Fluconazolo Mylan Generics
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

FLUCONAZOLO MYLAN GENERICS


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula contiene fluconazolo 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg.

Eccipienti: lattosio monoidrato, Fluconazolo Mylan Generics 50 mg contiene anche rosso cocciniglia A (E124).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsule rigide.

Capsule 50 mg: bianche/blu scure, contrassegnate con “FC 50” e “G”

Capsule 100 mg: bianche/blu, contrassegnate con “FC 100” e “G”

Capsule 150 mg: bianco opaco/bianco opaco, contrassegnate con “FC 150” e “G”

Capsule 200 mg: bianche/blu, contrassegnate con “FC 200” e “G”


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Candidosi vaginale acuta e ricorrente.

Infezioni micotiche della cute causate da dermatofiti, tinea corporis/cruris, verificate mediante microscopia diretta e/o esame colturale positivo e quando una terapia sistemica viene considerata appropriata.

Infezioni da Candida delle mucose che includono candidosi oro-faringea, esofagea, mucocutanea e broncopolmonare non invasiva nonché candiduria in pazienti con funzione immunitaria compromessa.

Infezioni sistemiche da Candida inclusa candidemia in pazienti non neutropenici, candidosi diffusa, peritonite.

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia (per es. trapianto di midollo osseo).

Meningite criptococcica acuta negli adulti, inclusi pazienti con AIDS, pazienti sottoposti a trapianto di organo o con altre cause di immunodepressione.

Terapia di mantenimento per prevenire ricadute della meningite criptococcica in pazienti con AIDS.

Devono essere tenute in considerazione le linee-guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

Non tutte le indicazioni sono applicabili ai bambini, vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il fluconazolo può essere somministrato per via orale o endovenosa. La via di somministrazione dipende dallo stato clinico del paziente. La dose giornaliera non richiede di essere modificata passando dalla somministrazione endovenosa a quella orale o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere e possono essere assunte indipendentemente dal cibo.

La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Il trattamento di infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve continuare fino a quando i parametri clinici o i risultati di laboratorio dimostrano che l’infezione si è ridotta. Un periodo insufficiente di trattamento può dar luogo alla ricomparsa di infezione attiva.

Posologia per gli adulti

Candidosi vaginale: 150 mg in dose singola

Tinea corporis/cruris: 150 mg una volta alla settimana per 4-6 settimane. L’effetto di questa dose nei bambini non è stato studiato.

Candidosi delle membrane mucose:

candidosi oro-faringea: la dose normale è 50 mg/die per 7-14 giorni. Il trattamento può essere continuato se necessario.

Candidosi esofagea, muco-cutanea e bronco-polmonare non invasiva e candiduria: la dose normale è 50 mg /die per 14-30 giorni. La dose può essere aumentata a 100 mg in casi gravi.

Profilassi delle infezioni profonde da Candida: 400 mg una volta al giorno. La profilassi con fluconazolo deve iniziare precocemente prima della comparsa dell’attesa neutropenia e continuare per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato a >1x109/l.

Infezioni sistemiche da Candida: per la candidemia e per altre infezioni invasive da Candida la dose usuale raccomandata è 800 mg il primo giorno, seguita da 400 mg/die (vedi sez. 5.1). La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica, ma spesso può arrivare a diverse settimane.

Meningite criptococcica: la dose normale è 400 mg il primo giorno e poi 200-400 mg/die. La durata del trattamento delle infezioni criptococciche dipende dalla risposta clinica, ma per la meningite criptococcica, di solito è almeno 6-8 settimane. La dose giornaliera di 200 mg è raccomandata come trattamento di mantenimento per prevenire ricadute di meningite criptococcica in pazienti con AIDS. Il trattamento di mantenimento a lungo termine dei pazienti con AIDS non deve essere iniziato senza validi motivi a causa dell’aumentato rischio di sviluppare resistenza.

