Firazyr 30 Mg
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

FIRAZYR 30 MG


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni siringa pre-riempita di 3 ml contiene icatibant acetato equivalente a 30 mg di icatibant.

Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di icatibant.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

La soluzione è un liquido limpido e incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Firazyr è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti (con carenza di inibitore esterasi C1).



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La dose raccomandata di Firazyr è un’iniezione sottocutanea di 30 mg somministrata da un operatore sanitario, preferibilmente sull’addome, per il trattamento di un attacco di angioedema ereditario.

Firazyr non è per auto-somministrazione.

Firazyr è destinato a una somministrazione sottocutanea. È unicamente monouso.

I pazienti con attacchi laringei devono essere trattati con attenzione in una struttura medica appropriata dopo la somministrazione dell’iniezione, fino a quando un medico non ne ritenga sicura la dimissione.

Dato il grosso volume da somministrare (3 ml), l’iniezione deve essere eseguita lentamente.

Nella maggior parte dei casi una singola iniezione di Firazyr è sufficiente a trattare un attacco. In caso di sollievo non sufficiente o di una recidiva della sintomatologia, dopo 6 ore è possibile somministrare una seconda dose di Firazyr. Se la seconda iniezione non attenua i sintomi in modo sufficiente o se si osserva ancora una recidiva, dopo altre 6 ore è possibile somministrare una terza dose di Firazyr. In un periodo di 24 ore non devono essere somministrate più di 3 dosi di Firazyr.

Negli studi clinici non sono state somministrate più di 8 iniezioni di Firazyr al mese.

Bambini e adolescenti:

Il farmaco non è stato studiato nei bambini.

Pazienti anziani

Sono disponibili scarse informazioni per i pazienti con più di 65 anni.

Nei pazienti anziani si è osservata una maggiore esposizione sistemica a icatibant. L’importanza di questo dato per la sicurezza di Firazyr non è nota (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Nei pazienti epatopatici non è necessario un aggiustamento posologico.

Insufficienza renale

Nei pazienti nefropatici non è necessario un aggiustamento posologico.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Cardiopatia ischemica

In teoria, in condizioni di ischemia, un farmaco antagonista del recettore di tipo 2 della bradichinina potrebbe causare un deterioramento della funzione cardiaca e una riduzione del flusso ematico coronarico. Va quindi usata prudenza nella somministrazione di Firazyr a pazienti con cardiopatia ischemica o angina pectoris instabile ( vedere paragrafo 5.3).

Ictus

Anche se esistono dimostrazioni a sostegno di un effetto positivo del blocco del recettore B2 immediatamente dopo un ictus, sussiste la possibilità teorica che icatibant possa attenuare gli effetti neuroprotettivi positivi in fase tardiva della bradichinina. Per questo motivo, è necessaria prudenza nella somministrazione di icatibant a pazienti che abbiano subito un ictus da alcune settimane.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono attese interazioni farmacocinetiche che interessino il CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di Firazyr in associazione con ACE inibitori non è stata studiata. Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con AEE a causa del possibile aumento dei livelli di bradichinina.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a icatibant. Gli studi sugli animali hanno dimostrato effetti sull’impianto in utero e sul parto (vedere paragrafo 5.3), ma il potenziale rischio nell’uomo non è noto.

Firazyr va utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica i rischi potenziali per il feto (per esempio, in caso di trattamento di attacchi laringei pericolosi per la vita).

Icatibant viene escreto nel latte di ratti in allattamento a concentrazioni simili a quelle presenti nel sangue materno. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale dei ratti neonati.

Non è noto se icatibant venga escreto nel latte umano, ma durante l’allattamento si raccomanda alle donne che vogliono assumere Firazyr di non allattare per le 12 ore successive al trattamento.

