Flucomicin
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

FLUCOMICIN


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula contiene rispettivamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg di fluconazolo

Ogni capsula contiene lattosio come eccipiente.

Ogni capsula di Fluconazolo 150 mg contiene giallo tramonto (E110) come eccipiente.

Per la lista completa degli eccipienti vedere la sezione 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsule rigide di gelatina

Fluconazolo 50 mg capsule verdi-bianche, misura 2

Fluconazolo 100 mg capsule giallo scuro, misura 1

Fluconazolo 150 mg capsule gialle, misura 0

Fluconazolo 200 mg capsule bianche, misura 0


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Il fluconazolo è indicato:

Per il trattamento di candidosi vaginale acuta e ricorrente quando una terapia sistemica viene considerata appropriata.

Per il trattamento di candidosi orofaringea anche nei casi di disturbi immunitari causati da tumori maligni o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Per il trattamento di candidosi esofagea anche in pazienti affetti da disturbi immunitari come i pazienti affetti da Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Per il trattamento di candidosi sistemiche profonde.

Come trattamento profilattico contro le infezioni da Candida in pazienti affetti da neutropenia a seguito di trapianti di midollo o conseguente a chemioterapia citotossica o radioterapia.

Per prevenire la ricorrenza di candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS.

Meningite criptococcica, ad esempio in pazienti affetti da AIDS, in pazienti sottoposti a trapianti o che presentano altre cause di immunosoppressione ed in ospiti normali.

Trattamento di mantenimento per la prevenzione di ricadute della meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS.

Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali a livello locale come ad esempio le raccomandazioni nazionali per lfuso e la prescrizione degli agenti antimicotici.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La dose giornaliera di fluconazolo è calcolata sulla base della natura e della gravità dellfinfezione micotica. La maggioranza dei casi di candidosi vaginale risponde a una singola dose. Il trattamento per infezioni che richiedono dosi multiple deve essere proseguito fino a che i parametri clinici o i test di laboratorio indichino che lfinfezione micotica attiva sia diminuita. Un periodo di trattamento non adeguato può condurre alla ricorrenza di unfinfezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidosi orofaringea ricorrente necessitano solitamente di terapie di mantenimento allo scopo di prevenire la ricaduta.

Il fluconazolo può essere somministrato per via orale o per infusione intravenosa alla velocità massima di 10 ml/min. A seconda della gravità della malattia e dello stato clinico del paziente può essere necessaria una somministrazione intravenosa. La scelta della via di somministrazione dipende dalla condizione clinica del paziente. Nel passaggio dalla somministrazione intravenosa a quella orale o viceversa, non cfè necessità di modificare la dose giornaliera.

Adulti

Per il trattamento della candidosi vaginale: una singola dose di 150 mg di fluconazolo.

Per il trattamento della candidosi orofaringea, anche in pazienti con disturbi immunitari, la dose abituale è di 50 mg al giorno, in dose singola, per un periodo di 7-14 giorni. Alcuni casi gravi e ricorrenti possono richiedere dosi di 100 mg al giorno. Se necessario il trattamento può essere proseguito in pazienti che presentino una risposta immunitaria gravemente ridotta.

Per il trattamento della candidosi esofagea, la dose abituale è di 50 mg al giorno; alcuni casi possono richiedere una dose maggiore pari a 100 mg.

La dose nel trattamento della candidemia e altri casi di infezioni invasive di candida è pari a 400-800 mg il primo giorno e di 200-400 mg al dì dal secondo giorno in poi. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dellfinfezione. Nella maggior parte dei casi una dose di carico di 800 mg il primo giorno seguita da 400 mg al giorno nei giorni successivi è da preferirsi. La durata del trattamento, spesso fino a diverse settimane, è determinata dalla risposta clinica.

Per la prevenzione della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS,la dose è pari a 50 mg al giorno, ma una dose aumentata a 100 mg al giorno può essere somministrata ai pazienti a rischio di gravi ricadute infettive.

Per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti affetti da neutropenia conseguente a trapianto di midollo osseo o conseguente a chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose è pari a 400 mg al giorno.

7a Per il trattamento della meningite criptococcica la dose raccomandata è pari a 400 mg il primo giorno seguito da 200-400 mg di prodotto al giorno. La durata del trattamento per la meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma solitamente è di almeno 6-8 settimane.

7b Il fluconazolo può essere somministrato a tempo indeterminato in dosi da 200 mg al giorno per la prevenzione dalle ricadute della meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS che abbiano ricevuto un ciclo completo di terapia primaria.

Bambini

Si raccomanda di non usare fluconazolo nei bambini o in pazienti al di sotto dei 16 anni dfetà, poiché lfefficacia e la sicurezza del farmaco non sono state sufficientemente dimostrate.

In mancanza di alternative terapeutiche si devono seguire le raccomandazioni seguenti:

- Così come nel caso di infezioni simili negli adulti, la durata della terapia a base di fluconazolo è determinata dalla risposta clinica e micologica

- Il fluconazolo si somministra come singola dose giornaliera

- Fluconazolo capsule  non è adatto a bambini di età inferiore ai 5-6 anni a causa della possibile difficoltà nellfingoiare le capsule. Inoltre le capsule non permettono un corretto dosaggio per peso corporeo in tutte le occasioni.

- Nel caso in cui il prodotto in uso non sia adatto, esistono sul mercato altre forme farmaceutiche e altri dosaggi del prodotto.

