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ELAZOR capsule ELAZOR sospensione orale
Ogni capsula rigida contiene:
Principio attivo:
cps 50 mg cps 100 mg cps 150 mg Fluconazolo 50 mg 100 mg 150 mg Ogni flacone di polvere per sospensione orale da 350 mg contiene:
Principio attivo:
Fluconazolo 350 mg pari a 50 mg/5 ml di sospensione Per gli eccipienti, vedere 6.1
Capsule rigide.
Polvere per sospensione orale.
1) CRIPTOCOCCOSI:
ELAZOR (fluconazolo) è indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
Il farmaco può quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonché nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare.
2) CANDIDIASI SISTEMICHE:
incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui:
esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie.
Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida.
CANDIDIASI DELLE MUCOSE:
candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica.
Il farmaco è inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS.
4) CANDIDIASI GENITALE:
candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o più episodi in un anno).
Balanite da Candida.
5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI:
E´ indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
6) DERMATOMICOSI:
tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee.
Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravità che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale.
7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE:
coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.
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La dose giornaliera di
ELAZOR (fluconazolo)
dovrebbe essere basata sulla
natura e
severità dell'infezione
micotica.
La maggior parte dei casi di
candidiasi vaginale risponde alla
dose singola. La terapia
per le infezioni
che richiedono dosi multiple
dovrebbe proseguire
fino a quando i parametri
clinici ed i test di laboratorio
non indicano che l'infezione
micotica
attiva è risolta.
Un periodo inadeguato di trattamento
può portare alla recidiva dell'infezione
attiva. I pazienti affetti
da AIDS e meningite criptococcica
o da candidiasi
orofaringea ricorrente usualmente
richiedono la terapia di mantenimento
per prevenire le recidive. ADULTO CRIPTOCOCCOSIPer
le patologie gravi che possono
mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la
meningite
criptococcica
la dose usuale è di 400 mg in
unica somministrazione
giornaliera in 1a
giornata.
Nei giorni
seguenti si consigliano dosaggi di
200 mg/die. A seconda della risposta clinica
del paziente, questa dose può
essere aumentata
a 400 mg/die.
Generalmente la
durata del trattamento della
meningite
criptococcica è di 6-8 settimane.
Per la prevenzione delle recidive della
meningite criptococcica
nei pazienti affetti
da AIDS, il ELAZOR(fluconazolo) può essere somministrato
indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato
il primo ciclo di terapia ed è
diventato negativo all'esame
colturale. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE Per la candidemia,
la candidiasi disseminata ed altre infezioni
invasive da candida la dose
usuale èdi 400
mg in
1a giornata;
successivamente si consigliano
dosaggi di 200
mg/die. A seconda della risposta clinica
del paziente, questa dose può
essere aumentata
a 400 mg/die.
La durata del trattamento
dipende dalla risposta clinica. 3) CANDIDIASI delle MUCOSE Per la candidiasi orofaringea,
inclusi i pazienti immunocompromessi,
la dose usuale è di 50-100 mguna volta al dì per 7-14 giorni.
Se necessario, nei pazienti gravemente
immunodepressi, il trattamento
può essere proseguito per periodi più lunghi.
Per la candidiasi orale
atrofica neiportatori di protesi dentale, la
dose normale è di 50
mg una volta al dì per 14 giorni.
In questi casisi deve prevedere
una contemporanea
terapia antisettica
del cavo orale e della protesi.
Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi
genitale:
vedi punto successivo),quali esofagite, candiduria,
infezioni broncopolmonari
non-invasive, candidiasi mucocutanee,
ecc.,la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno,
per 14-30 giorni. Per la prevenzione delle recidive
della candidiasi orofaringea nei pazienti
AIDS, dopo che ilpaziente è stato sottoposto a un
intero ciclo di terapia primaria,
ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato ad un dosaggio di 150
mg una volta a settimana. 4) CANDIDIASI GENITALE Per il trattamento
della candidiasi vaginale, somministrare
una singola dose orale da 150 mg
per unsolo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza
delle recidive della candidiasi vaginale si può
assumere una dose da 150 mgdi fluconazolo una volta al
mese per 4-12
mesi.
