Eparical
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

EPARICAL


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Una siringa prontadose o ogni fiala contiene:

Principio attivo:

Eparina calcica (calcio legato 10%):            5.000 U.I./0,2 ml

                                                                12.500 U.I./0,5 ml

                                                                 20.000 U.I./0,8 ml


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione per somministrazione sottocutanea.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Secondo prescrizione medica.

Quando si somministra eparina sodica o calcica a dose anticoagulante, il loro dosaggio dovrebbe essere determinato con frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l’eparina dovrebbe essere sospesa (vedi avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).

Azione antagonista della protamina

La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell’attività dell’eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantità richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal tempo intercorso dall’iniezione. La somministrazione di protamina deve essere fatta in infusione lenta endovenosa; 50 mg di protamina neutralizzano 5.000 U.I. di eparina. La dose di protamina che si deve somministrare per neutralizzare un bolo eparinico cala in proporzione al tempo trascorso dalla somministrazione del bolo (subito dopo il bolo il 100% della dose, dopo 1 ora il 50%, dopo 2 ore il 25%).

La dose di protamina da somministrare in caso di infusione continua di eparina è quella utile per neutralizzare le U.I. di eparina infuse nelle ultime 4 ore.

In caso di trattamento con eparina calcica sottocute a dose anticoagulante, si deve somministrare una dose di protamina per neutralizzare circa il 25% della ultima dose eparinica, ripetendo tale somministrazione ogni 3 ore fino a 4 volte.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

L’eparina sodica o calcica non deve essere usata in pazienti:

- con accertata ipersensibilità al farmaco o a qualcuno degli eccipienti

- con grave trombocitopenia

- nei quali non possano essere condotti ad appropriati intervalli i test di coagulazione come il tempo di coagulazione del sangue intero e il tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT). Questa controindicazione si riferisce all’eparina sodica o calcica a dosi anticoagulanti; non c’è generalmente bisogno di monitorare i parametri della coagulazione in pazienti che ricevono eparina a dosi basse profilattiche (inferiori o uguali a 0,2 mL per 3 volte die per l’eparina calcica o 5.000 unità die per l’eparina sodica);

- con uno stato emorragico non controllato: qualora sia associato a coagulazione intravasale disseminata (DIC) l’uso dell’eparina andrà valutato nello specifico contesto clinico;

- l’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata nei pazienti che ricevono eparina a dosi anticoagulanti

- accidenti cerebrovascolari emorragici;

- in presenza di lesioni organiche ad elevato rischio di sanguinamento, l’uso di eparina andrà valutato nello specifico contesto clinico considerando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Operazioni sul sistema nervoso centrale, ictus apoplettico, diatesi emorragica, nefropatie e pancreopatie gravi, ipertensione arteriosa grave, endocardite lenta, emorragia chirurgica di natura non precisata, traumi cranio-encefalici gravi.

Periodo di attività terapeutica delle antivitamine K.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Emorragie

Possono avvenire in qualunque distretto dell’organismo in pazienti che ricevono eparina sodica e calcica. Un inspiegabile calo dell’ematocrito, una caduta della pressione arteriosa, o qualsiasi altro segno o sintomo non attribuibile ad altre cause dovrebbe far sospettare un evento emorragico. L’eparina sodica o calcica dovrebbe essere usata con estrema cautela in patologie nelle quali vi sia rischio di emorragie. Alcune di tali condizioni sono:

- cardiovascolari: endocardite batterica sub-acuta, grave ipertensione non controllata dalla terapia anti-ipertensiva;

- ematologiche: condizioni associate con aumentata tendenza alle emorragie come sindromi emofiliche o carenza di fattori della coagulazione, trombocitopenia, trombocitopatie ed alcune porpore vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler).

- gastrointestinali: ulcera peptica, esofagiti o gastriti erosive, malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, altre patologie gastroenterologiche a rischio emorragico, drenaggio continuo dello stomaco o del piccolo intestino;

- chirurgiche: durante e immediatamente dopo: a) rachicentesi o anestesia spinale o b) interventi chirurgici maggiori a carico del cervello, della colonna vertebrale o dell’occhio;

- altre: malattie epatiche con alterazione dei parametri della coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione portale a rischio emorragico elevato, minaccia d’aborto.

Test di coagulazione

Quando si somministra eparina sodica o calcica a dosi anticoagulanti, il loro dosaggio dovrebbe essere regolato con frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l’eparina dovrebbe essere sospesa (vedi Posologia).