- Si raccomanda la dose seguente per bambini di età superiore ai 6 anni. Nel trattamento dei bambini non si deve superare la dose di 400 mg al giorno

Pazienti di età uguale o superiore a 6 anni

Il trattamento raccomandato per la candidosi orofaringea, anche in pazienti con un sistema immunitario compromesso è 3 mg/Kg al giorno per 7-14 giorni. Il primo giorno di trattamento può essere somministrata una dose di carico di 6 mg/Kg per raggiungere più rapidamente i livelli di stato stazionario. Per il trattamento della candidosi esofagea la dose abituale è di 3 mg/Kg al giorno; in alcuni casi può essere necessario una dose maggiore pari a 6 mg/Kg al giorno.

Per il trattamento di profonde infezioni sistemiche da Candida in pazienti immunocompromessi, la dose deve essere di 6-12 mg/Kg/giorno a seconda della gravità dellfinfezione e della risposta clinica e micologica. La durata del trattamento dipende ugualmente dalla gravità dellfinfezione e dalla risposta clinica e micologica.

Per la prevenzione della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS, la dose è di 3 mg/Kg al giorno, ma una dose aumentata a 6 mg/Kg/giorno può essere somministrata a pazienti considerati a rischio di una grave ricaduta infettiva.

Per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti affetti da neutropenia conseguente a trapianti di midolo osseo, la dose è pari a 3-12 mg/Kg/giorno, a seconda della entità e della durata della neutropenia.

5a Per il trattamento della meningite criptococcica la dose raccomandata è pari a 6-12 mg/Kg al giorno, a seconda della gravità del disturbo. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica, ma è solitamente almeno di 6-8 settimane.

5b il fluconazolo può essere somministrato a tempo indeterminato, in dosi da 6 mg/Kg al giorno, per la prevenzione della ricaduta da meningite criptococcica in bambini affetti da AIDS che abbiano ricevuto un primo ciclo completo di terapia primaria.

Nel caso di bambini con funzione renale compromessa vedi:pazienti con compromissione renale

Anziani

Se non cfè evidenza di insufficienza renale, si deve seguire la dose normale raccomandata.

Pazienti con compromissione renale

Il fluconazolo viene escreto principalmente a livello renale come farmaco inalterato. I trattamenti che consistono di una terapia a dose singola non necessitano di aggiustamenti della dose. Ai pazienti con funzione renale compromessa (inclusi i bambini) che vengono trattati con terapie a dosi multiple si può somministrare la dose iniziale di carico abituale. Successivamente la dose di carico, la dose giornaliera (come da istruzioni) può essere aggiustata secondo la seguente tabella:

Clearance della creatinina (ml/min) Percentuale della dose raccomandata
> 50 100%
< 50 (no dialisi) 50%
Dialisi regolare 100% dopo ogni sessione di dialisi

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualunque degli eccipienti.

È controindicata la somministrazione combinata di terfenadina, cisapride ed altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e ugualmente noti per prolungare lfintervallo QT ai pazienti trattati con fluconazolo. (vedi 4.5: Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Durante il trattamento con fluconazolo in alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da gravi patologie di base come AIDS e cancro, sono state osservate anormalità dei test epatici, renali, ematologici e di altre funzioni biochimiche; tuttavia la rilevanza clinica e la relazione con il trattamento non sono state provate con certezza.

Grave epatossicità, anche fatale è stata riportata raramente in associazione con il trattamento a base di fluconazolo, in particolare in pazienti affetti da patologie preesistenti.

L’epatossicità indotta da fluconazolo è solitamente reversibile con lfinterruzione della terapia.

I pazienti che sviluppano funzioni epatiche anormali durante il trattamento a base di fluconazolo devono essere monitorati per evitare lo sviluppo di danni epatici più gravi. Se vengono osservati segni clinici o sintomi compatibili con disturbi epatici associabili all’uso di fluconazolo, la terapia deve essere interrotta.

La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina scende al di sotto dei 50 ml/min (vedi sez. 4.2)

Alcuni azoli, compreso il fluconazolo, sono stati associati con il prolungamento dellfintervallo QT. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati riportati rari casi di torsione di punta. Anche se non si è stabilito formalmente un collegamento tra il fluconazolo e l’intervallo QT prolungato, si consiglia di somministrare il fluconazolo con prudenza ai pazienti che presentino condizioni potenzialmente pro-aritmiche quali:

- Prolungamento congenito o acquisito documentato dellfintervallo QT

- Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca

- Bradicardia sinusale

- Aritmie sintomatiche

- Disturbi elettrolitici

Somministrazione concomitante di preparazioni note per prolungare lfintervallo QT (vedi sez. 4.5).

Disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.

Una percentuale molto ridotta di pazienti ha sviluppato reazioni cutanee esfoliative quali la sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica durante la terapia con fluconazolo. I pazienti affetti da AIDS sono i più inclini a sviluppare reazioni cutanee gravi a vari farmaci. Nel caso in cui si sviluppi una reazione cutanea attribuibile al fluconazolo, si consiglia di prendere in considerazione lfinterruzione della terapia. I pazienti affetti da infezioni invasive/sistemiche che sviluppano reazioni cutanee devono essere monitorati attentamente; nel caso in cui compaiano lesioni bullose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Raramente, come nel caso di altri azoli, sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche.

Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con fluconazolo e farmaci che hanno un intervallo terapeutico ristretto (per es. warfarin e fenitoina) e che sono metabolizzati dal CYP2C9 e/o dal CYP3A4 devono essere monitorati attentamente (vedi sez. 4.3 e 4.5).

Il fluconazolo può prolungare il tempo di protrombina a seguito della somministrazione concomitante di warfarin.

Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.

Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche (vedi sez. 4.8).

Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da compromissione renale (vedi sez. 4.2).

È opportuno considerare appropriate misure contraccettive in caso di trattamenti prolungati su donne fertili. (vedi sez. 4.6).

I dati relativi allfefficacia e alla sicurezza del fluconazolo nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni sono ancora limitati. Pertanto i benefici del trattamento con fluconazolo devono essere attentamente valutati in relazione ai rischi.

Vi sono indicazioni, relative ad una parte dei pazienti trattati con fluconazolo per la meningite criptococcica, che riportano come la risposta micologica sia stata più lenta rispetto a quella ottenuta tramite il trattamento con amfotericina B in associazione con flucitosina. Queste indicazioni dovrebbero essere prese in considerazione al momento della scelta del trattamento più adeguato di pazienti affetti da grave meningite criptococcica.

I pazienti che assumono correntemente fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg/giorno in associazione con terfenadina, devono essere strettamente monitorati. (vedi sez. 4.5)


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Oltre alle interazioni descritte più avanti, vi è un rischio di elevate concentrazioni sieriche di altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 somministrati in associazione con fluconazolo. Il Fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un moderato inibitore del CYP3A4. Pertanto è opportuno adoperare cautela durante le terapie combinate con tali farmaci e monitorare attentamente i pazienti. Gli effetti possono persistere per 4-5 giorni a causa della lunga emivita del fluconazolo.

Le seguenti combinazioni sono controindicate

Astemizolo (substrato del CYP3A4):

Le overdosi di astemizolo hanno causato un prolungato intervallo QT, aritmia ventricolare grave, torsione di punta e arresto cardiaco. La somministrazione concomitante di astemizolo e fluconazolo è controindicata a causa del rischio di gravi effetti cardiaci potenzialmente fatali.

Cisapride (substrato del CYP3A4):

Sono stati riportati effetti cardiovascolari, tra cui torsione di punta, in pazienti trattati con fluconazolo in associazione con cisapride. In uno studio controllato in cui venivano somministrati 200 mg di fluconazolo una volta al giorno in associazione con 20 mg di cisapride quattro volte al giorno, si sono riscontrati aumenti significativi dei livelli plasmatici della cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con cisapride e fluconazolo è pertanto controindicato (vedi sez. 4.3: Controindicazioni).

Terfenadina (400 mg di fluconazolo o superiori; substrato del CYP3A4):

Si sono verificate gravi aritmie cardiache, subordinate ad un prolungato intervallo QTc, in pazienti trattati con farmaci antimicotici quali composti triazolici e terfenadina. Il trattamento concomitante con 200 mg di fluconazolo al giorno non ha mostrato prolungamenti dellfintervallo QTc. Con dosi di 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno, la concentrazione plasmatica della terfenadina è aumentata in maniera significativa. Il trattamento concomitante con dosi di fluconazolo pari a 400 mg o maggiori è controindicato. In caso di trattamento concomitante con dosi di fluconazolo inferiori a 400 mg al giorno, la terapia deve essere attentamente controllata.

Effetti di altri farmaci sul fluconazolo

Idroclorotiazide:

La concentrazione plasmatica del fluconazolo è aumentata del 40% a seguito della concomitante somministrazione di idroclorotiazide in volontari sani. Un aumento di tali dimensioni non rende necessario un aggiustamento della dose del fluconazolo in capsule in pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, tuttavia è bene che il medico prescrittore sia consapevole di questa circostanza.

Rifampicina (induttori del CYP450):

Il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg) e rifampicina (600 mg/giorno) ha ridotto l’AUC del fluconazolo del 23% in volontari sani.

Si deve considerare un aumento della dose di fluconazolo nei trattamenti di combinazione.

Effetti del fluconazolo sugli altri farmaci

Alfentanil (substrato del CYP3A4):

Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil endovenoso (20 mcg/kg) in volontari sani, l’AUC10 è risultato aumentato di due volte e la clearance dell’alfentanil diminuita del 55%, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La combinazione di questi due farmaci può richiedere un aggiustamento della dose.

Amfotericina B:

Studi su animali in-vitro e in-vivo hanno mostrato un antagonismo fra l’amfotericina B e i derivati degli azoli. Il meccanismo di azione degli imidazoli è quello di inibire la sintesi dellfergosterolo nelle membrane cellulari dei funghi. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di questo antagonismo sono ad oggi sconosciuti. Un effetto simile può verificarsi con complessi amfotericina B – solfati di colesterolo.

Amitritptilina (substrato del CYP2D6):

Vari case report hanno descritto lo sviluppo di elevate concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici quando l’amitriptilina viene usata in associazione con il fluconazolo.

È stato riportato che l’infusione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo della amitriptilina, può causare un aumento dei livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, è opportuno considerare il monitoraggio dei livelli di amitriptilina e, dove indicato, un aggiustamento della dose.

Anticoagulanti (substrato del CYP2C9):

Nel trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è risultato aumentato fino a due volte. Ciò è probabilmente dovuto ad unfinibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante di fluconazolo e anticoagulanti derivati dalla cumarina, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato.