Alcune pazienti possono
richiedere una somministrazione più frequente. Per la balanite da Candida il
dosaggio è di 150
mg in unica somministrazione orale. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI Per la
prevenzione della candidiasi la dose raccomandata
di ELAZOR (fluconazolo) è di 50-400 mgin
monosomministrazione
giornaliera, in relazione al
rischio del paziente di
sviluppare l'infezione
micotica.
Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare
una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è
di 400 mg
in dose singola. La
somministrazione di ELAZOR
(fluconazolo)
dovrà iniziare
diversi giorni
prima della previstainsorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni
quando la conta dei neutrofili
avrà raggiuntoun valore superiore a 1000 cellule/mm3- 6) DERMATOMICOSI Per le dermatomicosi,
incluse tinea pedis,
corporis, cruris,
pityriasis
versicolor e le infezionicutanee
da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione
per 2-4settimane
di terapia.
La tinea pedis
può richiedere un trattamento
fino a 6 settimane. 7) MICOSI ENDEMICHE
PROFONDE Per le
infezioni micotiche
endemiche
profonde il farmaco
deve essere somministrato in base
alloschema
seguente:
Tipo di infezione |
Dosaggio |
Durata del trattamento |
Coccidioidomicosi |
200 - 400 mg |
11 - 24
mesi |
Paracoccidioidomicosi |
200 - 400 mg |
2 - 17
mesi |
Sporotricosi |
200 - 400 mg |
1 - 16
mesi |
Istoplasmosi |
200 - 400 mg |
3 - 17
mesi |
BAMBINO Per il mughetto
e per le dermatomicosi (tinee e candidosi cutanee)
si raccomanda
il dosaggio di 1mg/Kg/die: 7-14 giorni per il
mughetto
e 14-28 giorni per le dermatomicosi. Per la candidiasi orofaringea,
inclusi i bambini immunocompromessi,
la dose usuale è di 2-3mg/Kg/die per 7-14 giorni; 3
mg/kg/die è la dose usuale
ma, in casi
meno gravi, 2
mg/kg/die si sono dimostrati
essere ugualmente efficaci.
Se
necessario, il trattamento
può essere
proseguito
perperiodi più lunghi.
Inoltre una
dose maggiore pari a 6 mg/kg/die può essere
usata il primo giorno di trattamento
al fine di raggiungere più rapidamente
lo steady-state. Per le altre infezioni da candida, localizzate e sistemiche,
e per la criptococcosi la dose indicata è di6
mg/kg/die, che può essere aumentata
fino a 12 mg/kg/die in funzione
della gravità della patologia. Queste indicazioni
sono simili a quelle usate nell'adulto.
La dose
massima
giornaliera di 400 mg/die
prevista per l'adulto non deve essere superata. Nella profilassi delle infezioni fungine nel paziente immunocompromesso,
in particolare neipazienti sottoposti a chemio-
e/o radio-terapia che causano
neutropenia, il dosaggio raccomandato
èdi 3-12
mg/kg/die in funzione dell'estensione
e della durata della neutropenia
indotta (vedi dosaggio negli adulti). Per i bambini
con funzionalità renale
alterata, la dose giornaliera deve essere ridotta secondo gli stessi parametri
indicati per gli adulti, in
relazione al grado della compromissione
renale (vedere
sezione 4-4). Schema terapeutico in neonati entro le prime 4 settimane di vita In questi pazienti il fluconazolo
viene escreto più lentamente;
pertanto il farmaco dovrà essere
somministrato alle stesse dosi (in mg/kg)
del bambino,
ma con una frequenza diversa
secondo quanto indicato nel seguente schema:
Settimane
di vita |
Frequenza
della somministrazione
(ore) |
1 - 2 |
ogni 72 |
3 - 4 |
ogni 48 |
> 4 |
ogni 24 |
ANZIANO Se non c'è
evidenza di compromissione
renale, si usa il dosaggio normalmente
raccomandato.
Per
i pazienti con alterazione
della funzionalità
renale (clearance
della creatinina < 50 ml/min),
ildosaggio deve essere regolato in base
allo schema indicato nella sezione 4-4- SOMMINISTRAZIONE ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato
sia per via orale che per via
endovenosa mediante infusione la cui
velocità non deve essere superiore a
10 ml/minuto, mentre la scelta della via di
somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del
paziente.
Nel passare dallasomministrazione per via endovenosa a
quella orale, o viceversa, non è
necessario modificare
il dosaggio giornaliero. Per informazioni
sulle formulazioni
per uso endovenoso, vedere il relativo
Riassunto delleCaratteristiche
del Prodotto.
