Enalapril Rk
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Enalapril Rk 5 mg compresse Enalapril Rk 20 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa contiene: enalapril maleato 5,00 mg. Enalapril Rk 20 mg compresse Ogni compressa contiene: enalapril maleato 20,00 mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compresse divisibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

 Trattamento dell´ipertensione.  Trattamento dell´insufficienza cardiaca sintomatica.  Prevenzione dell´insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%). (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche)


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Gli alimenti non interferiscono con l´assorbimento di Enalapril Rk. Il  dosaggio  deve  essere  individualizzato  a  seconda  del  profilo  del  paziente  (vedere  4-4Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d´impiego) e della risposta pressoria. IpertensioneIl  dosaggio  iniziale  è  di  5  mg  fino  ad  un  massimo  di  20  mg,  a  seconda  del  grado  di ipertensione  e  delle  condizioni  del  paziente  (vedere  più  avanti).  Enalapril  RK  viene somministrato una volta al giorno.
Per l´ipertensione lieve il dosaggio iniziale raccomandatoè da 5 a 10 mg.
I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione   (per   es.   quelli   con   ipertensione   renovascolare,   sale   e/o   volume-depleti, scompenso cardiaco od ipertensione grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria  dopo  la  dose  iniziale.  In  tali  pazienti  si  raccomanda  una  dose  iniziale  uguale  o inferiore a 5 mg e l´inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico. Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a volume-deplezione e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril.
Una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg è raccomandata in tali pazienti.
Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Enalapril Rk.
Si devono monitorarela funzione renale ed il potassio sierico.La dose usuale di mantenimento è di 20 mg /die.
La dose massima di mantenimento è di 40mg/die. Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomaticaNella gestione dello scompenso cardiaco sintomatico, Enalapril Rk viene utilizzato insiemea diuretici e, ove appropriato, a digitalici o betabloccanti.
La dose iniziale di Enalapril Rk in pazienti         con     insufficienza         cardiaca      sintomatica  o        disfunzione  ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione del medico per   determinare   l'effetto   iniziale   sulla   pressione   arteriosa.   In   assenza   di   ipotensione sintomatica  successiva  all´inizio  della  terapia  Enalapril  RK  per  l´insufficienza  cardiaca,  o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente, in base alla tollerabilità del paziente, fino alla dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in singola dose o suddivisa in 2 dosi.
Questa titolazione della dose può essere eseguita in un periodo di 2-4 settimane.
La dose massima è di 40 mg somministrata in due dosi separate. Titolazione del Dosaggio di Enalapril RK suggeritain Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica  

Settimana Dosaggiomg/die
1° settimana giorni 1-3: 2,5 mg/die* in dose singolagiorni 4 –7: 5 mg/die divisi in 2 dosi
2° settimana 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi
3° o 4° settimana 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi

*  Nei  pazienti  in  trattamento  con  diuretici  ed  in  quelli  con  funzione  renale  compromessa devono essere seguite opportune precauzioni (vedere 4-4 Speciali  avvertenze  ed  opportuneprecauzioni di impiego). La  pressione  arteriosa  e  la  funzione  renale  debbono  essere  monitorizzate  strettamente  sia prima che dopo l'inizio del trattamento con Enalapril Rk (vedere 4-4 Speciali avvertenze edopportune  precauzioni  di  impiego)  poich├ę  è  stata  riportata  ipotensione  e  (più  raramente) conseguente insufficienza renale.
Nei pazienti trattati con diuretici, il dosaggio deve essere ridotto  se  possibile  prima  di  iniziare  il  trattamento  con  Enalapril  RK  .  La  comparsa  di ipotensione  a  seguito  della  dose  iniziale  di  Enalapril  RK  non  implica  che  l´ipotensione  si ripresenti nel corso della terapia cronica con Enalapril Rk e non preclude l´uso continuato del farmaco.
Devono essere monitorizzati anche il potassio sierico e la funzione renale. Dosaggio nell´insufficienza renaleIn generale, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto. 