Benzodiazepine (substrato del CYP3A4):

Il fluconazolo può inibire il metabolismo delle benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 come ad es. midazolam e triazolam. Nei trattamenti che prevedono una singola dose orale di fluconazolo (400 mg) e midazolam (7,5 mg), l’AUC è risultata aumentata di 3,7 volte e l’emivita del midazolam di 2,2 volte. Questa combinazione deve essere evitata. Nel caso in cui si ritenga necessario istituire un trattamento concomitante, si consiglia di considerare una riduzione della dose di midazolam e di monitorare attentamente il paziente.

Nel trattamento concomitante con fluconazolo (100 mg/giorno per 4 giorni) e triazolam (0,25 mg) l’AUC e l’emivita del triazolam sono risultate aumentate rispettivamente di 2,5 e 1,8 volte. Si sono inoltre osservati effetti aumentati e prolungati del triazolam. L’associazione dei due farmaci può dunque richiedere una riduzione nella dose del triazolam.

Calcioantagonisti (substrati del CYP3A4):

Alcune diidropiridine calcioantagoniste, tra cui nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina sono metabolizzate dal CYP3A4. In letteratura, sono documentati edemi periferici considerevoli e/o elevate concentrazioni sieriche di calcio antagonisti durante lfuso concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina. Un’interazione può verificarsi anche con il fluconazolo.

Carbamazepina (substrato del CYP3A4):

La carbamazepina è metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. Il fluconazolo può dunque causare tossicità da carbamazepina, probabilmente a causa dell’inibizione dell’isoenzima CYP3A4.

Celecoxib (substrato del CYP2C9):

Nel trattamento combinato con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg). Cmax e AUC del celecoxib sono risultati aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Nelle terapie concomitanti con fluconazolo si raccomanda di dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclosporina (substrato del CYP3A4):

Interazioni clinicamente significative tra ciclosporina e fluconazolo sono state osservate a dosi di fluconazolo uguali o maggiori di 200 mg. Nei trattamenti concomitanti con 200 mg di fluconazolo al giorno e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno), l’AUC della ciclosporina è risultato aumentato di circa 1,8 volte e la clearance è risultata ridotta di circa il 55%.

Tuttavia, in un altro studio a dosi mutiple con 100 mg al giorno, il fluconazolo non ha influenzato i livelli di ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto del midollo osseo. Si raccomanda dunque di monitorare attentamente la concentrazione plasmatica della ciclosporina durante i trattamenti concomitanti con fluconazolo.

Didanosina:

La somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura ed ha poco effetto sulla farmacocinetica della didanosina o sulla sua efficacia. Tuttavia è importante monitorare la risposta del fluconazolo. Può essere vantaggioso somministrare la dose del fluconazolo in un momento precedente alla somministrazione di didanosina.

Alofantrina (substrato del CYP3A4):

I farmaci che inibiscono il CYP3A4 portano all’inibizione del metabolismo dellfalofantrina.

Statine (substrato del CYP2C9 o CYP3A4):

Il rischio di miopatia aumenta quando il fluconazolo viene somministrato in associazione con statine che sono metabolizzate tramite il CYP3A4, come ad es. atorvastatina e simvastatina, o tramite il CYP2C9, come fluvastatina. Per quanto riguarda la fluvastatina, si può verificare un aumento individuale del 200% nell’AUC come conseguenza dell’interazione fra la fluvastatina e il fluconazolo. Un singolo paziente che assuma 80 mg di fluvastatina al giorno può essere esposto a concentrazioni considerevoli di fluvastatina se trattato contemporaneamente con dosi elevate di fluconazolo. Si consiglia di adoperare cautela nel caso in cui si consideri necessario un trattamento concomitante di fluconazolo e statine.

La combinazione dei due farmaci può richiedere una riduzione della dose delle statine. Si consiglia di osservare il paziente con particolare riguardo a possibili sintomi di miopatia o rabdomiolisi e concentrazioni di creatinchinasi (CK). Il trattamento a base di statine deve essere interrotto se le concentrazioni di creatinchinasi mostrano un aumento marcato o in caso di miopatia o rabdomiolisi sospetta o diagnosticata.

Losartan (substrato del CYP2C9):

Il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174) che è per la maggior parte responsabile dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che avviene con la terapia a base di losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può portare ad un aumento delle concentrazioni di losartan e ad una diminuzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si raccomanda di monitorare i pazienti trattati con la combinazione  attraverso un controllo continuativo dell’ipertensione.

Metadone:

Vi sono rapporti di un impatto rinforzato del metadone a seguito della somministrazione concomitante di fluconazolo e metadone. Uno studio di farmacocinetica ha mostrato un aumento dell’AUC del metadone (35% in media).

Contraccettivi orali (substrato del CYP3A4):

In uno studio di cinetica condotto somministrando una combinazione di contraccettivi orali e 50 mg di fluconazolo al giorno, non si sono notati effetti sui livelli ormonali. Con 200 mg di fluconazolo al giorno, l’AUC dellfetinilestradiolo è risultata aumentata del 40%, mentre quella del levonorgestrel del 24%.

In uno studio condotto somministrando 300 mg di fluconazolo al giorno, l’AUC dellfetinilestradiolo e del noretindrone sono risultati aumentati rispettivamente del 24% e del 13%. È pertanto improbabile che l’uso di dosi multiple di fluconazolo a queste dosi abbia un effetto sull’efficacia dei contraccettivi orali assunti contemporaneamente.

