Epirubicina Mayne
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

EPIRUBICINA MAYNE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Epirubicina Cloridrato 2mg/ml

Per l’elenco degli eccipienti vedere 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida rossa.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Epirubicina è impiegata nel trattamento di una gamma di malattie neoplastiche tra cui:

carcinoma della mammella;

carcinoma avanzato delle ovaie;

carcinoma gastrico;

carcinoma del polmone a piccole cellule.

Quando somministrata per via endovescicale, epirubicina ha dimostrato di essere vantaggiosa nel trattamento del:

carcinoma della vescica a cellule papillari transizionali;

carcinoma-in-situ;

profilassi intravescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo intervento di resezione transuretrale.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Epirubicina è solo per uso endovenoso o endovescicale.

Non è stata dimostrata la sicurezza e l’efficacia d’uso di epirubicina nei bambini.

Somministrazione endovenosa:

È opportuno somministrare epirubicina attraverso una linea di infusione endovenosa continua di una fleboclisi di soluzione salina, dopo aver controllato che l’ago sia correttamente posizionato in vena. Attenzione ad evitare lo stravaso (vedere 4.4). In caso di stravaso, interrompere immediatamente la somministrazione.

Dose convenzionale:

Quando Epirubicina è impiegata come unico agente, la dose consigliata negli adulti è di 60-90mg/m² di superficie corporea. Epirubicina deve essere somministrata per iniezione endovenosa in 3-5 minuti. La dose va ripetuta ad intervalli di 21 giorni, compatibilmente con le condizioni ematologiche e la funzionalità midollare del paziente.

Nel caso in cui si verifichino segni di tossicità, incluso grave neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono perdurare al giorno 21), deve essere modificata la dose oppure deve essere posticipata la dose successiva.

Alte dosi:

Epirubicina come agente singolo nel trattamento ad alte dosi del carcinoma polmonare deve essere somministrata secondo i seguenti regimi:

Carcinoma polmonare a piccole cellule (in pazienti non pretrattati): 120mg/m² al giorno 1, ogni 3 settimane;.

Per il trattamento con alte dosi, epirubicina deve essere somministrato in bolo per via endovenosa in 3-5 minuti o come infusione endovenosa in un massimo di 30 minuti.

Carcinoma della mammella:

Nel trattamento adiuvante delle pazienti con carcinoma della mammella in stadio iniziale con linfonodi positivi, le dosi endovenose di epirubicina consigliate variano da 100mg/m² (come singola dose al giorno 1) a 120mg/m² (frazionata in due dosi al giorno 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in combinazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale.

Dosi inferiori (60-75mg/m² nel trattamento convenzionale e 105-120mg/m² per il trattamento con alte dosi) sono consigliate per i pazienti con funzionalità midollare danneggiata da precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici, dall’età avanzata, o da infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi.

Le seguenti dosi di epirubicina sono impiegate comunemente in chemioterapia in combinazione e in monoterapia per diversi tumori, come evidenziato:

Dose di Epirubicina (mg/m² )a
Indicazione del Carcinoma Monoterapia Terapia in combinazione
Carcinoma avanzato delle ovaie 60–90 50–100
Carcinoma gastrico 60–90 50
SCLC 120 120
Cancro della vescica 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilassi: 50 mg/50 ml a settimana per 4 settimane, successivamente, mensilmente per 11 mesi

a Dosi somministrate generalmente al Giorno 1 o Giorno 1,2 e 3 ad intervalli di 21 giorni

Terapia in combinazione:

Se epirubicina è usata in combinazione con altri prodotti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente impiegate sono riportate nella tabella sopra.