Posologia nei bambini quando è possibile la somministrazione in capsule:

Il fluconazolo va somministrato una volta al giorno. Non deve essere superata la dose di 400 mg. Il fluconazolo non deve essere somministrato a bambini ed adolescenti sotto i 16 anni, salvo che non siano disponibili altre alternative terapeutiche, perchè l’effetto e la sicurezza del fluconazolo in queste fasce di età non sono stati sufficientemente documentati.

Candidosi delle membrane mucose: 3 mg/kg una volta al giorno. 6 mg/kg possono essere somministrati il primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione allo stato stazionario.

Profilassi delle infezioni profonde da Candida: La dose raccomandata è 8-12 mg/kg una volta al giorno. La dose dipende dall’entità e dalla durata della neutropenia. (vedi Posologia per gli adulti)

Infezioni sistemiche da Candida: la dose raccomandata è 8-12 mg/kg una volta al giorno a seconda della gravità dell’infezione.

Anziani :

I pazienti anziani senza riduzione della funzione renale possono ricevere una dose normale. La dose per pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 50 ml/min) è riportata qui sotto.

Compromessa funzionalità renale in adulti e bambini:

Non sono richiesti aggiustamenti della somministrazione in singola dose. Per somministrazioni ripetute, la dose normale va somministrata nei giorni 1 e 2, dopo di che l’intervallo tra dosi o la dose giornaliera vanno aggiustati in relazione alla clearance della creatinina secondo il seguente schema.

Clearance della creatinina (ml/min) Dose giornaliera
> 50 Posologia normale (100%)
11-50 Metà della normale dose giornaliera (50%)
Pazienti in dialisi Una dose dopo ogni seduta di dialisi

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al fluconazolo o a composti azolici correlati o agli eccipienti. Trattamento concomitante con prodotti medicinali che possono potenzialmente prolungare l’intervallo QT e vengono metabolizzati dal CYP3A4, come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (vedi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e 4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Grave tossicità epatica, anche fatale, è stata riportata in rari casi durante trattamento con fluconazolo, specialmente in pazienti con gravi patologie sottostanti. La tossicità epatica da fluconazolo è di solito reversibile dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti che sviluppano valori epatici anormali durante il trattamento con fluconazolo devono essere sorvegliati per la possibilità di sviluppare gravi danni epatici.

Nessuna chiara connessione è stata trovata tra epatotossicità e dose giornaliera, durata del trattamento, sesso o età.

Alcuni composti azolici sono stati associati con prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati casi isolati di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Benché non sia stata stabilita una relazione definita tra fluconazolo e prolungamento dell’intervallo QT, il fluconazolo deve essere usato con cautela in pazienti ad aumentato rischio di aritmia per motivi quali:

prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito

cardiomiopatia, specialmente nell’insufficienza cardiaca

bradicardia sinusale

aritmia sintomatica

contemporanea somministrazione di farmaci che non sono metabolizzati da CYP3A4 ma che sono noti per causare prolungamento dell’intervallo QTc (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione)

Prima dell’inizio del trattamento con fluconazolo, devono essere corretti i disturbi dell’equilibrio degli elettroliti come ipopotassiemia, ipomagnesiemia o ipocalcemia.

In rari casi, pazienti in trattamento con fluconazolo hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidemica.

I pazienti con AIDS sono più soggetti a sviluppare gravi reazioni cutanee a diversi prodotti medicinali. Se pazienti con infezioni micotiche esterne trattate con fluconazolo capsule, sviluppano eruzioni cutanee che si pensa possano essere in connessione con il fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti con infezioni invasive o sistemiche che sviluppano eruzioni cutanee devono essere sorvegliati attentamente. Il trattamento deve essere interrotto in caso si sviluppino eruzioni bollose o eritema multiforme.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) ed un moderato inibitore del CYP3A4. Pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo e prodotti medicinali con ridotto indice terapeutico (per es.: warfarin e fenitoina) e che sono metabolizzati da CYP2C9 o CYP3A4 devono essere sorvegliati attentamente (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione).

Il fluconazolo può aumentare il tempo di protrombina dopo somministrazione di warfarin. Si raccomanda un attento controllo del tempo di protrombina.

Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche (vedi 4.8 Effetti indesiderati).