Fenitoina (substrato del CYP2C9):

Il trattamento concomitante e ripetuto con 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa ha mostrato un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e un aumento del Cmin del 128%. Si raccomanda pertanto di monitorare le concentrazioni plasmatiche della fenitoina e di aggiustare la dose durante i trattamenti concomitanti.

Prednisone (substrato del CYP3A4):

Un paziente trapiantato di fegato che assumeva prednisone ha subito una crisi addisoniana a seguito dellfinterruzione di un ciclo di terapia di tre mesi a base di fluconazolo. Probabilmente la sospensione del fluconazolo ha, in questo caso, prodotto un aumento nellfattivita del CYP3A4, portando quindi ad un aumento della degradazione del prednisone. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti sottoposti a terapie a lungo termine di fluconazolo e prednisone, prestando particolare attenzione a segni di insufficienza surrenalie successivi alla sospensione del fluconazolo.

Rifabutina (substrato del CYP3A4):

Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e rifabutina, le concentrazioni sieriche di rifabutina sono aumentate. Vi sono stati inoltre casi di uveiti. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti sottoposti a questa terapia concomitante.

Sirolimus e Tacrolimus (Substrato del 3A4):

Nel trattamento orale concomitante effettuato con fluconazolo e tacrolimus (0,15 mg/kg due volte al giorno), il livello minimo della concentrazione plasmatica del tacrolimus è aumentato di 1,4 e di 3,1 volte con una dose giornaliera di fluconazolo pari rispettivamente a 100 mg e 200 mg. Vi sono state inoltre segnalazioni di nefrotossicità.

Nonostante non ci siano studi sulfinterazione fra fluconazolo e sirolimus, si può prevedere una interazione simile. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti sottoposti a trattamento concomitante di fluconazolo e tacrolimus o sirolimus e di prendere in considerazione un aggiustamento della dose.

Sulfoniluree (substrato del CYP2C9):

Il fluconazolo ha mostrato una lunga emivita in siero in trattamenti concomitanti con sulfoniluree (glibencamide, glipizide, clorpropamide, tolbutamide) eseguiti su volontari sani. Il fluconazolo può essere somministrato ai diabetici insieme alle sulfoniluree, tuttavia si consiglia di tenere presente il rischio di ipoglicemia. Si consiglia di monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue.

Teofillina:

In studi clinici placebo-controllati sulfinterazione, la somministrazione di fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha portato  alla diminuzione del 18% nella clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti che ricevono elevate dosi di teofillina o che sono, per altri motivi, ad alto rischio di tossicità da teofillina devono essere osservati per segni di tossicità da teofillina durante il trattamento con fluconazolo e,se compaiono segni di tossicità, la terapia deve essere modificata in modo appropriato.

Trimetrexato:

Il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, portando a concentrazioni plasmatiche aumentate del trimetrexato. Se non è possibile evitare lfassociazione dei due farmaci, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli serici del trimetrexato e la tossicità (mielosoppressione, disfunzioni renali ed epatiche, ulcere gastrointestinali).

Basi xantiniche, altri antiepilettici e isoniazide:

È necessario eseguire test di controllo quando fluconazolo è assunto contemporaneamente con basi xantiniche, altri antiepilettici e isoniazide.

Zidovudina (AZT):

Due studi cinetici hanno mostrato aumenti nei livelli di AZT probabilmente causati dalla diminuita conversione dell’AZT nel suo maggiore metabolita. Uno studio ha determinato i livelli di AZT nei pazienti affetti da AIDS o ARC prima e dopo una terapia a base di 200 mg di fluconazolo al giorno per 15 giorni. Si è notato un incremento significativo nell’AUC dell’AZT (20%).

Un secondo studio randomizzato crossover su due periodi e due trattamenti ha esaminato i livelli di AZT in pazienti infetti da HIV.

In due occasioni, a 21 giorni di distanza, i pazienti hanno ricevuto 200 mg di AZT ogni otto ore sia in associazione con 400 mg al giorno di fluconazolo per sette giorni, sia in assenza di terapia concomitante. L’AUC dell’AZT è aumentata notevolmente (74%) durante la somministrazione concomitante di fluconazolo. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sottoposti a questa combinazione di farmaci prestando attenzione allo sviluppo di reazioni avverse collegate all’AZT.

Studi di interazione mostrano che l’assorbimento del fluconazolo non è significativamente influenzato dall’assunzione di cibo, cimetidina e antiacidi o dalla somministrazione concomitante di fluconazolo in seguito all’irradiazione totale del corpo nei trapianti di midollo osseo.

Il medico deve essere consapevole del fatto che, sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione tra fluconazolo e altri farmaci, tuttavia tali interazioni potrebbero comunque verificarsi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Non esistono dati adeguati provenienti dall’uso di fluconazolo in donne in stato di gravidanza. Una ricerca limitata condotta con la somministrazione di una singola dose bassa di fluconazolo durante la gravidanza non ha indirizzato verso un aumento del rischio di anomalie congenite o altri effetti fetali avversi. Vi sono state alcune segnalazioni di anomalie congenite multiple in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (400-800 mg al giorno) di fluconazolo per tre mesi o più nel trattamento della coccidiomicosi. La relazione tra fluconazolo e questi eventi non è tuttavia chiara. Studi condotti su animali hanno mostrato effetti avversi di questo farmaco solo a dosi elevate. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto, si raccomanda comunque di non utilizzare FLUCOMICIN capsule durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario (in caso di micosi gravi e potenzialmente fatali, se il beneficio potenziale giustifica il possibile rischio per il feto).