Compromissione della funzionalità epatica:

La più importante via di eliminazione dell’epirubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta in funzione dei livelli della bilirubina nel siero come segue:

Bilirubinemia Riduzione della dose
24 - 51 mcmol/l 50%
51 mcmol/l 75%

Compromissione della funzionalità renale:

Una moderata compromissione della funzionalità renale non sembra richiedere una riduzione della dose, data la bassa escrezione di Epirubicina attraverso l’emuntorio renale. Tuttavia, può essere necessario un adattamento della dose in pazienti con valori sierici di creatinina > 5mg/dL.

Somministrazione endovescicale:

Epirubicina può essere somministrata per via endovescicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ. Non deve essere somministrata per via endovescicale nel trattamento dei tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica, in questi casi è più appropriata la terapia sistemica o quella chirurgica (vedere Paragrafo 4.3). Epirubicina è stata impiegata con successo come agente profilattico per via endovescicale dopo resezione transuretrale dei tumori superficiali per impedirne la recidiva.

Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si consiglia il seguente regime posologico, utilizzando la tabella di diluizione seguente.

8 instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluite in soluzione salina o in acqua distillata sterile).

Se si osserva tossicità locale: si raccomanda di ridurre la dose a 30 mg/50 ml.

Carcinoma-in-situ: fino a 80 mg/50 ml (in funzione della tollerabilità individuale del paziente).

Nella profilassi: 4 somministrazioni settimanali da 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili con la stessa dose.

TABELLA DI DILUZIONE PER LE SOLUZIONI DA INSTILLARE IN VESCICA

Dose di Epirubicina richiesta Volume di Epirubicina 2 mg/ml Soluzione Iniettabile Volume del solvente acqua per preparazioni iniettabili sterile o soluzione fisiologica sterile Volume totale per la instillazione in vescica
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1-2 ore. Per evitare un’eccessiva diluizione con le urine, il paziente deve essere istruito ad evitare di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore prima dell’instillazione. Nel corso dell’instillazione, il paziente ogni tanto deve essere ruotato e al termine del periodo di instillazione invitato a vuotare la vescica.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Epirubicina è controindicata nei:

Pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti.

Pazienti con marcata mielodepressione indotta da precedenti trattamenti con altri agenti antineoplastici o radioterapia.

Pazienti trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline quali doxorubicina o daunorubicina.

Pazienti con danni cardiaci in atto o pregressi (comprende lo scompenso cardiaco muscolare di 4° grado, attacco cardiaco acuto e pregressi attacchi cardiaci con risultante scompenso cardiaco muscolare di 3° e 4° grado, malattie infiammatorie cardiache acute, aritmia con serie conseguenze emodinamiche).

Pazienti con infezioni sistemiche acute.

Allattamento al seno.

Epirubicina è controindicata per somministrazione endovescicale nelle:

Infezioni delle vie urinarie.

Tumori invasivi penetrati in vescica.

Problemi di cateterizzazione.

Infiammazione della vescica.

Grande volume di urina residua.

Contrazione della vescica.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Epirubicina deve essere somministrata soltanto sotto il controllo di un medico esperto nell’impiego di farmaci chemioterapici. E’ necessario disporre prontamente di attrezzature diagnostiche e mediche per il trattamento delle possibili complicanze dovute alla mielosoppressione, in particolare dopo trattamento con alte dosi di epirubicina.

Epirubicina può manifestare effetti genotossici. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina devono essere consigliati di non concepire un figlio durante e nei sei mesi successivi al trattamento e per il rischio di infertilità secondaria alla terapia con epirubicina di chiedere consigli sulla modalità di conservazione dello sperma prima del trattamento.

Le donne non devono rimanere in stato di gravidanza durante il trattamento con epirubicina. Sia l’uomo sia la donna devono adottare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e nei sei mesi successivi al termine dello stesso.

Lo stravaso di epirubicina dalla vena nel corso dell’iniezione può provocare gravi lesioni tissutali e necrosi. Si può manifestare sclerosi venosa a seguito dell’iniezione in piccoli vasi o a seguito di iniezioni ripetute nella stessa vena.