Pazienti con rari casi di intolleranza ereditaria al galattosio, deficienze di LAPP lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica e clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min è necessario un aggiustamento della dose (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione)

Le donne in età fertile in trattamento a lungo termine con fluconazolo devono usare una adeguata contraccezione.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Le seguenti associazioni sono controindicate:

Fluconazolo non deve essere somministrato in associazione con prodotti medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4. Esempi di tali prodotti medicinali sono:

Cisapride (substrato CYP3A4):

Sono stati riportati effetti cardiaci incluse torsioni di punta, in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. L’associazione con cisapride è controindicata (vedi 4.3 Controindicazioni).

Terfenadina (substrato CYP3A4):

In pazienti trattati con antimicotici azolici e terfenadina si sono verificate gravi aritmie cardiache secondarie a prolungati intervalli QTc. Il trattamento concomitante con 200 mg/die di fluconazolo non ha mostrato prolungamento dell’intervallo QTc. Alla dose di 400 e 800 mg/die di fluconazolo, le concentrazioni plasmatiche di terfenadina aumentano significativamente. Il trattamento concomitante con terfenadina e fluconazolo è controindicato.

Astemizolo (substrato CYP3A4):

Sovradosaggi di astemizolo hanno portato al prolungamento dell’intervallo QTc e a grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco. Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato perché il fluconazolo può inibire il metabolismo dell’astemizolo.

Effetto del fluconazolo su altri prodotti medicinali:

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni riportate di seguito, non può essere escluso il rischio di elevate concentrazioni di altri prodotti medicinali che sono metabolizzati via CYP2C9 e CYP3A4 in caso di somministrazione contemporanea di fluconazolo. Pertanto, si deve sempre esercitare cautela nell’associazione con questi prodotti ed i pazienti devono essere sorvegliati attentamente. L’effetto può persistere per diversi giorni a causa del lungo tempo di dimezzamento del fluconazolo.

Alfentanil(substrato CYP3A4): nel trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil endovena (20 µg/kg) in volontari sani, l’AUC10 dell’alfentanil è raddoppiata e la clearance si è ridotta del 55%, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. L’associazione può richiedere aggiustamento della dose.

Amitriptilina: sono stati descritti diversi casi di elevate concentrazioni plasmatiche di amitriptilina e segni di tossicità da amitriptilina con il trattamento in associazione con fluconazolo. E’ stato riportato che la somministrazione contemporanea di fluconazolo e nortriptilina aumenta i livelli di nortriptilina. Può essere necessario un aggiustamento delle dose in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo ed amitriptilina.

Anticoagulanti (substrato CYP2C9): il tempo di protrombina aumenta fino a 2 volte nel trattamento contemporaneo con fluconazolo e warfarin. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin via CYP2C9. Nei pazienti trattati con fluconazolo in associazione con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere attentamente controllato.

Benzodiazepine (substrato 3A4): il fluconazolo può inibire il metabolismo delle benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A4, come midazolam e triazolam. Nell’associazione di singole dosi orali di fluconazolo (400 mg) e midazolam (7,5 mg), l’AUC e il tempo di dimezzamento del midazolam sono aumentate rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’associazione deve essere evitata. Se il trattamento concomitante è ritenuto necessario, deve essere considerata una riduzione della dose di midazolam e il paziente deve essere attentamente sorvegliato. Nel trattamento contemporaneo con fluconazolo (100 mg/die per 4 giorni) e triazolam (0,25 mg) l’AUC e il tempo di dimezzamento del triazolam sono aumentate rispettivamente di 2,5 ed 1,8 volte. Sono stati osservati effetti aumentati e prolungati del triazolam. L’associazione può richiedere una riduzione delle dose di triazolam.

Celecoxib(substrato CYP2C9): nell’associazione di fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg) la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Nell’associazione con fluconazolo si raccomanda di dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclosporina (substrato 3A4): sono state mostrate interazioni clinicamente significative tra ciclosporina e fluconazolo a dosi di 200 mg e oltre di fluconazolo. Nel contemporaneo trattamento con 200 mg/die di fluconazolo e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) l’AUC della ciclosporina è aumentata di circa 1,8 volte e la clearance si è ridotta del 55%. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina devono essere tenute sotto controllo.