ELAZOR (fluconazolo) non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il suo uso è inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica.
Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere sezione 4.6).
La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di cisapride è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) (vedere sezione 4.5).
Nei pazienti immunocompromessi,
la terapia può essere iniziata prima
che i risultati dei testcolturali
e di laboratorio siano disponibili;
successivamente
il trattamento antimicotico dovrà essere conformemente
modificato. I pazienti che
nel corso
della terapia
con ELAZOR (fluconazolo) evidenziano
alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente
monitorati per la possibile insorgenza di danniepatici più gravi.
Nel caso si
manifestassero segni o sintomi
clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco
la terapia con ELAZOR (fluconazolo)
dovrà essere sospesa. ELAZOR (fluconazolo)
è stato associato a rari casi di grave tossicità
epatica, talvolta
fatali, soprattutto nei pazienti con
gravi patologie di base.
Nei casi
di epatotossicità
associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata
della terapia, il sesso o l'età del
paziente; questi episodi si sono
generalmente rivelati reversibili
alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con
ELAZOR (fluconazolo) si sono
verificati solo rari episodi di
reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome
di Stevens-Johnson e la necrolisi
epidermica
tossica; i pazienti AIDS sono
maggiormente
soggetti a sviluppare
reazioni cutanee gravi a
molti
farmaci.Qualora in
un paziente
in terapia
con ELAZOR (fluconazolo) per infezioni micotiche
superficiali
si
manifestasse rash cutaneo
attribuibile al farmaco, il trattamento
con questo agente dovrà essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche
invasive/sistemiche
che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente
monitorati ed il trattamento con ELAZOR (fluconazolo)
dovrà essere sospeso qualora si manifestassero
lesioni bollose o un eritema
multiforme. La somministrazione
concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente
monitorata (vedere sezione 4-5). Poiché studi condotti sugli animali
hanno evidenziato che il prodotto
determina moderate alterazioni
cardiovascolari (aumento della
pressione
arteriosa e diminuzione
della frequenza cardiaca)
di breve durata e correlate alla dose,
è consigliabile grande cautela
qualora il farmaco venga impiegato
per via endovenosa. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo,
sono stati associati ad un prolungamento
dell´intervallo QT nell´elettrocardiogramma.
Durante la fase successiva
alla commercializzazione
del prodotto, nei pazienti che assumevano
fluconazolo si sono raramente
presentati casi di prolungamento
delll´intervallo
QT e di torsioni di punta.
Questi
casi comprendevano pazienti
gravemente malati con
molteplici fattori
di rischio confondenti, come
malattie
strutturali
del cuore, anomalie elettrolitiche
e farmaci concomitanti
che possono aver contribuito
alle anomalie
del ritmo. Il fluconazolo deve essere somministrato
con cautela
nei pazienti che
presentano queste
potenziali condizioni di proaritmia. Le capsule contengono lattosio quindi
non sono adatte per i soggetti con
deficit di lattasi galattosemia o
sindrome da
malassorbimento
di glucosio/galattosio. La polvere per sospensione orale
contiene 2,88 g di saccarosio per 50
mg/5
ml. Quindi non è adatta per i soggetti con
intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome
da malassorbimento di
glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. USO IN
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA
RENALE ELAZOR (fluconazolo) viene eliminato
immodificato
principalmente attraverso le urine.
Non sono necessari adattamenti
quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia
con dosi ripetute
nei pazienti con insufficienza
renale (inclusii bambini),
dovrà essere somministrata una dose iniziale di carico compresa
tra 50 mg e 400 mg;successivamente, il dosaggio giornaliero
(a seconda dell´indicazione)
dovrà essere modificato
in base allo schema seguente:
Clearance
della creatinina
(ml/min.) |
Dose raccomandata
(%) |
> 50 |
100% |
≤ 50 (nessuna dialisi) |
50% |
Dialisi regolare |
100% dopo ogni seduta di dialisi |
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Anticoagulanti:
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il ELAZOR (fluconazolo) ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin.
Nell´esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e warfarin.
Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici.
Azitromicina:
uno studio aperto crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell´azitromicina.
Non c´è stata interazione significativa tra il fluconazolo e l´azitromicina.