Il trattamento iniziale con epirubicina deve essere preceduto da un attento controllo dei livelli basali dei diversi parametri di laboratorio e della funzione cardiaca basale.

Durante il trattamento con epirubicina, devono essere attentamente controllati, sia prima sia durante ogni ciclo di terapia, i globuli rossi, i globuli bianchi, i neutrofili e le piastrine. La leucopenia e la neutropenia sono solitamente transitorie con i trattamenti convenzionali e con alte dosi, raggiungendo il nadir fra il decimo e quattordicesimo giorno, i valori devono ritornare nella norma entro il ventunesimo giorno; sono più gravi dopo trattamento con alti dosi di epirubicina. La trombocitopenia (< 100.000 piastrine/mm³) è riportata in assai pochi pazienti, anche dopo alte dosi di epirubicina.

Nei pazienti con grave stomatite o mucosite, prima di iniziare il trattamento con epirubicina, accertarsi che queste siano guarite.

Per la definizione della dose cumulativa massima di epirubicina, deve essere valutata l’eventuale terapia concomitante con medicinali potenzialmente cardiotossici. La dose cumulativa di 900-1000 mg/m² deve essere superata con estrema cautela con le dosi di epirubicina sia convenzionali sia alte. Al di sopra di tale livello aumenta notevolmente il rischio di scompenso cardiaco congestizio irreversibile. Si consiglia di eseguire prima e dopo ciascun ciclo di trattamento un ECG. Le alterazioni del tracciato ECG, quali appiattimento o inversione dell’onda T, depressione del tratto S-T, o l’insorgenza di aritmie, generalmente transitorie e reversibili, non devono necessariamente essere ritenute indicazioni per la sospensione del trattamento. Con dosi cumulative <900 mg/m² , vi è evidenza che la tossicità cardiaca è rara. Tuttavia, la funzione cardiaca deve essere attentamente controllata durante il trattamento per minimizzare il rischio di danno cardiaco del tipo descritto per altre antracicline. Nella evenienza di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere interrotto.

La cardiomiopatia da antracicline è associata alla riduzione persistente del voltaggio del complesso QRS, ad un prolungamento oltre i limiti della norma dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e ad una riduzione della frazione di eiezione. Il monitoraggio cardiaco dei pazienti in trattamento con epirubicina è molto importante ed è opportuno stabilire la funzionalità cardiaca con tecniche non-invasive. Le modifiche dell’elettrocardiogramma (ECG) possono essere indicative di cardiomiopatia indotta da antracicline, tuttavia l’ECG non costituisce un metodo sensibile o specifico per monitorare la cardiotossicità correlata alle antracicline. Il rischio di grave danno cardiaco può ridursi con il controllo continuo della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) durante il corso del trattamento interrompendo immediatamente l’epirubicina ai primi segni di deterioramento di questa funzione. Il metodo migliore per la valutazione continua della funzione cardiaca è la misurazione del LVEF con la angiografia con radionuclide del tipo MUGA (MUGA scan) oppure con l’ecocardiografia (ECHO). Soprattutto nei pazienti con fattori di rischio di aumentata tossicità cardiaca, si consiglia una valutazione cardiaca di base con l’ECG e il MUGA scan oppure l’ECHO. Devono essere ripetuti gli esami MUGA scan o ECHO per la valutazione del LVEF in particolare con dosaggi alti e cumulativi di antracicline. La tecnica di controllo impiegata deve essere ripetuta nei follow up successivi. Nei pazienti con fattori di rischio, in particolare prima dell’impiego delle antracicline o di antracenedione, il controllo della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente rigido.

Come per gli altri agenti citotossici, epirubicina può indurre iperuricemia in risposta alla rapida lisi delle cellule neoplastiche. I livelli ematici di acido urico devono essere controllati così da riconoscere e trattare prontamente il fenomeno. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia potrebbe minimizzare le potenziali complicanze della sindrome della lisi tumorale.