Data l’azione transitoria della eparina sodica, le prove di emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di poche ore; per l’eparina calcica possono essere necessari tempi più lunghi.

Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina sodica o calcica e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti può comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm 3 ), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata.

In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si può determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta “sindrome del trombo bianco”. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, cancrena delle estremità che può rendere in alcuni casi necessaria l’amputazione, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò la somministrazione di eparina sodica o calcica dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo.

É rischioso l’impiego in questi casi delle eparine a basso peso molecolare per la possibilità di cross reattività, quanto quello di una immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (decritti casi di peggioramento della trombosi).

Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm³, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina sodica o calcica deve essere sospesa.

Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte.

Diminuita sensibilità all’eparina: una diminuita sensibilità all’eparina sodica o calcica si può verificare nella febbre, trombosi, tromboflebite, infezioni con tendenza trombotica, stati infiammatori, a volte in corso di infarto miocardico, cancro, carenza di antitrombina III e nei pazienti post-chirurgici.

In caso di trattamento eparinico a dosi anticoagulanti evitare la somministrazione intramuscolare di farmaci.

Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina non frazionata può essere molto raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antiinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine non frazionate.

Di regola, l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8 – 12 ore dall’ultima somministrazione di eparina non frazionata (abitualmente calcica) a basse dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2 – 4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile (8 – 12 ore circa) dalla ultima dose profilattica di eparina eseguita in corso di anestesia.

Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi.

Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Anticoagulanti orali

L’eparina sodica o calcica a dosaggio anticoagulante può prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa 0,5 dell’INR). Bisogna considerare questo aspetto nella valutazione di tale parametro, soprattutto quando si procede ad embricazione della terapia eparinica con quella anticoagulante orale. Si raccomanda grande attenzione clinicolaboratoristica (valutazione frequente di PT e aPTT), in caso di uso combinato di eparina non frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci.

Antiaggreganti piastrinici

Farmaci come l’acido acetilsalicilico, il destrano, il fenilbutazone, l’ibuprofen, l’indometacina, il dipiridamolo, l’idrossiclorochina o altri farmaci che interferiscono con l’aggregazione piastrinica (che costituisce la principale difesa emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre sanguinamento e dovrebbero essere utilizzati con molta cautela nei pazienti trattati con eparina sodica o calcica, soprattutto se a dosi anticoagulanti.

Altre interazioni

Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline, fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l’azione anticoagulante dell’eparina.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

La sicurezza derivante dall'uso di eparina durante la gravidanza non è stata chiaramente provata.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Eparical non influenza lo stato di vigilanza: pertanto non ha effetti sulla capacità di guidare né sull'uso di macchine.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Emorragia

L’emorragia è la principale complicanza che si può verificare durante il trattamento con eparina sodica o calcica, in particolar modo alle dosi anticoagulanti. Tempi di coagulazione al di sopra dell’intervallo terapeutico o piccole emorragie durante la terapia possono essere in genere risolti riducendo il dosaggio o, se del caso, sospendendo temporaneamente il farmaco. Sanguinamento gastroenterico o urinario durante la terapia anticoagulante possono indicare la presenza di una sottostante lesione occulta. Il sanguinamento può avvenire in qualsiasi distretto dell’organismo, ma certe specifiche complicazioni emorragiche potrebbero essere difficili da individuare:

a) emorragia surrenalica, con conseguente insufficienza surrenalica acuta è stata descritta durante terapia anticoagulante. Perciò, il trattamento va interrotto se il paziente sviluppa segni e sintomi di insufficienza surrenalica acuta;

b) emorragia ovarica (corpus luteum) si è sviluppata in donne in età fertile in terapia anticoagulante a lungo o a breve termine;

c) emorragie retroperitoneali

In ogni caso di emorragia non minore la terapia eparinica andrà interrotta ed in caso di emorragia maggiore l’eparina ancora in circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina (vedi paragrafo 4.2 “Azione antagonista della protamina”).

Reazioni locali

Irritazione locale, eritema, lieve dolore, ematoma o ulcerazione possono seguire ad una somministrazione sottocutanea di eparina. Queste complicazioni sono molto più comuni dopo somministrazione intramuscolare, per cui quest’ultimo uso è assolutamente da evitare, anche occasionalmente.