Negli animali immaturi l’utilizzo ripetuto di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Firazyr influisce in modo minimo o moderato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dopo l’assunzione di Firazyr sono stati osservati raramente affaticamento, stato di torpore, stanchezza, sonnolenza e capogiri. Questi sintomi possono verificarsi in seguito ad attacchi di AEE. Non si può tuttavia escludere un rapporto causale con l’utilizzo di Firazyr. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare né utilizzare macchinari se avvertono stanchezza o capogiri.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Il profilo di sicurezza di icatibant è stata stabilita in 1 022 soggetti con varie indicazioni, trattati con dosaggi, schemi posologici e vie di somministrazione diversi durante gli studi di fase I-III.

A 63 pazienti con AEE è stato somministrato icatibant in due studi di fase III per il trattamento di un attacco durante la fase controllata, mentre 118 soggetti sono stati trattati durante la fase in aperto.

Quasi tutti i soggetti trattati con icatibant per via sottocutanea negli studi clinici hanno sviluppato reazioni nel sito di iniezione che comprendevano eritema, edema, sensazione di calore o bruciore, prurito e/o dolore cutaneo. Queste reazioni erano solitamente di lieve gravità, transitorie e si risolvevano senza ulteriori interventi.

La frequenza delle reazioni avverse elencate nella tabella 1 è stata definita utilizzando la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (<1/10000).

Nota: a seguito del numero assai basso di pazienti, ciascuno degli eventi non comuni è stato riscontrato in un solo paziente.

Tabella 1: reazioni avverse riferite per icatibant negli studi clinici di fase III.

Reazioni avverse
Molto comuni Comuni Non comuni
Patologie congenite, familiari e genetiche Angioedema ereditario*
Patologie gastrointestinali Nausea, dolore addominale Vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Eritema, gonfiore, sensazioni di calore, bruciori, pruriti, dolori cutanei Astenia Affaticamento, piressia
Infezioni ed infestazioni Faringite
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusioni
Esami diagnostici Aumento della creatina-fosfochinasi nel sangue, funzionalità epatica Aumento di peso, prolungamento del tempo di protrombina
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperuricemia
Patologie del sistema nervoso Capogiro, mal di testa
Patologie renali e urinarie Proteinuria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Asma, tosse
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito, eritema
Patologie vascolari Vampate di calore

* Gli attacchi di AEE sono stati osservati come reazioni avverse; tuttavia, sulla base del tempo di manifestazione, nella maggior parte dei casi si tratta di attacchi ricorrenti, non associati al trattamento con Firazyr.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono disponibili informazioni cliniche in caso di sovradosaggio.

Una dose di 3,2 mg/kg per via endovenosa (circa 8 volte la dose terapeutica) ha causato eritemi, prurito o ipotensioni transitori in soggetti sani. Non è stato necessario alcun intervento terapeutico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

L’AEE (una malattia autosomica dominante) è causato dall’assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore. Gli attacchi di AEE si associano a un aumento del rilascio di bradichinina, che è il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.

L’AEE si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico. Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni.

Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici. Nell’AEE le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.

In soggetti giovani e sani, la somministrazione di icatibant a dosi di 0,8 mg/kg in 4 ore, 1,5 mg/kg/die o 0,15 mg/kg/die per 3 giorni ha evitato la comparsa di ipotensione, vasodilatazione e tachicardia riflessa indotte dalla bradichinina. È stato dimostrato che icatibant è un antagonista competitivo dopo aver aumentato di 4 volte l’esposizione alla bradichinina.

I dati relativi all’efficacia sono stati ottenuti da un iniziale studio di fase II in aperto e da due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati e multicentrici (uno con acido tranexamico orale come farmaco di confronto ed uno con un controllo placebo). Gli studi pivotal di fase III avevano invece un disegno identico. In totale 130 pazienti sono stati randomizzati a una dose di 30 mg di icatibant (63 pazienti) o del farmaco di confronto (acido tranexamico per 38 pazienti o placebo per 29 pazienti). Gli ulteriori episodi di AEE sono strati trattati in un’estensione in aperto dello studio. I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con icatibant in aperto.