Lo scompenso cardiaco può manifestarsi parecchie settimane dopo la fine del trattamento con epirubicina e potrebbe non rispondere al trattamento medico specifico. Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che abbiano ricevuto trattamenti precedenti o concomitanti con radioterapia sull’area mediastino-pericardica e/o che sono sottoposti a trattamento medico con specialità medicinali potenzialmente cardiotossiche (vedere Paragrafo 4.5).

Prima d’iniziare la terapia con epirubicina e se possibile durante il trattamento, deve essere controllata la funzionalità epatica (SGOT, SGT, fosfatasi alcalina, bilirubina), (vedere Paragrafo 4.2)

Come altri farmaci citotossici, epirubicina può indurre iperuricemia secondaria alla rapida lisi delle cellule neoplastiche. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia al fine di riconoscere e trattare questo fenomeno.

Epirubicina può determinare una colorazione rossa delle urine per uno o due giorni dopo la somministrazione.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Si raccomanda di non mescolare Epirubicina Mayne 2mg/ml Soluzione Iniettabile con altri prodotti medicinali. Tuttavia, l’epirubicina può essere impiegata in combinazione ad altri farmaci antitumorali.

Sono state riportate interazioni tra epirubicina e cimetidina, dexverapamil, dexrazoxane, docetaxel, interferone alfa 2b, paclitaxel e chinina.

Dexverapamil può modificare la farmacocinetica di epirubicina e potrebbe anche aumentare i suoi effetti depressivi sul midollo osseo.

La pregressa somministrazione di dosaggi elevati (900mg/m² e 1200mg/m² ) di dexrazoxano potrebbe aumentare la clearance sistemica di epirubicina con conseguente diminuzione dell’AUC.

In uno studio è stato riportato che docetaxel, quando somministrato immediatamente dopo epirubicina, potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di epirubicina.

La somministrazione concomitante di interferone alfa 2b può causare una riduzione sia dell’emivita terminale di eliminazione sia della clearance totale di epirubicina.

Paclitaxel potrebbe influenzare la farmacocinetica di epirubicina e del suo metabolita, epirubicinolo. In uno studio, la tossicità ematologica era superiore quando paclitaxel era somministrato prima di epirubicina rispetto a dopo epirubicina.

Uno studio ha dimostrato che la clearance di paclitaxel è ridotta da epirubicina.

La chinina potrebbe accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e potrebbe avere un’influenza sulla ripartizione di epirubicina nelle emazie.

E’ stato registrato dopo somministrazione di cimetidina 400 mg due volte al giorno, somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane, un aumento del 50% dell’AUC di epirubicina e un aumento del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (per quest’ultimo p<0,05). L’AUC del 7-deossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non erano ridotti, ne consegue che i risultati di cui sopra non sono imputabili alla ridotta attività del citocromo P-450.

Epirubicina in combinazione con altri agenti citotossici può causare mielotossicità additiva.

La possibilità di marcato disturbo della ematopoiesi necessita di essere tenuta presente con un (pre-) trattamento con farmaci che esercitano un’influenza sul midollo osseo (cioè farmaci citostatici, sulfonamide, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati amidoprinici, agenti antiretrovirali).

Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che hanno ricevuto in concomitanza agenti cardiotossici (per es., 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani), oppure radioterapia concomitante (o precedente) sulla zona del mediastino.

Quando epirubicina è impiegata in concomitanza con altri farmaci che possono causare scompenso cardiaco, come i farmaci bloccanti del canale del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.

Epirubicina è principalmente metabolizzata dal fegato; ogni medicamento concomitante che influenza la funzione epatica potrebbe anche influenzare il metabolismo o la farmacocinetica di epirubicina e, quindi, la sua efficacia e/o tossicità.