Fenitoina(substrato CYP2C9): il trattamento contemporaneo e ripetuto con 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena ha aumentato l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Nel trattamento in associazione, deve essere sorvegliata la concentrazione plasmatica della fenitoina e, se necessario, la dose aggiustata.

Alofantrina (substrato CYP3A4): i prodotti medicinali che inibiscono il CYP3A4 possono inibire il metabolismo dell’alofantrina, e ciò può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (substrati CYP2C9 o CYP3A4): il rischio di miopatia aumenta quando il fluconazolo viene somministrato in associazione con inibitori dell’HMG-CoA riduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina, o dal CYP2C9, come la fluvastatina. Si deve usare cautela se è considerato necessario il trattamento contemporaneo con fluconazolo ed inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. L’associazione può richiedere aggiustamento delle dose. Il paziente deve essere osservato per la comparsa di segni di miopatia o rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia o rabdomiolisi, il trattamento con gli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi deve essere interrotto.

Calcioantagonisti (substrato CYP3A4): alcuni calcioantagonisti di tipo diidropiridinico sono metabolizzati dal CYP3A4, per es. nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina. In letteratura, ci sono segnalazioni di edema periferico ed aumento delle concentrazioni del calcioantagonista nel trattamento concomitante con itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina. Una simile interazione con il fluconazolo non può essere esclusa.

Losartan (substrato CYP2C9): il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo, E-3174, che contribuisce in larga parte all’efficacia del trattamento con losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può portare ad aumento delle concentrazioni di losartan e riduzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si raccomanda di assicurare il controllo continuo dell’ipertensione nei pazienti che ricevono tale combinazione.

Contraccettivi orali (substrato CYP3A4): in uno studio di cinetica con l’associazione di contraccettivi orali e 50 mg/die di fluconazolo, i livelli ormonali non sono stati influenzati. Con 200 mg/die di fluconazolo, l’AUC dell’etinilestradiolo è aumentata del 40% e quella del levonorgestrel del 24%. Perciò, è poco probabile che a queste dosi le somministrazioni ripetute di fluconazolo abbiano effetti sulla associazione con contraccettivi orali.

Prednisone (substrato CYP3A4): un paziente con trapianto del fegato ha avuto una crisi Addisoniana quando è stato completato il trattamento con fluconazolo durato 3 mesi. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente portato a un aumento dell’attività del CYP3A4, con un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere posti in osservazione per quanto riguarda segni di insufficienza corticosurrenalica quando viene interrotto il fluconazolo.

Rifabutina(substrato CYP3A4): le concentrazioni sieriche di rifabutina sono aumentate in seguito al trattamento concomitante con fluconazolo e rifabutina. Sono stati segnalati casi di uveite. I pazienti che ricevono contemporaneamente rifabutina e fluconazolo devono essere sorvegliati attentamente.

Sulfaniluree(substrato CYP2C9): è stato dimostrato che il fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento plasmatico delle sulfaniluree somministrate in associazione (glibenclamide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) nei volontari sani. Il fluconazolo può essere somministrato ai diabetici in associazione con le sulfaniluree, ma devono essere tenuti presenti i rischi di ipoglicemia.

Tacrolimus e sirolimus (substrati 3A4): nel trattamento concomitante orale con fluconazolo e tacrolimus (0,15 mg/kg 2 volte al giorno) i valori reali delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus sono aumentati di 1,4 e 3,1 volte, rispettivamente, con dosi di fluconazolo di 100 e 200 mg/die. E’ stata riportata nefrotossicità. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra fluconazolo e sirolimus, una simile interazione può essere prevista. Nel trattamento concomitante con fluconazolo e tacrolimus o sirolimus, i pazienti devono essere sorvegliati strettamente e deve essere considerato un adeguamento della dose.