Ipersensibilità

Come manifestazioni più comuni sono state riportate reazioni generalizzate da ipersensibilità con brividi, febbre, e orticaria e, più raramente, asma, rinite, lacrimazione, nausea e vomito, shock.

Trombocitopenia

Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti che ricevevano eparina sodica o calcica (Vedi Avvertenze speciali). Sebbene sia lieve e clinicamente non significativa è talvolta accompagnata da gravi complicazioni trombotiche e/o emboliche.

Dopo terapia a lungo termine con dosi alte si sono verificati casi di osteoporosi.

Raramente sono stati anche riportati: necrosi cutanea, soppressione della sintesi di aldosterone, alopecia ritardata transiente, priapismo, iperlipidemia di rimbalzo alla sospensione della terapia.

Sono stati riportati anche rari casi di aumento delle transaminasi.

Se, nel corso del trattamento con Eparical per via sottocutanea, è necessario somministrare farmaci per via intramuscolare, questi ultimi dovrebbero essere iniettati con un intervallo di almeno 45-60 minuti prima della somministrazione di eparina, al fine di evitare ematomi nella sede di iniezione.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In caso di sovradosaggio possono aversi manifestazioni di ipocoagulabilità e quindi emorragie. In tali casi è necessario ricorrere alla somministrazione di protamina solfato, tenendo presente che 1 mg di protamina neutralizza ca. 100 U.I. di eparina.

Vedi paragrafo 4.2 “Azione antagonista della protamina”.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Eparical è un sale di calcio dell'eparina, standardizzato biologicamente con le seguenti caratteristiche chimico-farmacologiche: calcio legato 10%, Na + < 0,1% degli ioni presenti, almeno 150 U.I./mg.

Eparical agisce direttamente sul sistema della coagulazione ematica, in quanto forma nel siero un complesso con l'antitrombina III, di cui esalta l'attività inibitrice su diversi fattori attivati della coagulazione. L'attività di Eparical è dose-dipendente. Le dosi minori - profilattiche - che agiscono soprattutto sul fattore Xa, danno luogo ad una ritardata formazione di tromboplastina. Dosi elevate - terapeutiche - sono necessarie per inattivare la trombina in caso di trombosi in atto e per arrestare quindi l'accrescimento del trombo già formatosi. Eparical, per le suddette caratteristiche chimico farmacologiche, risponde alle esigenze della terapia eparinica per via sottocutanea, in quanto non mobilizza il calcio dalla parete vasale, salvaguardandone l'integrità, con minor rischio di soffusioni emorragiche.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Eparical, somministrato per via sottocutanea, viene assorbito gradualmente ed è dimostrabile nel siero dopo 10-15 minuti, con picco plasmatico all'incirca alla 3a ora e livelli di eparinemia terapeuticamente efficaci fino alla 12a ora. L'eparina non passa né nel liquor né nella placenta; un suo eventuale passaggio nel latte materno, comunque non rilevato, è privo di significato dato che l'eparina è distrutta nello stomaco.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Dati tossicologici:

sottocute e. v.
Topo DL50 7,59 ml/kg 4,0 ml/kg
DLO 0,23 ml/kg 0,3 ml/kg
Ratto DL50 1,82 ml/kg 7,5 ml/kg
DLO 0,1 ml/kg 3,6 ml/kg

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Acqua per preparazioni iniettabili.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

L'eparina perde la sua efficacia in ambiente acido.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

A confezionamento integro: 5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

La conservazione del preparato non è soggetta a particolari norme.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

- Scatola di 10 fiale siringa prontadose da 0,2 ml (5000 U.I)

- Scatola di 10 fiale da 0,5 ml (12.500 U.I.)

- Scatola di 10 fiale da 0,8 ml (20.000 U.I.)


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

NATTERMANN & Cie GmbH

Colonia (Germania)

Rappresentante per la vendita:

AVENTIS PHARMA S.p.A.,

P.le S. Türr,5 - 20149 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

- Fiala siringa prontadose da 0,2 ml:        AIC n°. 025705017

- Fiala da 0,5 ml:                                    AIC n°. 025705029

- Fiala da 0,8 ml:                                    AIC n°. 025705031


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

- Scatola di 10 fiale siringhe (5000 U.I/0,2 ml): 22.03.1985/31.05.2000

- Scatola di 10 fiale (12.500 U.I/0,5 ml.): 22.03.1985/31.05.2000

- Scatola di 10 fiale (20.000 U.I/0,8 ml.): 22.03.1985/31.05.2000


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Marzo 2003