Il prodotto non è normalmente consigliato in combinazione con vaccini vivi attenuati.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non vi sono informazioni conclusive sugli effetti avversi dell’epirubicina sulla fertilità maschile e femminile né dell’azione teratogena. I dati sperimentali, tuttavia, suggeriscono che epirubicina può nuocere al feto. Come la maggior parte degli agenti antitumorali, epirubicina negli animali ha evidenziato proprietà mutagene e cancerogene. Sia gli uomini che le donne in trattamento con epirubicina devono essere informati del rischio potenziale di effetti avversi sulla riproduzione. Le donne in età fertile devono essere informate perfettamente del potenziale rischio per il feto e della possibilità di consulenza genetica nel caso in cui restino gravide durante la terapia con epirubicina . Nella chemioterapia tumorale, epirubicina non deve essere impiegata nelle donne gravide o nelle donne in età fertile che potrebbero restare gravide a meno che i potenziali benefici per la madre superino i possibili rischi per il feto. L’allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante il trattamento con Epirubicina Mayne 2mg/ml Soluzione Iniettabile.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non vi sono rapporti di particolari eventi avversi sulla capacità di guida e sull’uso di macchinari.

Epirubicina può causare episodi di nausea e di vomito, che potrebbero causare una temporanea ridotta capacità di guida o di utilizzare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

La frequenza degli eventi avversi è stata classificata come segue: Molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, < 100); rari (>10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000 e include i rapporti isolati).

Infezioni e infestazioni:

Possono insorgere come conseguenza della mielosoppressione febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock settico

Neoplasmi benigni, maligni e non classificati (include cisti e polipi):

Rari: leucemia mieloide acuta secondaria con o senza una fase pre-leucemica in pazienti trattati con epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Queste leucemie mostrano un breve periodo di latenza (1-3 anni).

Disordini del sistema ematico e linfatico:

Mielodepressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia). Possono anche manifestarsi emorragie e ipossia tissutale (in conseguenza della mielodepressione).

Alte dosi di Epirubicina sono state somministrate senza problemi ad un elevato numero di pazienti affetti da tumori solidi di varia natura e non pretrattati; gli effetti collaterali riscontrati non differivano da quelli evidenziati impiegando dosi convenzionali, fatta eccezione per neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm³ per < 7 giorni) che insorgeva nella maggioranza dei pazienti.

Solo per alcuni pazienti si è resa necessaria l’ospedalizzazione e una terapia di supporto per le complicanze infettive acute dovute alle alte dosi.

Alterazioni del sistema immunitario:

Comune: reazioni allergiche dopo somministrazione endovescicale.

Non comune: fotosensibilità o ipersensibilità in caso di radioterapia (fenomeno del richiamo).

Rare: anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock che includono rash cutaneo, prurito, febbre e brividi).

Alterazioni cardiache:

Rare: cardiotossicità (alterazioni dell’ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio (dispnea, edema, ingrossamento del fegato, ascite, edema polmonare, effusioni pleuriche, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca (vedere Paragrafo 4.4).

Alterazioni vascolari:

Non comune: tromboflebite

Sono stati riportati casi coincidenti di eventi tromboembolici (incluso embolismo polmonare [ad esito infausto in casi isolati]).

Disturbi gastrointestinali:

Comune: nausea, vomito, diarrea con risultante disidratazione, inappetenza e dolore addominale. Possono anche insorgere esofagite e iperpigmentazione della mucosa orale.

Alterazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: alopecia, di solito reversibile, è comparsa nel 60-90% dei casi trattati; è accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio.

Comune: vampate

Non comune: iperpigmentazione cutanea e delle unghie. Arrossamento cutaneo.

Rari: orticaria.

Disturbi generali e del sito di somministrazione:

Comune: mucosite – può insorgere 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento e normalmente comporta stomatite con zone di erosione dolenti, ulcerazioni e sanguinamento, soprattutto sul bordo della lingua e della mucosa sottolinguale.

