Enyglid 1
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIET� FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Enyglid 1 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa contiene 1 mg di repaglinide.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa.
Le compresse sono di colore giallo-marrone chiaro, rotonde, biconvesse con i bordi smussati e possibili macchie pi� scure.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

La repaglinide � indicata per i pazienti con diabete tipo 2 (Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente (NIDDM)) la cui iperglicemia non pu� essere controllata in maniera soddisfacente con la dieta, la riduzione di peso e l' esercizio fisico. La repaglinide � indicata anche in associazione con metformina nei pazienti con diabete di Tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina.

Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Il medico deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possonoessere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. �ˆ necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacit� di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco � stato efficace (fallimento secondario).

La somministrazione di repaglinide per un breve periodo pu� essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete Tipo 2 normalmente ben compensati con la dieta.

La repaglinide deve essere assunta prima dei pasti principali (cio� somministrazione preprandiale).

Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo pu� variare in un intervallo che va da immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in pi�) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto.

In caso di uso concomitante con altri principi attivi far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la dose.

Dose iniziale
Il dosaggio deve essere determinato dal medico in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata � di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata � 1 mg.

Mantenimento
La massima dose singola raccomandata � di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg.

Gruppi specifici di pazienti
La repaglinide � escreta principalmente per via biliare e quindi l'escrezione non � influenzata dalle malattie renali. L'otto per cento di una dose di repaglinide � escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica totale del prodotto � ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poich� la sensibilit� all'insulina � pi� elevata nei diabetici con insufficienza renale, in questi pazienti, � opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose.

Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con pi� di 75 anni o in soggetti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di repaglinide non � raccomandato in bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e/o sull'efficacia.

Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed � richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche.

Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali (OHA)
I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide. Tuttavia non esiste un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide � di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali.

La repaglinide pu� essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non � sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso il dosaggio della metformina deve essere lasciato invariato e la repaglinide va somministrata contemporaneamente. La dose iniziale della repaglinide � di 0,5 mg da assumere prima dei pasti principali; l'aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

- Ipersensibilit� alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Enyglid.
- Diabete Tipo 1 (diabete mellito insulinodipendente: IDDM), peptide C negativo.
- Chetoacidosi diabetica, con o senza coma.
- Gravi disfunzioni epatiche.
- Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Generali
La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attivit� fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete.

La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell'insulina, pu� causare ipoglicemia.

Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacit� di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento pu� dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacit� di risposta al farmaco. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il principio attivo � inefficace nel singolo paziente sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenza alla dieta e all'esercizio fisico.

La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule β. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell'insulina e con l'acarbosio.

Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o tiazolidindioni. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate.

Il trattamento concomitante con metformina � associato ad un aumento del rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si pu� verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, pu� essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina.

L'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto del miocardio (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Uso concomitante
La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medicinali che influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se l'uso concomitante � necessario, deve essere controllata accuratamente la glicemia cos� come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.

Gruppi specifici di pazienti
Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con pi� di 75 anni. Pertanto, il trattamento non � raccomandato in questi gruppi di pazienti.

Si raccomanda un'attenta titolazione della dose nei pazienti debilitati o malnutriti. La dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative (vedere paragrafo 4.2).

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, perci� il medico deve tener conto di possibili interazioni:

I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici in volontari sani confermano che CYP2C8 � il pi� importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo pu� essere aumentato se CYP2C8 � inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, pu� essere alterato da medicinali che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Si deve prestare particolare attenzione quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide.

Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). I medicinali inibitori dell'OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come � stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito).

L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide pu� essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: Gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri medicinali antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti.

Nei volontari sani la somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la concentrazione massima plasmatica (Cmax). L'emivita � stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide, e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore � aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide � controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la Cmax e t1/2 della repaglinide (rispettivamente 1.6 volte, 1.4 volte ed 1.2 volte) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico � stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poich� il profilo di sicurezza di questa combinazione non � stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cos� come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno ha diminuito del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide � stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, � stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide dell' 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) e fino ad approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non � pi� presente. Non si pu� escludere che altri induttori, ad es fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile.