Benzodiazepine (effetto rapido):
a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di ELAZOR (fluconazolo), sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori.
L´effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa.
Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con ELAZOR (fluconazolo) sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.
Sulfoniluree:
l'ELAZOR (fluconazolo) somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide).
Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovrà tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico.
Idroclorotiazide:
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano l'ELAZOR (fluconazolo), la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo.
Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità.
Fenitoina:
La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e di fenitoina può determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina.
Quando la cosomministrazione dei due farmaci è necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest´ultima dovrà essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco.
Contraccettivi orali:
Sono stati condotti tre studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo).
Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente.
In uno studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l´AUC dell´etinilestradiolo e del noretindrone è aumentata del 24% e del 13% rispettivamente.
L'impiego di dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo) a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.
Rifampicina:
La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo.
Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.
Ciclosporina:
Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina.
Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo.
Teofillina:
Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina.
I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.
Terfenadina:
In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell´intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione.
Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di ELAZOR (fluconazolo) non ha dimostrato un prolungamento dell´intervallo QTc.
Un altro studio con dosi giornaliere di ELAZOR (fluconazolo) pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.
L´uso concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere sezione 4.3).
La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.
Cisapride:
Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e cisapride.
Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell´intervallo QTc.
La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere sezione 4.3).
Rifabutina:
E´ stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina.
Sono stati riportati casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina devono quindi essere attentamente monitorati.
Tacrolimus:
E´ stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus.
Sono stati riportati casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus devono quindi essere attentamente monitorati.
Zidovudina:
Nel corso di due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina è stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale.
Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed è stato osservato un significativo aumento dell´AUC della zidovudina (20%).
Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la co- somministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV.
Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti è stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 ore associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo.
L'AUC della zidovudina è aumentata in modo significativo (74%) durante la co- somministrazione con il fluconazolo.
Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina.
L´uso di ELAZOR (fluconazolo) in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 può essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci.
In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di ELAZOR (fluconazolo) e cimetidina o antiacidi.
Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.
Non ci sono adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza.
Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple.
Il rapporto tra l´uso di ELAZOR (fluconazolo) e tali eventi non è chiaro.
Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicità materna solo quando il farmaco è stato utilizzato a dosaggi elevati.
Non sono stati riscontrati danni a carico del feto a dosi di 5 o 10 mg/Kg.
Sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell´ossificazione a dosi pari a 25 e 50 mg/Kg o superiori.
A dosi comprese tra 80 mg/Kg (circa 20-60 volte il dosaggio umano consigliato) e 320 mg/Kg, è stato riscontrato un aumento dell´embrioletalità nei ratti e le anomalie fetali comprendevano costole vaganti, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala.
Questi effetti sono in linea con l´inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono risultare dai noti effetti della diminuzione degli estrogeni sulla gravidanza, l´organogenesi e il parto.
L´uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili (vedere 4.3).
I livelli di ELAZOR (fluconazolo) raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l´uso del prodotto durante l´allattamento (vedere sezione 4.3).
L'esperienza effettuata con il ELAZOR (fluconazolo) dimostra che questo farmaco non altera la capacità del paziente a guidare veicoli o ad usare macchinari.
Gli effetti indesiderati più comuni di ELAZOR (fluconazolo) osservati durante la sperimentazione clinica sono:
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale:
dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
rash cutaneo.
Alterazioni del sistema nervoso:
cefalea.
In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l´AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti.
Alterazioni del sistema epatobiliare:
tossicità epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della birilubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT).
Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati:
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale:
dispepsia, vomito.
Alterazioni del sistema nervoso:
vertigini, convulsioni, alterazione del gusto.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:
leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia.
Alterazioni del sistema immunitario:
anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria).
Alterazioni del sistema epatobiliare:
insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia.
Alterazioni cardiache:
prolungamento dell´intervallo QT, torsioni di punta (vedere sezione 4.4)
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Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ELAZOR (fluconazolo) e, in un caso, un paziente di 42 anni affetto dal virus HIV ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoico in seguito all´ingestione di 8.200 mg di fluconazolo.
Il paziente è stato ospedalizzato e le sue condizioni si sono risolte dopo 48 ore.
In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).
ELAZOR (fluconazolo) viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione.
Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.