Comune: arrossamento della vena impiegata per l’infusione. Flebite locale, flebosclerosi. Potrebbe manifestarsi dolore locale e necrosi tissutale (dopo accidentale iniezione paravenosa).

Non comune: mal di testa.

Rare: febbre, brividi, giramenti di testa, amenorrea, azoospermia, iperuricemia (quale risultato della rapida lisi delle cellule neoplastiche). E’ stato anche riportato iperpiressia, malessere, debolezza e aumento dei livelli delle transaminasi.

Incidenti, avvelenamento e complicanze operative:

Comune: sono state riportate dopo trattamento endovescicale cistite chimica, a volte emorragica.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Dosi singole molto alte di epirubicina possono causare degenerazione acuta del miocardio entro le 24 ore e grave mielodepressione entro 10-14 giorni.

Il trattamento di supporto del paziente durante questo periodo deve prevedere antibiotici, trasfusioni e isolamento. E’ stato anche riportato scompenso cardiaco ritardato da antracicline fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e alla prima manifestazione di scompenso cardiaco, devono essere trattati con terapia convenzionale. Epirubicina non è dializzabile.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastico. Codice ATC: L01D B03

Epirubicina è un antibiotico attivo citotossico del gruppo antracicline.

Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è collegato alla sua capacità di legarsi al DNA. Gli studi su colture cellulari hanno evidenziato la rapida penetrazione nelle cellule, localizzazione nel nucleo e inibizione della sintesi dell’acido nucleico e della mitosi. Epirubicina è risultata efficace in un’ampia gamma di tumori sperimentali compreso leucemie L1210 e P388, sarcomi SA180 (forme solide ed ascitiche), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma 38 del colon. Inoltre, si è dimostrata attiva su tumori umani trapiantati nel topo atimico (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico ed ovarico).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

In pazienti con funzionalità epatica e renale normale, i livelli plasmatici di epirubicina, dopo iniezione endovenosa di 60-150 mg/m² , seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida, e una fase terminale lenta caratterizzata da una emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di “clearance” plasmatici sia di percorso metabolico. Vi è un’ampia farmacocinetica lineare tra 60 e 120mg/m² , 150mg/m² si trova al margine della linearità di dosaggio.

I metaboliti principali che sono stati identificati sono epirubicinolo (13-OH epirubicina) e glucoronidi di epirubicina ed epirubicinolo.

Negli studi di farmacocinetica su pazienti con carcinoma in situ della vescica, i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione endovescicale sono normalmente bassi (<10ng/ml): non si può quindi assumere un significativo assorbimento sistemico. Nei pazienti con lesioni alla mucosa della vescica (per es., tumori, cistiti, interventi chirurgici) si prevede una maggiore velocità di assorbimento.

La 4’-O-glucoronizzazione differenzia epirubicina da doxorubicina e potrebbe giustificare la più veloce eliminazione di epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato (epirubicinolo), sono costantemente inferiori e praticamente paralleli a quelli del farmaco inalterato.

Epirubicina è eliminata principalmente attraverso il fegato; valori elevati della clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta alla estesa distribuzione nei tessuti. L’escrezione urinaria rappresenta il 9-10% circa della dose somministrata in 48 ore.

L’escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione, il 40% circa della dose somministrata è recuperata nella bile nelle 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

A seguito di somministrazioni ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio nel ratto, nel coniglio e nel cane sono stati il sistema emolinfopoietico, il tratto GI, reni, fegato e organi riproduttivi. Epirubicina è risultata inoltre cardiotossica nel ratto, nel coniglio e nel cane.

Nei ratti, epirubicina, come le altre antracicline, è risultata mutagena, genotossica, embriotossica e cancerogena.

Nessuna malformazione è stata riscontrata nei ratti o nei conigli, ma come le altre antracicline e farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere ritenuta potenzialmente teratogena.