L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide � stato studiato in volontari sani. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC e la Cmax della repaglinide di 1,2 volte, con i profili glicemici alterati di meno dell'8%, quando somministrato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, � stata studiata anche in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non si � osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio in volontari sani. In uno studio sulla interazione tra medicinali condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d'azione, aumenta lievemente l'AUC della repaglinide di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte, ed aumenta l'incremento medio dell'AUC dell'insulina sierica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Non � ancora chiaro l'esatto meccanismo di tale interazione.
In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l'AUC e la Cmax rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l'interazione con dosaggi di repaglinide pi� alti di 0,25 mg, l'uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione � ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4).

Gli agenti β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia.

La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide.

La repaglinide, quando somministrata a volontari sani, non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle propriet� farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario. Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi medicinali, non � necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio.

L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide pu� essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.

Quando questi medicinali sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide � necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico.

Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide � usata con altri medicinali anch'essi secreti soprattutto attraverso la bile.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza o che allattano. Pertanto la sicurezza della repaglinide non pu� essere definita in gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali. In ratti esposti ad alte dosi durante l'ultimo periodo della gravidanza e durante l'allattamento � stata osservata embriotossicit�, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento.
La repaglinide � stata rilevata nel latte degli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata in donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

I pazienti devono essere informati di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico durante la guida. Ci� � particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o con frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati gli eventi avversi elencati di seguito: La frequenza � definita come:
 -Comune (da �‰�1/100 a < 1/10);
-Non comune (da �‰�1/1.000 a < 1/100);
-Raro (da �‰� 1/10.000 a < 1/1.000);
-Molto raro (< 1/10.000); non nota (non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario
Molto rara: Allergia Reazioni di ipersensibilit� generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Ipoglicemia
Non nota: Coma ipoglicemico e perdita di coscienza per ipoglicemia Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con ingestione di carboidrati. Nei casi pi� gravi, che richiedono assistenza, pu� essere necessario somministrare glucosio per infusione. L'insorgenza di queste reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l'attivit� fisica e situazioni di stress (vedere paragrafo 4.4). L'interazione con altri medicinali pu� aumentare il rischio di ipoglicemie (vedere paragrafo 4.5). Durante l'esperienza di post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate con metformina o tiazolidindione.

Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale e diarrea
Molto rara: Vomito e stitichezza
Non nota: Nausea
Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza. L'entit� e la gravit� di questi sintomi non � stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell'insulina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: Ipersensibilit�
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilit� cutanea come eritema, prurito, eruzioni cutanee e orticaria.
Non c'� tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con medicinali a base di sulfanilurea a causa della diversit� della struttura chimica.

Patologie dell'occhio
Molto rara: Disturbi della vista
Si � osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento.
Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide.
Durante le sperimentazioni cliniche nessuno di tali casi ha mai richiesto l'interruzione del trattamento con repaglinide.

Patologie cardiache
Rara: Malattie cardiovascolari
Il diabete di Tipo 2 � associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. In uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, � stata riportata una incidenza pi� alta di sindrome coronarica acuta. Tuttavia, la correlazione causale rimane incerta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Patologie epatobiliari
Molto rara: Funzionalit� epatica anormale.
In casi molto rari � stata riportata una grave disfunzione epatica. Tuttavia non � stata appurata una correlazione causale con la repaglinide.
Molto rara: Aumento degli enzimi epatici
Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici.
La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

La repaglinide � stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al d� per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poich� in questo studio si � evitata l'insorgenza di ipoglicemia con aumento dell'apporto calorico, un relativo sovradosaggio pu� causare un'eccessiva riduzione glicemica con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (capogiri, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di prendere le opportune misure d'intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via orale). L'ipoglicemia pi� grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.

05.0 PROPRIET� FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Propriet� farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmaco-terapeutica: Carbamoilmetil derivati dell'acido benzoico. Codice ATC: A10B X02.

La repaglinide � un nuovo secretagogo orale a breve durata d'azione. La repaglinide riduce rapidamente i livelli di glicemia stimolando la secrezione di insulina da parte del pancreas, un effetto che dipende dal funzionamento delle cellule β delle isole pancreatiche. La repaglinide chiude i canali del potassio ATP-dipendenti della membrana delle cellule β-pancreatiche attraverso proteine target differenti da quelle di altri secretagoghi. Questa azione depolarizza le cellule β e provoca l'apertura dei canali del calcio. Il risultante aumento del flusso intracellulare di calcio stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule β.