Allattamento

Quantità significative di fluconazolo passano nel latte materno. L’allattamento può essere proseguito dopo la somministrazione di una singola dose. L’uso ripetuto da parte di donne in allattamento è sconsigliato.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

FLUCOMICIN capsule ha unfinfluenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sullfuso di macchinari. Tuttavia è bene tenere a mente che possono verificarsi capogiri e convulsioni.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati associati al fluconazolo osservati in test clinici e studi post-marketing. Le frequenze sono indicate come: Molto comune (≥ 1/10); Comune (da ≥1/100 a <1/10); Non comune (da ≥1/1000 a <1/100); Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); Molto raro (<1/10.000); Non noto (impossibile da determinare con i dati a disposizione).

Allfinterno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Organi/Sistemi Molto comune Comune Non comune Raro Molto Raro Non noto
Patologie del sistema emolinfopoietico     Anemia Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia    
Disturbi del sistema immunitario       Reazioni anafilattiche, prurito Angioedema, edema facciale Orticaria
Disturbi psichiatrici     Insonnia, sonnolenza      
Patologie del sistema nervoso   cefalea Convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto, tremori, vertigini      
Disturbi del metabolismo e della nutrizione       Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia    
Patologie cardiache       Aritmia ventricolare (prolungamento del QT, torsione di punta)    
Patologie gastrointestinali   Nausea, vomito, dolore addominale e diarrea Dispepsia, flatulenza, anoressia, stipsi, secchezza delle fauci      
Patologie renali e urinarie     Cambiamenti nei test delle funzioni renali      
Patologie epatobiliari   Elevata fosfatasi alcalina, AST e ALT Colestasi, danni epatocellulari, ittero, aumento clinico significativo della bilirubina totale Epatotossicità, necrosi epatica, insufficienza epatiche, epatite, necrosi epatocellulare    
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   (eritema maculopapulare), eruzione cutanea Orticaria, prurito, sudorazione Alopecia, disturbi cutanei esfoliativi (sindrome di Steven-Johnson) Disturbi cutanei esfoliativi (necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell) Orticaria, pustolosi esantematosa acuta generalizzata, eruzione fissa da farmaco
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo     Mialgia      
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione     Fatica, malessere, astenia, febbre      

Casi di eventi clinici avversi sono stati segnalati più frequentemente in pazienti infetti da HIV (21%) che in pazienti non infetti (13%). Ad ogni modo i modelli di eventi avversi in pazienti infetti da HIV e in quelli non infetti si presentavano simili.

Pazienti pediatrici

Casi di eventi clinici avversi sono stati segnalati con maggiore frequenza in pazienti pediatrici in confronto al resto dei pazienti. Inoltre l’irritabilità e l’anemia sono stati segnalati come eventi specifici nei bambini.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Nella maggior parte dei pazienti il sovradosaggio causa disturbi gastrointestinali e reazioni cutanee (prurito, eruzione cutanea ecc.). Vi è stata una segnalazione di un overdose di fluconazolo nella quale un paziente di 42 anni infetto da HIV ha sviluppato allucinazioni e mostrato comportamento paranoico dopo aver ingerito 8.200 mg di fluconazolo senza supervisione medica. Il paziente fu ricoverato in ospedale e i sintomi si risolsero in 48 ore.

In caso di sovradosaggio si consiglia l’adozione di misure di sostegno e trattamento sintomatico e se necessario, procedere ad una lavanda gastrica.

Poiché il fluconazolo è escreto in grande quantità nelle urine, la diuresi forzata accrescerebbe la velocità di eliminazione. Una sessione di emodialisi di tre ore causa una diminuzione dei livelli plasmatici di circa il 50%.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica

Antimicotico per uso sistemico, derivati triazolici

Codice ATC: J02AC01

Meccanismo di azione

Il fluconazolo è un membro della famiglia degli agenti antimicotici triazolici con effetti principalmente micostatici. È un inibitore potente e selettivo della sintesi di ergosterolo nella cellula fungina che causa difetti nella membrane cellulare. Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi del citocromo P450 dei funghi.

Fluconazolo a dosi di 50 mg al giorno somministrati fino a 28 giorni hanno mostrato di non avere effetti sulle concentrazioni plasmatiche del testosterone nei maschi o sulle concentrazioni di steroidi nelle femmine fertili. Il fluconazolo in dosi di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinici significativi sui livello di steroidi endogeni o sulla somministrazione di ACTH in volontari maschi sani.

Meccanismo di resistenza

A seconda della specie di lievito interessata, il principale meccanismo di resistenza al fluconazolo, in comune con altri agenti azolici antimicotici, si esplica compromettendo l’accumulo del farmaco nella cellula attraverso:

i) Alterazione della composizione aminoacida del lanosterolo 14α-demetilase

ii) Incremento dell’effusione del farmaco

iii) Alterazione delle vie biosintetiche dell’ergosterolo

Nella Candida albicans, si ritiene che il blocco delle vie biosintetiche dell’ergosterolo derivi dal blocco dello sterolo C5,6-desaturasi che viene codificato dal gene ERG3. Nelle specie più resistenti, Candida glabrata, la via predominante non è stata completamente spiegata, ma si ritiene che derivi dalla regolazione verso l’alto dei geni CDR (CDR1, CDR2 e MMDR1) responsabile per l’effusione del farmaco dalle cellule. Pertanto la resistenza al fluconazolo conferisce solitamente resistenza ad altri agenti antimicotici azolici. Nel caso del Cryptococcus neoformans, gli studi hanno dimostrato che in queste specie esiste un meccanismo di resistenza basato sullo stesso principio e queste possono essere pregiudicate da una precedente esposizione agli agenti antimicotici azolici.