Clearance della creatininaml/min (CrCL) Dose inizialemg/die
 30<CrCL<80 ml/min  5 – 10 mg
 10<CrCL≤30 ml/min.  2,5 mg
 CrCL≤10 ml/min.  2,5 mg nei giorni di dialisi*

*        Vedere  4-4  Speciali  avvertenze  ed  opportune  precauzioni  di  impiego  -  Pazienti  in emodialisiL´enalaprilato è dializzabile.
Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria Uso negli anzianiIl  dosaggio  deve  essere  in  linea  con  la  funzione  renale  del  paziente  anziano  (vedere  4-4Speciali  avvertenze  ed  opportune  precauzioni  di  impiego – Compromissione  della  funzionerenale). Uso PediatricoL´esperienza di utilizzo di Enalapril Rk nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici ipertesi è limitata (vedere 4-4 Speciali  avvertenze  ed  opportune precauzioni  di  impiego,  5-1Proprietà farmacodinamiche e 5-2 Proprietà farmacocinetiche).  Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, il dosaggio deve essere individualizzato aseconda del profilo del paziente e della risposta pressoria.
La dose iniziale raccomandata è di2,5  mg  in  pazienti  da  20  a  <50  kg  e  di  5  mg  in  pazienti  ≥50  kg.  Enalapril  RK  viene somministrato una volta al giorno.
Il dosaggio deve essere calibrato secondo i bisogni del paziente  fino  ad  un  massimo  di  20  mg  al  giorno  in  pazienti  da  20  a  <50  kg  e  40  mg  in pazienti ≥50 kg.
(vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego.)  Enalapril  RK  non  è  raccomandato  in  neonati  ed  in  pazienti  pediatrici  con  velocità  difiltrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2  poichè non vi sono dati disponibili. 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