Teofillina: il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica della teofillina. Pazienti in trattamento con dosi elevate di teofillina o che sono maggiormente a rischio di tossicità da teofillina per altri motivi, devono essere strettamente controllati quando assumono contemporaneamente fluconazolo e la dose di teofillina può richiedere un adeguamento.

Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, causando un aumento della concentrazione plasmatica dello stesso. Se l’associazione non può essere evitata, nel paziente devono essere sorvegliate le concentrazioni del trimetrexato e sua la tossicità.

Zidovudina: in studi di interazione, l’AUC della zidovudina è aumentata significativamente di circa il 20% e il 70%, rispettivamente, per la contemporanea somministrazione di fluconazolo alle dosi di 200 e 400 mg/die, probabilmente a causa dell’inibizione della coniugazione con acido glucuronico. Nei pazienti che ricevono l’associazione devono essere attentamente sorvegliati gli effetti indesiderati della zidovudina.

Effetti di altri prodotti medicinali sul fluconazolo:

Didanosina: è stato riportato che la didanosina altera l’assorbimento del ketoconazolo e dell’itraconazolo a causa dell’elevato pH dello stomaco. Al fine di assicurare l’effetto del fluconazolo nel trattamento contemporaneo con didanosina, il fluconazolo deve essere somministrato un’ora prima della didanosina.

Idroclorotiazide: le concentrazioni di fluconazolo nel plasma sono aumentate del 40% quando viene somministrato in associazione con l’idroclorotiazide in volontari sani. Un effetto di tale entità non richiede un aggiustamento della dose di fluconazolo capsule nei pazienti trattati con diuretici, tuttavia il medico prescrittore dovrà tener conto di tale associazione.

Rifampicina (induttore del CYP450): la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e rifampicina (600 mg/die) ha ridotto l’AUC del fluconazolo del 23% in volontari sani. In caso di trattamento concomitante, dovrà essere considerato un aumento della dose di fluconazolo .

Interazioni farmacodinamiche

Prodotti medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QTc: alcuni case report indicano che il fluconazolo può prolungare l’intervallo QTc, causando gravi aritmie cardiache. I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc devono essere attentamente sorvegliati, perché non può essere escluso un effetto additivo.

Amfotericina B: studi in vitro e negli animali indicano un antagonismo tra amfotericina B ed i composti azolici. Gli imidazoli agiscono inibendo la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari dei miceti. L’amfotericina agisce legando gli steroli alle membrane cellulari e modificandone la permeabilità. Non sono noti effetti clinici di questo antagonismo. Un effetto simile può essere prevedibile con il complesso amfotericina B colesteril-solfato.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

I dati ottenuti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard di fluconazolo (meno di 200 mg/die) somministrate come dosi singole o ripetute durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.

Sono stati segnalati alcuni casi di anomalie congenite multiple in bambini le cui madri sono state trattate per coccidioidomicosi con fluconazolo ad alte dosi (400-800 mg/die) per 3 mesi o più. La relazione tra questi effetti e l’uso del fluconazolo non è chiara.

In somministrazioni a dosi molto alte o a lungo termine (per es. nella meningite criptococcica), ci può essere il rischio di grave danno fetale, ma la frequenza non è nota. Il fluconazolo non deve essere usato in gravidanza a meno che si tratti di una infezione grave che potenzialmente costituisca un rischio per la vita e solo se la necessità per la madre è stata valutata nei confronti del rischio per il feto.

Studi tossicologici sulla riproduzione nell’animale hanno mostrato effetti teratogeni. (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Durante la gravidanza, non deve essere somministrato un trattamento di breve periodo con dosi standard di fluconazolo a meno che non sia assolutamente necessario. Durante la gravidanza, non deve essere somministrato fluconazolo ad alte dosi e/o in trattamento a lungo termine, eccetto che in caso di rischio per la vita.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno in concentrazioni più basse di quelle plasmatiche. L’allattamento può continuare dopo una dose singola di fluconazolo uguale o inferiore ai 200 mg. Il fluconazolo a dosi elevate e/o ripetute non è raccomandato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non si prevede che il fluconazolo abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia va tenuto presente che in casi isolati possono presentarsi capogiri o convulsioni (vedi 4.8 Effetti indesiderati).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

I seguenti effetti indesiderati correlati con il trattamento sono stati osservati in 4048 pazienti trattati con fluconazolo per 7 o più giorni durante studi clinici.