Si raccomanda di valutare sempre attentamente i benefici della dose proposta contro il rischio di uno sviluppo di resistenza, sia con il fluconazolo che con qualsiasi altro chemioterapico antimicrobico.

Predisposizione antimicotica

[Fonte: Pfaller et al, 2006: ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study.

Messer et al, 2006: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)

Rex JH, 2000: IDSA Practice Guidelines for the Treatment od Candidasis]

Lo spettro antimicotico del fluconazolo comprende un numero di patogeni inclusi la Candida Albicans, e specie non-Candida Albicans, specie di criptococci e altri dermatofiti.

La prevalenza della resistenza acquisita per alcune specie può variare geograficamente e con il tempo, pertanto è preferible ottenere informazioni sugli schemi di resistenza locale, in particolare alla luce di un trattamento adeguato delle infezioni gravi.

Livelli soglia interpretativi per le specie di Candida:

Classificazione MIC (mcg /ml) Specie Fonte
Sensibile (S) NMT 8 C. albicans C. parapsilosis C. lusitaniae C. kefyr C. Dubliniensis C. pelliculosa Pfaller MA et al, 2006 Messer SA et al, 2006 Rex JH, 2000
La predisposizione dipende dalla dose (S-DD) 16-32 C. glabrata (circa 17% R) C. guillermondii (circa 10% R) C. famata (circa 12% R) C. tropicalis (circa 4% R) Pfaller MA et al, 2006 Messer SA et al, 2006 Rex JH, 2000
Resistente (R) Maggiore di 32 C. krusei C. rugosa C. inconspicua C. norvegensis C. lipolytica C. zeylanoides Pfaller MA et al, 2006 Messer SA et al, 2006 Rex JH, 2000

Vi sono segnalazioni di resistenze isolate di Candida albicans provenienti da pazienti affetti da AIDS sottoposti a trattamenti a lungo termine di fluconazolo.

Il Cryptococcus neoformans è prevalentemente sensibile al fluconazolo. Ceppi con un valore MIC maggiore di 32 mcg /ml sono considerati resistenti.

Le infezioni causate da specie di: Aspergillus, Zygomycetes, inclusi Mucor e Rhizopus, Microsporum e Trichophyton non devono essere trattate con fluconazolo poiché il fluconazolo ha poca o nulla attività contro questi funghi.

Vi sono indicazioni che riportano come per una porzione dei pazienti trattati con fluconazolo per la meningite criptococcica, la risposta micologica sia stata più lenta che nel caso di un trattamento con amfotericina B in concomitanza con flucitosina. Queste indicazioni devono essere tenute a mente al momento della scelta terapeutica per la meningite criptocicca grave.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia che si scelga la via di sommistrazione endovenosa che quella orale. Il fluconazolo è assorbito bene per via orale, mostrando livelli di concentrazione plasmatica (e di biodisponibilità) superiori al 90% di quelli ottenuti a seguito di somministrazione endovenosa. Lfassunzione orale non è pregiudicata dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi della concentrazione plasmatica avvengono tra 0,5 e 1,5 ore dopo lfassunzione a stomaco vuoto. Dopo ripetute dosi di 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg i picchi dei livelli sierici raggiunti sono rispettivamente: 2,2 mcg/ml, 4,8 mcg/ml, 10,1 mcg/ml, 16,0 mcg/ml e 18,9 mcg/ml.

Distribuzione

L’emivita media di eliminazione plasmatica è di circa 30 ore. Livelli di stato stazionario pari al 90% sono raggiunti in 4-5 giorni mediante una dose a rilascio prolungato una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose e il volume della distribuzione risulta molto simile al fluido corporeo totale. Il legame delle proteine plasmatiche è relativamente basso (12%). Quando, il primo giorno di trattamento, viene somministrata una dose doppia di carico, il 90% dei livelli sanguigni allo stato stazionario viene raggiunto già al secondo giorno di trattamento.

Il fluconazolo ha mostrato una buona penetrazione in tutti i tessuti e fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato corrispondono ai livelli plasmatici. In pazienti affetti da meningite criptococcica i livelli di fluconazolo nei liquidi corporei sono pari all’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.

Concentrazioni più elevate di fluconazolo, ben al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte in: cute, strato corneo, epidermide-derma e nel sudore eccrino. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose giornaliera di 50 mg la concentrazione di fluconazolo è risultata di 73 mcg/g dopo 12 giorni ed era ancora pari a 5,8 mcg/g 7 giorni dopo la fine della cura. Per una dose di 150 mg a settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo è risultata pari a 23,4 mcg/g il settimo giorno ed era ancora pari a 7,1 mcg/g 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose.

Metabolismo

Il fluconazolo è metabolizzato in stretta misura. Solo l’11% della dose radioattiva viene escreta modificata nelle urine.