 Ipersensibilità ad enalapril, ad uno qualsiasi degli eccipienti od ad altri ACE-inibitori.  Storia di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori.  Angioedema ereditario o idiopatico.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e Allattamento).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Ipotensione sintomatica Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.
Nei pazienti ipertesi in terapia con Enalapril Rk, l´ipotensione è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione e 4.8 Effetti indesiderati).
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.
Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione renale funzionale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di Enalapril Rk e/o del diuretico viene aggiustata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un'affezione cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l'espansione della volemia. Il trattamento con Enalapril Rk può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio.
Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento.
Se l´ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di Enalapril Rk. Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa. Compromissione della funzione renale In caso di compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibrato alla clearance della creatinina del paziente (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento.
Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti. L´insufficienza renale è stata riportata in associazione con l´enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell´arteria renale.
Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l´insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell´urea ematica e della creatinina quando l´enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico.
Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico.
Questa circostanza deve chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell´arteria renale di base (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego, ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell´arteria renale o stenosi dell´arteria dell´unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c´è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale.
La perdita di funzione renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica.
In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto di Rene Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di Enalapril Rk in pazienti con trapianto di rene recente.
Il trattamento con Enalapril Rk non è pertanto raccomandato. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso.
Il meccanismo di tale sindrome non è noto.
I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l´ACE- inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico. Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.
Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente.
L´enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva.
In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso Enalapril Rk.
Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
In tali casi, Enalapril Rk deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
Nei casi di edema limitato al viso e alle labbra, la condizione generalmente si è risolta senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. L´edema angioneurotico associato ad edema della laringe può essere fatale.
Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1: 1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree. ´┐Żˆ stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, hanno una incidenza più elevata di angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (Vedere anche 4.3 Controindicazioni). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.
Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali.
Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Pazienti in emodialisi Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es.
AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore.
Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi. Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE- inibitore (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione, Antidiabetici.) Tosse Con l´impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse.
Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia.
La tosse indotta da ACE- inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l´enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
L´ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico.
I pazienti a rischio di svilluppare iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es.
eparina).
Se si ritiene adeguato l´uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico. Litio Generalmente l´associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Uso pediatrico Vi è esperienza limitata in termini di efficacia e sicurezza nei bambini ipertesi di età superiore ai 6 anni, ma non vi è alcuna esperienza per le altre indicazioni.
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione, 5.1 Proprietà farmacodinamiche e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Enalapril Rk non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall´ipertensione. Enalapril Rk non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73m2 poichè non vi sono dati al riguardo (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Gravidanza e allattamento Enalapril non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.
Enalapril Rk è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni).
Quando viene acceratata la gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interotto il più presto possibile (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). L´uso di enalapril non è raccomandato durante l´allattamento.
Differenze etniche Come con altri inibitori dell´enzima di conversione dell´angiotensina, l´enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Attenzione: questo medicinale contiene lattosio e pertanto pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio, non dovrebbero assumere questo farmaco.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.
I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, triamterene ed amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico.
Se l´uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall´interruzione dei diuretici, dall´aumento della volemia o dall´assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose. Altri agenti antiipertensivi L´uso concomitante di questi farmaci può aumentare l´effetto ipotensivo di enalapril.
L´uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. Litio Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicità da litio.
L´uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.
L´uso di enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l´associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici L´uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) La somministrazione cronica di FANS può ridurre l´effetto antiipertensivo dell´ACE- inibitore. FANS ed ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull´aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzione renale.
Tale effetto è usualmente reversibile.
Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani e i disidratati. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE- inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell´effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia.
Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale. Alcool L´alcol aumenta l´effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti L´enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Enalapril non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Se si intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere intrapreso il più presto possibile.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE inibitori nell´uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non sono sembrati manifestare malformazioni come la fetotossicità nell´uomo decritta di seguito. Enalapril è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. L´esposizione prolungata all´enalapril durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre fetotossicità nell´uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell´ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche 5.3 Dati preclinici di sicurezza.) In caso di esposizione all´enalapril dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto Enalapril Rk , devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
L´enalapril, che attraversa la placenta, è stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale attraverso dialisi peritoneale, e può essere in teoria rimosso tramite trasfusione a scambio ionico. Allattamento Enalapril e l´enalaprilato sono escreti nel latte umano, ma il loro effetto sul bambino allattato non è stato determinato.
Di conseguenza, l´uso di enalapril non è raccomandato durante l´allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro e faticabilità.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Gli effetti indesiderati segnalati per l´enalapril comprendono: [Molto comuni (>1/10); Comuni (>1/100, <1/10); Non comuni (>1/1.000, <1/100); Rari (>1/10.000, <1/1.000); Molto rari (<1/10.000); incluse segnalazioni isolate] Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica) Rari: neutropenia, diminuzione dell´emoglobina, diminuzione dell´ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d´impiego, Pazienti diabetici). Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso Comuni: cefalea, depressione. Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini.
Rari: alterazioni dell´attività onirica, disturbi del sonno. Disturbi oculari Molto comuni: visione offuscata. Alterazioni cardiache e del sistema vascolare Molto comuni: capogiro. Comuni: ipotensione (inclusa l´ipotensione ortostatica), sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego), dolore toracico, disritmie, angina pectoris, tachicardia. Non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni.
Rari: fenomeno di Raynaud. Alterazione dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto comuni: tosse.