Negli studi di fase III l’endpoint primario di efficacia era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi con l’utilizzo di una scala analogica visiva (VAS). In entrambi gli studi i pazienti trattati con icatibant dimostravano un tempo mediano di attenuazione dei sintomi più rapido (rispettivamente 2,0 e 2,5 ore) rispetto all’acido tranexamico (12,0 ore) e al placebo (4,6 ore). L’effetto della terapia con icatibant è stato confermato dagli endpoint secondari di efficacia.

La tabella che segue mostra i risultati dei due studi pivotal.

Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia
STUDIO 1 STUDIO 2
Icatibant Acido tranexamico Icatibant Placebo
Numero di soggetti per la popolazione ITT 36 38 Numero di soggetti per la popolazione ITT 27 29
Valore basale VAS(mm) 63,7 61,5 Valore basale VAS(mm) 69,3 67,7
Variazione del valore basale a 4 ore -41,6 -14,6 Variazione del valore basale a 4 ore -44,6 -23,5
Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) -22,3 (-36,1, -9,3) p = 0,002
Variazione del valore basale a 12 ore -54,0 -30,3 Variazione del valore basale a 12 ore -53,9 -41,0
Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) -14,0 (-27,7, -0,3) p = 0,046
Tempo mediano di attenuazione dei sintomi (ore) Tempo mediano di attenuazione dei sintomi (ore)
Tutti gli episodi (N = 74) 2,0 12,0 Tutti gli episodi (N = 56) 2,5 4,6
Tasso di risposta (%, IC) 4 ore dopo l’inizio del trattamento Tasso di risposta (%, IC) 4 ore dopo l’inizio del trattamento
Tutti gli episodi (N = 74) 80,0 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Tutti gli episodi (N = 56) 66,7 (46,0, 83,5) 46,4 (27,5,66,1)
Tempo mediano di attenuazione dei sintomi tutti i sintomi (ore): Tempo mediano di attenuazione dei sintomi tutti i sintomi (ore):
Dolore addominale 1,6 3,5 Dolore addominale 2,0 3,3
Edema cutaneo 2,6 18,1 Edema cutaneo 3,1 10,2
Dolore cutaneo 1,5 12,0 Dolore cutaneo 1,6 9,0
Tempo mediano di attenuazione quasi completa dei sintomi (ore) Tempo mediano di attenuazione quasi completa dei sintomi (ore)
Tutti gli episodi (N = 74) 10,0 51,0 Tutti gli episodi (N = 56) 8,5 23,3
Tempo mediano per la regressione dei sintomi, per paziente (ore) Tempo mediano per la regressione dei sintomi, per paziente (ore)
Tutti gli episodi (N = 74) 0,8 7,9 Tutti gli episodi (N = 56) 0,8 16,9
Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore) Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore)
Tutti gli episodi (N = 74) 1,5 6,9 Tutti gli episodi (N = 56) 1,0 5,7

Centodiciotto pazienti sono stati trattati nell’estensione in aperto (OLE) per un totale di 597 attacchi distinti. I risultati relativi all’efficacia erano simili a quelli osservati durante la fase controllata degli studi. La maggior parte degli attacchi (rispettivamente l’89,3% e il 90,9%) in entrambi gli studi ha richiesto soltanto una singola dose di icatibant.

In totale sono stati trattati 36 pazienti per 61 attacchi complessivi di AEE a livello della laringe. I risultati erano ancora simili a quelli dei pazienti senza attacchi laringei di AEE con un tempo mediano di inizio della regressione dei sintomi di 0,6-1,0 ora (fase controllata).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica dell’icatibant è stata definita a fondo negli studi con l’uso di somministrazioni endovenose e sottocutanee in pazienti e volontari sani. Il profilo farmacocinetico di icatibant in pazienti con AEE è simile a quello dei volontari sani.