Eliminazione

La via principale di eliminazione sono i reni. Circa l’80% della dose somministrata appare in forma inalterata nelle urine. L’eliminazione del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. La durata dell’emivita è di circa 30 ore. Nei pazienti pediatrici la durata dell’emivita è compresa fra 15,2 e 17,6 ore. La lunga emivita di eliminazione plasmatica fornisce le basi per una terapia monodose per la cura della candidosi vaginale e per un dosaggio pari ad una dose al giorno per tutte le altre indicazioni.

Farmacocinetica nei bambini

L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo nei bambini (successivamente alla fase neonatale) è compresa fra 15,2 e 17,6 ore e il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg. All’inizio dellfadolescenza questi valori divengono confrontabili con quelli degli adulti. Contrariamente, i bambini prematuri hanno una emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo più lunga (circa 70 ore) e un maggiore volume di distribuzione (1,2-2,3 l/kg) se confrontati con i bambini nati al termine del periodo di gestazione. Durante le prime settimane dopo il parto e durante il periodo neonatale la clearance plasmatica del fluconazolo è aumentata (mentre l’emivita di eliminazione plasmatica è diminuita).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici provenienti da studi convenzionali su dosi ripetute/tossicità generale, genotossicità o cancerogenicità non indicano nessun pericolo particolare per l’uomo che non sia stato già considerato nelle altre sezioni del RCP.

Negli studi di tossicità riproduttiva nel ratto è stata segnalata una aumentata incidenza di idronefrosi e una estensione del bacinetto renale ed è aumentata la letalità embrionale. È stato notato inoltre un aumento nelle variazioni anatomiche e una ritardata ossificazione oltre a parto prolungato e distocia. Negli studi di tossicità riproduttiva sui conigli sono stati riportati casi di aborto.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Fluconazolo 50 mg capsule contiene:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais

Silicio diossido colloidale (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Sodio laurilsolfato

L’involucro della capsula contiene:

Titanio diossido (E171)

Giallo chinolina (E104)

Ferro ossido giallo (E172)

Blue patent V (E131)

Gelatina

Fluconazolo 100 mg capsule contiene:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais

Silicio diossido (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Sodio laurilsolfato

L’involucro della capsula rigida contiene:

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Gelatina

Fluconazolo 150 mg capsule contiene:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais

Silicio diossido (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Sodio laurilsolfato

L’involucro della capsula contiene:

Titanio diossido (E171)

Giallo chinolina (E104)

Giallo tramonto (E110)

Gelatina

Fluconazolo 200 mg capsule contiene:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Amido di mais

Silicio diossido colloidale (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Sodio laurilsolfato

L’involucro della capsula contiene:

Titanio diossido (E171)

Gelatina


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non specificate


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non necessita di alcuna speciale condizione di conservazione


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Fluconazolo 50 mg capsule è confezionato in blister di PVC/foglio di alluminio. Ogni scatola contiene sette, dieci, quattordici, venti, ventotto, trenta, cinquanta o cento capsule  accompagnate dal foglietto illustrativo.

Fluconazolo 100 mg capsule è confezionato in blister di PVC/foglio di alluminio. Ogni scatola contiene sette, dieci, quattordici, venti, ventotto, cinquanta o cento capsule rigide accompagnate dal foglietto illustrativo.

Fluconazolo 150 mg capsule è confezionato in blister di PVC/foglio di alluminio. Ogni scatola contiene una, due o quattro capsule rigide accompagnate dal foglietto illustrativo.

Fluconazolo 200 mg capsule è confezionato in blister di PVC/foglio di alluminio. Ogni scatola contiene sette, dieci, quattordici, venti, ventotto, cinquanta o cento capsule accompagnate dal foglietto illustrativo.

Non tutti i formati potrebbero essere commercializzati.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Non ci sono istruzioni speciali


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA CHIMICO FARMACEUTICA S.P.A. via Morolense, 87 03013 Ferentino Frosinone.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 7 capsule – AIC N‹ 038585016

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 10 capsule – AIC N. 038585028

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 14 capsule – AIC N. 038585030

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 20 capsule – AIC N. 038585042

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 28 capsule – AIC N. 038585055

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 30 capsule – AIC N. 038585067

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 50 capsule – AIC N. 038585079

FLUCOMICIN g 50 mg capsuleh 100 capsule – AIC N. 038585081

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 7 capsule – AIC N. 038585093

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 10 capsule – AIC N. 038585105

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 14 capsule – AIC N. 038585117

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 20 capsule – AIC N. 038585129

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 28 capsule – AIC N. 038585131

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 50 capsule – AIC N. 038585143

FLUCOMICIN g 100 mg capsuleh 100 capsule – AIC N. 038585156

FLUCOMICIN g 150 mg capsuleh 1 capsule – AIC N. 038585168

FLUCOMICIN g 150 mg capsuleh 2 capsule – AIC N. 038585170

FLUCOMICIN g 150 mg capsuleh 4 capsule – AIC N. 038585182

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 7 capsule – AIC N. 038585194

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 10 capsule – AIC N. 038585206

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 14 capsule – AIC N. 038585218

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 20 capsule – AIC N. 038585220

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 28 capsule – AIC N. 038585232

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 50 capsule – AIC N. 038585244

FLUCOMICIN g 200 mg capsuleh 100 capsule – AIC N. 038585257


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

16 Marzo 2009 GU 84 10.04.2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Marzo 2009