Uno studio sulla tolleranza locale in ratti e topi ha evidenziato che lo stravaso di epirubicina causa la necrosi del tessuto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio cloruro;

acqua per preparazioni iniettabili;

acido cloridrico per la correzione del pH.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Deve essere evitato il contatto prolungato con qualsiasi soluzione con pH alcalino, incluso le soluzioni contenenti bicarbonato di sodio, perché ciò causa l’idrolisi del farmaco. Devono essere usati solo i solventi descritti nella sezione 6.3.

Non mescolare la soluzione iniettabile né la soluzione diluita con altri medicinali (è stata segnalata l’incompatibilità fisica con l’eparina).

Epirubicina non deve essere mescolata con altri medicinali.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Flaconi di vetro trasparente e flaconi di vetro Onco-Tain®: 3 anni.

In uso: Epirubucina Mayne 2mg/ml Soluzione Iniettabile può essere ulteriormente diluita, in condizioni di asepsi, in Glucosio 5% o in Sodio Cloruro 0,9% e somministrata per infusione endovenosa. La soluzione infusionale è stabile, da un punto di vista chimico, se conservata in sacche per infusione in PVC, approntate in condizioni controllate di asepsi, per 14 giorni a temperatura ambiente o per 28 giorni a 2-8°C al riparo dalla luce. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non avvenga, il tempo e le condizioni di conservazione sono una responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sono superiori a 24 ore a 2° - 8° C.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Conservare il flacone nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Epirubicina Mayne 2 mg/ml Soluzione Iniettabile è confezionata in flaconi trasparenti, o in flaconi ONCO-TAIN® contenenti 5ml, 25ml, 50ml o 100ml di soluzione sterile di epirubicina cloridrato 2 mg/ml.

I flaconi sono confezionati in astucci singoli o in confezioni da 5 flaconi.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Epirubicina Mayne 2mg/ml Soluzione Iniettabile può essere ulteriormente diluita in Glucosio 5% o in Sodio Cloruro 0,9% e quindi somministrata per infusione endovenosa. La soluzione infusionale dovrebbe essere preparata appena prima dell’uso.

La soluzione iniettabile non contiene conservanti e gli eventuali residui non utilizzati devono essere eliminati immediatamente.

Linee guida sulla sicurezza per la manipolazione e l’eliminazione degli agenti antineoplastici:

La preparazione di una soluzione per infusione deve essere approntata da personale addestrato in condizioni asettiche.

La preparazione di una soluzione per infusione deve essere approntata in zone asettiche dedicate.

Devono essere indossati adeguati guanti, occhiali, camice e mascherina protettivi e monouso.

Devono essere prese precauzioni per evitare che il medicinale venga accidentalmente a contatto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua e/o soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Successivamente, si consulti un medico.

In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non causare escoriazioni della cute facendo uso di spazzole abrasive. Dopo la rimozione dei guanti lavare sempre le mani.

La fuoriuscita o il gocciolamento accidentale va trattato con soluzione diluita di ipoclorito di sodio (cloro disponibile 1%) preferibilmente per immersione, e poi con acqua. Tutti i materiali per la pulizia devono essere distrutti come indicato di seguito.

Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare la preparazione citotossica.

E’ necessaria particolare attenzione e cura per la eliminazione del materiale (siringhe, aghi ecc.) impiegato per la ricostituzione e/o diluizione dei medicinali citotossici. Eventuale farmaco inutilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato in conformità alle norme locali.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Mayne Pharma (Italia) s.r.l.

Via Orazio, 20/22

80122 Napoli


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

037227055/M - 1 flacone 5ml 037227093/M - 5 flaconi 5ml
037227067/M - 1 flacone 25ml 037227105/M - 5 flaconi 25ml
037227079/M - 1 flacone 50ml 037227117/M - 5 flaconi 50ml
037227081/M - 1 flacone 100ml 037227129/M - 5 flaconi 100ml

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Determinazione n. 370 del 22 Gennaio 2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/01/2007