Assorbimento

Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di 0,5 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’icatibant (Vss) è di circa 20-25 L. Il legame con le proteine plasmatiche è del 44%.

Eliminazione

Icatibant viene eliminato principalmente tramite una via metabolica e solo una parte inferiore al 10% della dose viene eliminata immodificata nelle urine. La clearance è di circa 15-20 l/h ed è indipendente dalla dose. L’emivita terminale è di circa 1-2 ore.

Metabolismo

Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine.

Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche ossidative, che non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e che non è un induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4.

Popolazioni speciali

Le informazioni suggeriscono un declino legato all’età nell’eliminazione, il che comporta un’esposizione all’incirca superiore del 50-60% nelle persone più anziane (75-80 anni) rispetto a pazienti di 40 anni di età. I dati suggeriscono che il genere e il peso non hanno un influsso rilevante sulla farmacocinetica di icatibant

Informazioni limitate suggeriscono che l’esposizione a icatibant non è influenzata da disfunzioni epatiche o renali. Non è stata valutata l’influenza della etnia sulla farmacocinetica di icatibant. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In ratti e cani sono stati condotti studi con dosi ripetute e una durata fino a 3 mesi. Le massime esposizione giornaliere (AUC) a dosi senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Levels) nello studio di 3 mesi sui ratti erano 3,6 volte e nello studio di 4 settimane sui cani 9,4 volte la AUC osservata nell’uomo dopo una dose sottocutanea di 30 mg.

Finora non sono stati condotti studi a lungo termine per stabilire il potenziale cancerogeno di icatibant.

In una batteria standard di test in vitro e in vivo icatibant non è risultato genotossico.

Icatibant non si è dimostrato teratogeno se somministrato con un’iniezione sottocutanea durante le prime fasi di sviluppo embrionale e fetale nel ratto (dose massima 25 mg/kg/die) e nel coniglio (dose massima 10 mg/kg/die). Icatibant è un potente antagonista della bradichinina e quindi, ad alte dosi, la terapia può avere effetti sul processo di impianto in utero e sulla successiva stabilità uterina nelle prime fasi di gravidanza. Questi effetti sull’utero si manifestano anche nelle fasi tardive della gravidanza, in cui icatibant esplica un effetto tocolitico che induce un ritardo nel parto del ratto, con aumento di distress fetale e morte perinatale ad alte dosi (10 mg/kg/die).

Nei cani e nei ratti immaturi, l’utilizzo cronico di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile. Gli effetti sono apparsi secondari ai cambiamenti indotti da icatibant nei livelli di gonadotropina e sono stati reversibili. Simili effetti di icatibant sono stati riscontrati sulle gonadotropine anche in cani sessualmente maturi.

Icatibant non ha avuto effetti sulla fertilità di topi e ratti maschi.

Icatibant non ha prodotto alcuna variazione della conduzione cardiaca in vitro (canali hERG) o in vivo nei cani normali o in vari modelli di cane (stimolazione ventricolare, esercizio fisico e legatura coronarica), né sono state osservate alterazioni emodinamiche. Icatibant ha dimostrato di aggravare l’ischemia cardiaca indotta in alcuni modelli non clinici, sebbene non sia stato osservato costantemente un effetto negativo nell’ischemia acuta.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio cloruro, acido acetico glaciale (per la correzione del pH), idrossido di sodio (per la correzione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

24 mesi


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Non congelare.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Una siringa pre-riempita (vetro tipo I) con guarnizione del pistone (bromobutile rivestito di polimero al fluorocarbonio). 3 ml di soluzione contenuta in una siringa da 3 ml.

Nella confezione è incluso un ago ipodermico (25G; 16 mm).


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

La soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particolato visibile. Monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Jerini AG

Invalidenstr. 130

D-10115 Berlin

Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/08/461/001

038631014


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

11/07/2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Giugno 2009