Categoria farmacoterapeutica:
Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici Codice ATC:
J02AC01 ELAZOR (fluconazolo), agente antimicotico triazolico, è un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini.
ELAZOR (fluconazolo), somministrato per via orale o per via endovenosa, si è dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali.
La sua attività è stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp.
comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp.
e da Tricophyton spp.
ELAZOR (fluconazolo) si è anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi.
ELAZOR (fluconazolo) appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450.
E' stato dimostrato che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
200/400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani.
Studi sull'interazione con l'antipirina dimostrano che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.
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Le proprietà farmacocinetiche
del fluconazolo sono simili
sia con la somministrazione
per via endovenosa che per via orale. Somministrato
per via orale, ELAZOR (fluconazolo) è
ben assorbito, avendo una
biodisponibilità sistemica superiore
al 90% dei livelli raggiunti dopo
somministrazione per via endovenosa.
Sia nel paziente adulto che nel bambino,
l'assorbimento non è modificato
dalla contemporanea assunzionedi cibo e i picchi di concentrazione
plasmatica a digiuno si raggiungono
dopo un periodo compresotra i 30 e i 90
minuti
dall'assunzione. Nell'adulto
l'emivita
plasmatica è di circa 30 ore e il 90%
del livello di
steady-state si raggiungedopo 4 o 5 giorni di ripetute
monosomministrazioni giornaliere
con un volume di distribuzione di700
ml/kg paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Sia nel bambino
che nell'adulto le concentrazioni
plasmatiche sono proporzionali alle
dosi somministrate. La somministrazione
di una dose di carico (il 1° giorno)
pari al doppio della dose giornaliera
normale consente
ai livelli plasmatici di raggiungere
quasi il 90% dei livelli
steady-state già al 2°
giorno.
Il legame con le proteine
plasmatiche è basso (12%). ELAZOR (fluconazolo)
ha una buona penetrazione in tutti
i fluidi organici
studiati.
I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'escreato
sono simili ai livelli
plasmatici.
Nei pazienti con
meningite
micotica
i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale
sono circa l'80% dei corrispondenti livelli
plasmatici. Elevate concentrazioni
cutanee di
ELAZOR (fluconazolo), al di sopra
delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo,
a livello dell'epidermide
e del derma e delle ghiandole
sudoripare.
Il fluconazolo si accumula
nello strato corneo; in seguito all'impiego
di una dose da
50 mg/die per 12 giorni è stata
rilevata una concentrazione di fluconazolo pari 73
mcg/g e 7 giornidopo l'interruzione
della terapia il livello del farmaco era ancora
uguale a 5,8 mcg/g.In seguito alla somministrazione
di una dose settimanale da 150
mg la concentrazione di ELAZOR(fluconazolo) nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la
somministrazione della 2a
dose i livelli
erano ancora pari
a 7,1
mcg/g. E' stato condotto uno studio per confrontare le
concentrazioni di fluconazolo nella
saliva e nel plasma, in seguito ad
una singola somministrazione di 100
mg di fluconazolo sospensione orale trattenuta nel cavo orale
per 2 minuti
e poi deglutita, con le concentrazioni
raggiunte dopo assunzione di una capsula da 100 mg.
La
massima concentrazione della sospensione orale nella saliva, rilevata 5
minuti
dopo l'ingestione, è stata 182 volte maggiore della
corrispettiva concentrazione massima
raggiunta in seguito alla somministrazione della
capsula; tale concentrazione è stata raggiunta 4 ore dopo l'ingestione.
Dopo circa 4 ore le concentrazioni delle due formulazioni
nella saliva erano sovrapponibili.
Il valore
medio dell'AUC (0-96) nella
saliva,rilevato dopo l´impiego
della sospensione
orale era, significativamente
superiore rispetto a quello ottenuto
dopo la somministrazione
della capsula.
Non sono state invece
osservate differenze significative
tra le due formulazioni relativamente
alla percentuale
di eliminazione dalla saliva o
ai parametri di farmacocinetica
plasmatica. La via di eliminazione
principale è quella renale:
circa l'80%
della dose somministrata si ritrova
immodificata nelle urine.
La clearance
di ELAZOR (fluconazolo) è
proporzionale
a quella della creatinina.