Comuni: dispnea. Non comuni: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma. Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Alterazione dell´apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea. Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia. Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica. Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Molto rari: angioedema intestinale. Alterazione del sistema epatobiliare Rari: insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colostatico, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l´ittero). Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: rash, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia. Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. ´┐Żˆ stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Alterazioni renali e delle vie urinarie Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.
Rari: oliguria. Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: impotenza.
Rari: ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: astenia.
Comuni: faticabilità. Non comuni: crampi muscolari, vampate, tinnito, malessere, febbre. Indagini diagnostiche Comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica. Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia. Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.
Le manifestazioni più importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore.
I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.
Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina.
Se disponibile, si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine.
Se l'ingestione è recente, instaurare misure atte all´eliminazione dell´enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio).
L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego, Pazienti in emodialisi).
Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace- maker.
Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell´enzima di conversione dell´angiotensina Codice ATC: C09A A02 Enalapril Rk (enalapril maleato) è il sale maleato dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina.
L'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II.
Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE.
L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone. L´ACE è identico alla chininasi II.
Quindi l´enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore.
Il ruolo esercitato da questa azione sugli effetti terapeutici dell´enalapril deve tuttavia essere ancora chiarificato. Il meccanismo attraverso il quale l´enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
D'altra parte l´enalapril è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica è infrequente.
In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia.
Una brusca interruzione della terapia con l´enalapril non è stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa. L'inibizione efficace dell'attività dell'enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril.
L'inizio dell'attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione.
La durata dell'effetto è dose-dipendente .
Tuttavia, al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore. In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa si è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca.
Dopo somministrazione di enalapril vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata.
Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica.
Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento. In studi clinici a breve termine, in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale. Quando si somministra insieme all´enalapril un diuretico tiazidico, l'effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è almeno additivo.
L´enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta. In pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con Enalapril Rk compresse o iniettabile è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa.
La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca).
Anche la pressione capillare polmonare di incuneamento si è ridotta.
La tolleranza allo sforzo e la gravità dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati.
Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica. In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l'enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell'insufficienza cardiaca, come evidenziato dalla riduzione dei volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione. Uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo (Studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF<35%).
4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n="2"117) o enalapril (n="2"111).
Nel gruppo placebo, hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti 818 pazienti (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%; 21.36%; p<0,001).
518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20%; IC 95%; 9 –30%; p<0,001). Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio di trattamento SOLVD) ha preso in esame una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35%).
2569 pazienti in corso di trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere o placebo (n=1284) o enalapril (n=1285).
Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio, 16%; IC 95%, 5 –26%; p=0,0036).
Vi sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18%, IC 95%, 6 – 28%, p<0,002), dovuti principalmente ad una diminuzione dei decessi dovuti ad insufficienza cardiaca ingravescente (251 nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 22%, IC 95% 6 –35%).
Un numero minore di pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca ingravescente (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio 26%; IC 95%, 18 – 34%; p<0,0001).
Globalmente, nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, Enalapril Rk ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23% (IC 95%, 11 – 34%; p<0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20% (IC 95%, 9 – 29%; p<0,001). Vi è esperienza d´uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di età superiore ai 6 anni.
In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo ≥20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare >30ml/min/1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo <50 kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/die ed ai pazienti con peso corporeo ≥50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/die.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa secondo una funzione dose-dipendente.
L´efficacia antiipertensiva dose-dipendente di enalapril è risultata essere costante per tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza).
Le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antiipertensiva costante.
Il maggior dosaggio studiato è stato di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) in monosomministrazione giornaliera.
Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento L'enalapril per via orale è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un'ora dalla somministrazione.
Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da Enalapril Rk compresse è approssimativamente del 60%.
L´assorbimento dell´enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale. Dopo l'assorbimento l'enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril.
L'emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di enalapril, è di 11 ore.
In individui con funzione renale normale, le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento. Distribuzione Nell´ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l´enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Biotrasformazione Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril. Eliminazione L'enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale.
I principali composti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato (circa il 20%). Compromissione della funzione renale L´esposizione ad enalapril ed enaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l´AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
L´emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell´insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario è maggiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
L´enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.
La clearance della dialisi è di 62 ml/min. Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dose multipla è stato condotto su 40 pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤16 anni dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,07 a 0,14 mg/kg.
Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti.
I dati indicano un aumento dell´AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l´aumento dell´età; non viene tuttavia osservato un aumento dell´AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea.
Allo stato stazionario, l´emivita media effettiva di accumulo di enalaprilato è risultata di 14 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l´uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l´enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell´accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l´allattamento.
E´ stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno.
Gli inibitori degli enzimi convertitori dell´angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Ciascuna compressa da 5 mg contiene: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; amido di mais pregelatinizzato e magnesio stearato. Ciascuna compressa da 20 mg contiene: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; amido di mais pregelatinizzato; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo e magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

A confezionamento integro: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Le compresse sono interamente protette da un foglio di alluminio.
Per rimuovere la compressa dal suo alveolo premere sull'alluminio non stampato: la compressa uscirà dal suo alveolo dal lato opposto. Enalapril Rk 5 mg compresse: blister alluminio/alluminio da 28 compresse Enalapril Rk 20 mg compresse: blister alluminio/alluminio da 14 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

ERREKAPPA EUROTERAPICI S.p.A.
– Via Ciro Menotti, 1/A – 20129 Milano Concessionario per la vendita: Tad Pharma Italia S.r.l.
– Via Felice Casati, 16 – 20124 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Enalapril Rk 5 mg compresse: 28 cpr 036308029 Enalapril Rk 20 mg compresse: 14 cpr 036308056

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Febbraio 2006.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Febbraio 2006.