Sistemi di organi Molto comuni >1/10 Comuni >1/100, <1/10 Non comuni >1/1,000, <1/100 Rari >1/10.000, <1/1.000 Molto rari <1/10.000
Disturbi generali     affaticamento, malessere, astenia, febbre    
Sistema nervoso centrale e periferico   cefalea convulsioni, capogiri, parestesie, tremori, vertigini    
Cute e annessi   eruzione cutanea prurito reazioni cutanee esfoliative (sindrome di Stevens-Johnson)  
Disturbi gastrointestinali   nausea e vomito, dolori di stomaco, diarrea anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza    
Sistema muscolo-scheletrico     mialgia    
Sistema nervoso autonomo     secchezza delle fauci, aumento della sudorazione    
Disturbi psichiatrici     sonnolenza, insonnia    
Disturbi epatobiliari   aumenti clinicamente significativi di transaminasi e fosfatasi alcalina colestasi, danni epatocellulari, itterizia, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale necrosi epatica  
Organi di senso     alterazioni del gusto    
Sistema ematopoietico e linfatico     anemia    
Sistema immunitario       anafilassi  

Sono stati riportati più frequentemente eventi clinici avversi nei pazienti con infezione da HIV (21%) rispetto a quelli con infezioni non HIV (13%). Comunque, il quadro degli effetti indesiderati era simile nei pazienti con e senza infezione da HIV.

I seguenti effetti collaterali aggiuntivi sono stati osservati in circostanze in cui non si è potuto stabilire una chiara relazione con il trattamento (per es. studi aperti condotti dopo la registrazione del prodotto).

Reazioni allergiche: angioedema, edema facciale.

Cute: alopecia, necrolisi epidermica tossica.

Sistema emopoietico e linfatico: leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia.

Fegato e dotti biliari: insufficienza epatica, epatite.

Metabolismo e disturbi alimentari: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

L’esperienza di sovradosaggi con fluconazolo è limitata. I sintomi che ci si può attendere consistono in un aumento degli effetti indesiderati: cefalea, sintomi gastrointestinali ed eventualmente allucinazioni. In studi su animali, sono stati descritti sintomi a carico del SNC (incluse le convulsioni) . Il trattamento è sintomatico. Se necessario, può essere considerata la lavanda gastrica.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente con le urine e, probabilmente, la diuresi forzata può aumentare il tasso di eliminazione. Tre ore di emodialisi riducono i livelli plasmatici di circa il 50%.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: antimicotici per uso sistemico.

Codice ATC: J02AC01.

Il fluconazolo è un derivato triazolico con effetto micostatico, che inibisce specificamente la sintesi dell’ergosterolo nei miceti, e provoca un difetto nella membrana cellulare.

Il fluconazolo è estremamente specifico per gli enzimi del citocromo P450 fungino. Alla dose di 50 mg/die per 28 giorni, il fluconazolo non ha mostrato alcun effetto su livelli sierici del testosterone nell’uomo o degli steroidi nella donna fertile.

Lo spettro di applicazione comprende numerosi miceti patogeni inclusa Candida albicans e non-C. albicans, Cryptococcus spp. e dermatofiti. Candida krusei è resistente al fluconazolo. Candida glebrata ha una diminuzione intrinseca della suscettibilità al fluconazolo e approssimativamente il 40% degli isolati è resistente. Dati PK/PD indicano che una dose di 800 mg/die può essere un’alternativa nel trattamento delle infezioni daC. glabrata in pazienti stabili. Le infezioni da Aspergillusspp. non devono essere trattate con fluconazolo.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento: dopo somministrazione orale, il fluconazolo ha una biodisponibilità di oltre il 90%. L’assorbimento non è molto influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. La concentrazione plasmatica massima viene in genere raggiunta dopo ½ – 1½ ore. Con una somministrazione al giorno, il 90% dello stato stazionario viene raggiunto dopo 4-5 giorni. Se il primo giorno la dose viene raddoppiata, il 90% dello stato stazionario viene raggiunto il giorno 2. Le concentrazioni sieriche sono proporzionali alla dose assunta.