Non c'è
evidenza di
metaboliti circolanti. Il prolungato tempo
di emivita plasmatica
di ELAZOR (fluconazolo) sia
nell'adulto che nel bambino
rende possibile l'impiego
del farmaco in una sola
somministrazione giornaliera nel trattamento
di tutte le infezioni fungine. Farmacocinetica
nei bambini Nel bambino
è stata riscontrata un'emivita
plasmatica più breve rispetto all'adulto
e cioè di circa 23ore ed un volume
di distribuzione più ampio: 950
ml/kg (che può arrivare a valori
di 1200 ml/kg nel neonato).
Pertanto
in questi pazienti
i livelli
di steady-state vengono raggiunti in tempi
più brevi rispetto
all'adulto. E' stato dimostrato che nel bambino
l'eliminazione
del fluconazolo è più veloce rispetto all'adulto.
Infatti sono state riscontrate delle differenze nei parametri di farmacocinetica
tra gli
adulti e le varie fasce di età
pediatrica in funzione dei diversi
gradi di maturità renale in relazione all'età.
Inparticolare, nel neonato, la funzione
renale non ha raggiunto ancora la
completa maturazione e pertanto vi è
una più lenta eliminazione.
La
funzionalità renale migliora
poi rapidamente
nel corsodel primo
anno di vita e l'emivita
di eliminazione diventa circa la
metà di quella dell'adulto. Nei bambini
sono stati riportati i seguenti dati
di farmacocinetica,
ottenuti mediante somministrazione orale ed
endovenosa:
Età studiata |
Dose (mg/kg) |
Emivita (ore) |
AUC (mcg·h/ml) |
11 giorni – 11
mesi |
endovenosa singola 3 mg/kg |
23 |
110,1 |
9
mesi – 13 anni |
orale singola 2 mg/kg |
25,0 |
94,7 |
9
mesi – 13 anni |
orale singola 8 mg/kg |
19,5 |
362,5 |
5 anni – 15 anni |
endovenosa multipla 2 mg/kg |
17,4* |
67,4* |
5 anni – 15 anni |
endovenosa multipla 4 mg/kg |
15,2* |
139,1* |
5 anni – 15 anni |
endovenosa multipla 8 mg/kg |
17,6* |
196,7* |
Età
media 7 anni |
orale
multipla 3 mg/kg |
15,5 |
41,6 |
*Indica l´ultimo giorno A i prematuri
(età gestazionale di circa 28 settimane)
mantenuti nel reparto di terapia
intensiva,
sono stati somministrati 6 mg/kg di
fluconazolo per via endovenosa ogni tre giorni fino a un
massimo
di cinque dosi.
L´emivita media era
di 74 ore (intervallo di 44-185) il
primo giorno, diminuiva
poi nel tempo a un valore
medio di 53 ore (intervallo di 30-131) il settimo
giorno e 47 ore (intervallo di 27-68)
il tredicesimo giorno. L´area sotto la curva era di 271 mcg·h/ml
(intervallo di 173-385) il primo
giorno, aumentava poi aun valore
medio di 490
mcg·h/ml (intervallo di 292-734) il settimo
giorno e diminuiva
a un valore medio di 360
mcg·h/ml (intervallo di 167-566) il tredicesimo
giorno. Il volume
di distribuzione era di 1183 ml/kg
(intervallo di 1070-1470) il primo
giorno, aumentava poi nel tempo
a un valore medio di 1184
ml/kg (intervallo di 510-2130) il
settimo giorno e 1328
ml/kg (intervallo di 1040-1680) il
tredicesimo giorno. Farmacocinetica
negli anziani �ˆ stato condotto uno studio di farmacocinetica
su 22 soggetti, di età pari o
superiore a 65 anni, aiquali veniva somministrata una dose
orale singola di 50 mg di
fluconazolo.
Dieci di questi soggetti ricevevano
contemporaneamente
dei diuretici.
La Cmax di
1,54 mcg/ml è stata registrata a 1,3 oredalla somministrazione. L´AUC
media era di 76,4±20,3
mcg·h/ml e l´emivita
media era di 46,2 ore.
Questi valori
dei parametri farmacocinetici
sono più alti
degli analoghi valori
riportati per i giovani volontari
sani disesso
maschile.
La somministrazione
concomitante di diuretici non ha alterato in
modo significativo l´AUC o la
Cmax.
