potassio con ipokaliemia è particolarmente grave in certe popolazioni ad alto rischio (v. “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
È stata riscontrata iponatremia con ipovolemia, responsabile della disidratazione e dell’ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare un’alcalosi metabolica secondaria compensatoria; l’entità di questo effetto è lieve e l’incidenza infrequente.
L’uricemia e la glicemia possono aumentare durante il trattamento: l’opportunità dell’uso di questi diuretici deve essere attentamente vagliata nei pazienti con gotta o diabete.
Molto rari: ipercalcemia.
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Sintomi di sovradosaggio da ACE-inibitore sono grave ipotensione, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici ed insufficienza renale.
Sovradosaggi di indapamide fino a 40 mg non hanno mostrato tossicità.
I segni dell’intossicazione acuta da indapamide si manifestano soprattutto con turbe idroelettrolitiche (iponatremia, ipokaliemia). Manifestazioni cliniche includono nausea, vomito, ipotensione, crampi, capogiri, sonnolenza, stati confusionali, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).
In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Elettroliti e creatinina devono essere monitorati frequentemente. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e gravità dei sintomi. Squilibri elettrolitici richiedono correzione appropriata. Contromisure per prevenire l’assorbimento (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato) devono essere poste entro 30 minuti dall’introduzione e si deve accelerare l’eliminazione se l’ingestione è recente. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione antideclive e deve essere somministrata rapidamente soluzione fisiologica salina. Eventualmente occorre prendere in considerazione il trattamento con angiotensina II. Bradicardia o eccessive reazioni vagali devono essere trattate con atropina. Se necessario ricorrere all’uso di un pace-maker. Gli ACE-inibitori possono essere rimossi dalla circolazione attraverso emodialisi. Evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.
DINAPRES è una nuova associazione di delapril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e di indapamide, un antiipertensivo a lunga durata dotato anche di attività diuretica.
L’effetto antiipertensivo di delapril avviene per inibizione dell’enzima di conversione da angiotensina I ad angiotensina II; per effetto della lipofilia del composto l’inibizione avviene principalmente a livello della parete vasale.
Delapril diminuisce le resistenze periferiche ed aumenta l’eliminazione di sodio e acqua per blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La diminuzione della pressione arteriosa non è associata ad incremento compensatorio della frequenza cardiaca.
L’indapamide svolge la propria attività antiipertensiva attraverso un duplice meccanismo d’azione: riduzione delle resistenze periferiche per azione diretta sulla parete vasale ed effetto diuretico per inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell’epitelio tubulare periferico. Rispetto ai diuretici tiazidici il rischio di deplezione potassica è ridotto, né si sono osservati effetti negativi sul metabolismo lipidico e glucidico, anche nelle terapie a lungo termine. L’indapamide riduce l’iperreattività vasale dei pazienti ipertesi agendo direttamente sulle fibrocellule muscolari lisce mediante modificazione degli scambi ionici di transmembrana; riduce anche l’iperreattività vasale alla noradrenalina e all’angiotensina II.
Il sinergismo d’azione osservato con l’associazione delapril-indapamide si basa sulla complementarietà degli effetti farmacologici.
L’effetto antiipertensivo dell’indapamide può essere contrastato dall’incremento dell’attività reninica plasmatica che aumenta la secrezione di angiotensina e aldosterone.
L’azione antiipertensiva dell’ACE-inibitore è invece strettamente correlata con l’attività reninica plasmatica. L’associazione di delapril con indapamide crea le condizioni ottimali perchè l’ACE-inibitore possa inibire efficacemente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e l’indapamide conservi interamente la propria attività antiipertensiva.
Un ulteriore sinergismo d’azione si riscontra nei confronti dell’angiotensina II, per inibizione della sintesi (delapril) e riduzione degli effetti vasocostrittori (indapamide).
Negli studi clinici con una sola somministrazione giornaliera dell’associazione a dosi dimezzate di ciascun componente si sono osservati effetti antiipertensivi rilevanti anche nei confronti di dosi standard dei singoli componenti, a riconferma del sinergismo delapril-indapamide.
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Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina-ACE-inibitori e diuretici.
Codice ATC: C09BA12
Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale è metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), e 5-idrossi- delapril-diacido (MIII).