Distribuzione: il legame con le proteine è circa del 12%. Il volume di distribuzione è equivalente 0,71 l/kg dell’acqua totale dell’organismo. Il fluconazolo ha dimostrato una buona penetrazione in diversi liquidi corporei. La concentrazione nella saliva e nell’espettorato è la stessa del plasma. In pazienti con meningite micotica la concentrazione di fluconazolo nel liquido cerebrospinale è circa l’80% della concentrazione plasmatica. Nello strato corneo, a livello dell’epidermide, del derma e delle ghiandole sudoripare, sono state trovate elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, ben oltre quelle sieriche . Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Alla dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo era di 23,4 mcg/g dopo 2 somministrazioni e di 7,1 mcg/g una settimana più tardi.

Eliminazione: la clearance è 0,253 ml/min per kg. Il tempo di dimezzamento è circa 30 ore.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente per via renale. L’80% si ritrova nelle urine in forma immodificata. Inoltre, il 10% della dose viene eliminata nelle urine in forma di metaboliti. L’eliminazione del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. I bambini eliminano il fluconazolo più rapidamente degli adulti. Il tempo di dimezzamento nei bambini di 5 - 15 anni è compreso tra 15,2 e 17,6 ore.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e carcinogenesi non hanno mostrato particolari rischi per l’uomo che non siano già stati menzionati in altre parti del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, è stato osservato un aumento della mortalità fetale intra-uterina, nonché un aumento di malformazioni del tratto urinario (idronefrosi ed idrouretere). E’ stato inoltre segnalato anche un aumento di modificazioni anatomiche e una ossificazione ritardata, insieme a casi di difficoltà e prolungamento del travaglio, effetti compatibili con l’inibizione della sintesi di estrogeni nel ratto. Sono stati riscontrati aborti in studi di tossicità riproduttiva nei conigli.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Lattosio monoidrato, Amido di mais, sodio laurilsolfato, silice colloidale diossido, magnesio stearato.

Opercolo delle capsule contiene:

50 mg: blu patent V (E131), titanio biossido (E171), rosso cocciniglia A (E124) e gelatina.

150 mg: titanio biossido (E171), e gelatina.

100 mg e 200 mg: blu patent V (E131), titanio biossido (E171) e gelatina.

Inchiostro nero contiene: lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ferro ossido nero (E172).


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare nella confezione originale.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister (PVC/Al)

Capsule da 50 mg: 7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 100´1

Capsule da 100 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100

Capsule da 150 mg: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 20, 28, 30, 50, 100

Capsule da 200 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano, Italia


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

50 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391012/M

50 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391024/M

50 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391036/M

50 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391048/M

50 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391051/M

50 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391063/M

50 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391075/M

50 mg capsule rigide 100x1 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391087/M

100 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391099/M

100 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391101/M

100 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391113/M

100 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391125/M

100 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391137/M

100 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391149/M

100 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391152/M

100 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391164/M

150 mg capsule rigide 1 capsula in blister PVC/AL AIC n. 037391176/M

150 mg capsule rigide 2 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391188/M

150 mg capsule rigide 4 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391190/M

150 mg capsule rigide 6 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391202/M

150 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391214/M

150 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391226/M

150 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391238/M

150 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391240/M

150 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391253/M

150 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391265/M

150 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391277/M

200 mg capsule rigide 7 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391289/M

200 mg capsule rigide 10 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391291/M

200 mg capsule rigide 14 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391303/M

200 mg capsule rigide 20 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391315/M

200 mg capsule rigide 28 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391327/M

200 mg capsule rigide 30 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391339/M

200 mg capsule rigide 50 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391341/M

200 mg capsule rigide 100 capsule in blister PVC/AL AIC n. 037391354/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Maggio 2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Maggio 2010