Inoltre, la clearance della
creatinina (74 ml/min),
la percentuale di farmaco trovata
immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime
della clearance renale del fluconazolo (0,124
ml/min/kg)
per gli anziani sono risultate generalmente
più basse di quelle dei volontari più giovani. Pertanto,
l´alterazione
del comportamento
del fluconazolo nell´organismo dei pazienti anziani sembra
essere correlata alla ridotta funzionalità
renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.Mettendo su un grafico, per ogni
soggetto trattato, i valori dell´emivita
verso la clearance della creatinina
e confrontando con la curva
emivita prevista-clearance della
creatinina derivata da soggetti normali
e da soggetti con vari gradi di insufficienza
renale, si è dimostrato che 21 dei 22
soggetti cadevano all´interno del 95%
dell´intervallo di confidenza della
curva emivita prevista- clearance
della creatinina. Questi risultati
sono in linea con l´ipotesi che i più alti parametri di farmacocinetica
osservati nei soggetti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso
maschile
sono dovuti alla diminuzione
della funzionalità renale dovuta all´età.
Carcinogenesi ELAZOR (fluconazolo) non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2.7 volte la dose raccomandata nell´uomo).
Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell´incidenza degli adenomi epatocellulari.
Mutagenesi ELAZOR (fluconazolo) con o senza attivazione metabolica è risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S.
typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y.
Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantità di fluconazolo pari a 1000 µg/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica.
Compromissione della fertilità ELAZOR (fluconazolo) non ha influito sulla fertilità dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l´inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale.
In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5.15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg.
Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi.
Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dell´estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo.
Nelle donne sottoposte a terapia con ELAZOR (fluconazolo) non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedi sezione 5.1).
Capsule:
lattosio, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.
Gli opercoli utilizzati per le capsule contengono:
Capsule da 50 mg e 150 mg:
gelatina, Ferro ossido nero (E172), titanio diossido (E171).
Capsule da 100 mg:
gelatina, titanio diossido (E171).
Polvere per sospensione orale:
saccarosio, silice colloidale, titanio diossido, gomma xantana, sodio citrato biidrato, acido citrico anidro, sodio benzoato, aroma naturale di arancia.
Non pertinente.
Capsule:
5 anni.
Polvere per sospensione orale:
2 anni.
La sospensione orale, dopo ricostituzione, è stabile per 14 giorni a temperatura ambiente.
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.
Elazor 50 mg capsule:
blister contenente 7 capsule da 50 mg di fluconazolo Elazor 100 mg capsule:
blister contenente 10 capsule da 100 mg di fluconazolo Elazor 150 mg capsule:
blister contenente 2 capsule da 150 mg di fluconazolo Elazor 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale:
flacone contenente 350 mg di fluconazolo
PREPARAZIONE DELLA SOSPENSIONE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE Agitare il flacone contenente la polvere prima di aggiungere acqua.
Aggiungere 1 misurino di acqua nel flacone utilizzando l'apposito dosatore annesso alla confezione riempito fino al segno e agitare bene.
La sospensione è così pronta per l'uso.
Agitare sempre la sospensione prima dell'uso.
La sospensione così preparata si conserva, a temperatura ambiente, per 14 giorni.
Per dosare la sospensione utilizzare la pipetta o il cucchiaino acclusi alla confezione:
1) La pipetta dovrà essere riempita fino al dosaggio richiesto dal caso, tenendo presente che ogni tacca equivale ad 1 mg oppure a 0,1 ml di sospensione (fluconazolo).
2) Il cucchiaino tarato è fornito di 2 tacche:
La 2a tacca corrisponde ad un dosaggio di 100 mg di polvere per sospensione orale, pari a 10 ml di sospensione.
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma Concessionario di vendita:
Avantgarde S.p.A., Via Treviso, 4 – 00040 Pomezia (RM)
ELAZOR 50 mg capsule rigide:
AIC n.
027268010 ELAZOR 100 mg capsule rigide:
AIC n.
027268046 ELAZOR 150 mg capsule rigide:
AIC n.
027268022 ELAZOR 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale:
AIC n.
027268059
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
Autorizzazione:
ELAZOR 50 mg capsule rigide:
Giugno 1989 ELAZOR 100 mg capsule rigide:
Ottobre 1994 ELAZOR 150 mg capsule rigide:
Giugno 1989 ELAZOR 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale:
Luglio 1998 Rinnovo:
Giugno 2000
Non soggetta al D.P.R.
309/90.
Febbraio 2005