Il principale metabolita serico è MI, seguito da MIII, mentre i livelli serici di MII, un metabolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle altre specie circolanti, i più elevati valori di concentrazione sanguigna con un tempo di picco pari a 1,3-1,6 hr.
L’assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Delapril e MI si legano alle proteine seriche umane in misura superiore al 95%.
Il prodotto è eliminato per circa il 60% nelle urine delle 24 hr, prevalentemente sotto forma dei metaboliti MI e MIII e in minime quantità come delapril immodificato e MII. L’escrezione fecale appare complementare a quella urinaria.
La somministrazione ripetuta non da luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei metaboliti.
L’indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale: il picco plasmatico massimo è raggiunto nell’uomo entro la 2ª ora dopo somministrazione di una dose singola orale.
La percentuale di legame alle proteine plasmatiche è del 76%; l’indapamide risulta ampiamente legata agli eritrociti.
L’indapamide è estesamente metabolizzata; l’escrezione avviene prevalentemente per via urinaria (circa 70%) e in minor misura per via fecale.
La presenza di cibo non modifica la biodisponibilità dell’indapamide.
La somministrazione concomitante di delapril e indapamide non ha evidenziato interferenze reciproche per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli componenti.
La somministrazione ripetuta dei due principi attivi in associazione non ha dato luogo a fenomeni di accumulo dei singoli componenti.
Tossicità acuta
DL50 (ratto e topo, os) >2500 mg/kg
DL50 (ratto, i.p.): 919 mg/kg
DL50 (topo, i.p.): 172 mg/kg
Tossicità per somministrazioni ripetute
L’associazione delapril-indapamide ha dimostrato nelle prove di tossicità cronica fino a 6 mesi nel ratto con dosi superiori a 15 volte la massima dose terapeutica giornaliera fenomeni irritativi a carico delle mucose delle cavità nasali, alterazioni degli elettroliti, dell’urea e della creatinina con riduzione dose-dipendente del potassio, sodio e cloro plasmatici. Sempre nel ratto è stata evidenziata, limitatamente alle femmine trattate, aumentata incidenza di basofilia tubulare e nefrocalcinosi. In entrambi i sessi è stato evidenziato ispessimento della zona glomerulare delle ghiandole surrenali. Casi sporadici di infiammazione ed ulcerazione gastrica e cecale sono stati evidenziati nelle dosi più elevate. Nel cane a dosi superiori a 125 volte la massima dose terapeutica giornaliera sono stati riscontrati vomito e feci molli, emesi, con modificazioni gastriche con foci emorragici e congestione e, in due animali, stomatite ulcerativa.
I fenomeni osservati non sono apparsi differenti da quelli descritti per i singoli componenti.
Studi sulla funzione riproduttiva
Delapril e indapamide sono privi di effetti tossici diretti sul ciclo riproduttivo.
La somministrazione concomitante dei due componenti non ha evidenziato effetti embrio-fetotossici nel coniglio e nel ratto.
Con dosi elevate si sono osservati principalmente ritardi di sviluppo ed idronefrosi.
Mutagenesi e cancerogenesi
Non è stato osservato alcun effetto mutageno dell’associazione delapril-indapamide in un complesso di prove condotte in vitro e in vivo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l’associazione, comunque gli studi sui singoli componenti hanno fornito costantemente risultati negativi.
Lattosio, Idrossipropilcellulosa basso sostituita, Idrossipropilcellulosa, Magnesio stearato.
Non note.
3 anni. Il periodo di validitàindicato si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Il prodotto deve essere utilizzato entro 2 mesi dalla prima apertura.
Il prodotto va conservato alle normali condizioni ambientali.
Richiudere accuratamente il flacone dopo l’uso.
Contenitore primario: flacone di vetro giallo, chiuso con capsula per chiusura di difficile apertura. Nella capsula è incluso gel di silice come essiccante.
Confezione finale: astuccio in cartoncino stampato.
Astuccio di 28 compresse dosate a 30 mg di delapril e 2,5 mg di indapamide
Per evitare l’uso improprio da parte dei bambini che casualmente venissero a contatto con il prodotto, il confezionamento è stato munito di una capsula ad apertura razionale e non istintiva. È necessario quindi:
A) per aprire: premere e contemporaneamente girare
B) per chiudere: avvitare a fondo premendo.
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