Nei pazienti con diabete di Tipo 2, la secrezione insulinica in risposta ai pasti si verifica entro 30 minuti dalla somministrazione orale della repaglinide. Questa azione provoca la riduzione della glicemia durante tutto il periodo influenzato dai pasti. L'aumento dei livelli di insulina non perdura oltre la durata del pasto. I livelli plasmatici della repaglinide diminuivano rapidamente, facendo riscontrare nel plasma dei pazienti diabetici di Tipo 2, basse concentrazioni del principio attivo 4 ore dopo la somministrazione.

Nei pazienti con diabete di Tipo 2, � stata rilevata una riduzione dose-dipendente della glicemia con dosi di repaglinide da 0,5 a 4 mg. I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione ottimale della repaglinide va effettuata in relazione ai pasti principali (somministrazione preprandiale). Normalmente la repaglinide va assunta 15 minuti prima del pasto, ma il momento dell'assunzione pu� oscillare da subito prima a 30 minuti prima del pasto.

Uno studio epidemiologico ha suggerito un rischio maggiore di sindrome coronarica acuta in pazienti in trattamento con repaglinide rispetto a pazienti in trattamento con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - Inizio Pagina.

La repaglinide � rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, provocando un altrettanto rapido aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. Il picco plasmatico si verifica entro un'ora dalla somministrazione. Dopo aver raggiunto il picco massimo, il livello plasmatico diminuisce rapidamente e la repaglinide � eliminata in 4-6 ore. L'emivita di eliminazione plasmatica � di circa un'ora. Le farmacocinetiche della repaglinide sono caratterizzate da una biodisponibilit� media assoluta del 63% [coefficiente di variazione (CV) 11%], da un basso volume di distribuzione, 30 L (compatibile con la distribuzione dentro i fluidi intracellulari) e da una rapida eliminazione ematica. Negli studi clinici � stata trovata un'elevata variabilit� interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche della repaglinide (60%). La variabilit� intraindividuale � bassa o moderata (35%) e poich� la posologia della repaglinide deve essere aggiustata sulla base della risposta clinica, l'efficacia non � influenzata da variabilit� interindividuali.

La somministrazione di repaglinide determina una concentrazione plasmatica pi� elevata nei pazienti con insufficienza epatica e nei pazienti diabetici di Tipo 2 anziani. L'area sotto la curva AUC (DS) dopo la somministrazione di una dose singola di 2 mg (4 mg nei pazienti con insufficienza epatica) era di 31,4 ng/ml/ora (28,3) nei volontari sani, 304,9 ng/ml/ora (228,0) nei pazienti con insufficienza epatica e 117,9 ng/ml/ora (83,8) nei diabetici di Tipo 2 anziani. Dopo 5 giorni di trattamento con repaglinide (2 mg x 3 volte al giorno) in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina: 20-39 ml/min.), i risultati mostravano un significativo aumento di 2 volte della esposizione (AUC) e della emivita (t1/2) rispetto a quella riscontrata nei soggetti con funzione renale normale.

Nell'uomo la repaglinide ha un elevato legame con le proteine plasmatiche (superiore al 98%).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della repaglinide quando questa veniva somministrata 0,15 o 30 minuti prima di un pasto o in condizioni di digiuno.

La repaglinide � quasi completamente metabolizzata e non � stato identificato nessun metabolita con effetti ipoglicemizzanti di rilevanza clinica. La repaglinide e i suoi metaboliti sono escreti primariamente per via biliare. Una piccolissima frazione (meno dell'8%) della dose somministrata compare nelle urine, soprattutto come metaboliti. Meno dell' 1% della sostanza originaria � presente nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati preclinici non hanno messo in evidenza particolari rischi per l'uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e potenziale carcinogenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Cellulosa microcristallina (E460)
Calcio idrogeno fosfato anidro
Croscarmellosa sodica
Povidone K25
Glicerolo
Magnesio stearato
Meglumina
Polossamero
Ossido di ferro, giallo (E172)

06.2 Incompatibilit� - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Confezione con blister (OPA/Al/PVC-Al) contenenti: 30, 60, 90, 120, 270 e 360 compresse.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu