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FLUCONAZOLO TEVA 100 MG
Ogni capsula rigida contiene 100 mg di fluconazolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
Capsule di gelatina con un cappuccio blu opaco e un corpo bianco opaco.
La terapia può essere iniziata prima che i risultati delle colture o di altri esami di laboratorio siano noti; però, una volta che tali risultati si rendono disponibili, bisogna modificare la terapia di conseguenza.
Fluconazolo Teva è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni causate da funghi che notoriamente o verosimilmente sono sensibili a fluconazolo:
Candidosi genitale. Candidosi vaginale, acuta o ricorrente, se la terapia locale è considerata inadeguata.
Candidosi delle mucose. A tale gruppo appartengono le infezioni orofaringee, esofagee e broncopolmonari non invasive, la candiduria, la candidosi mucocutanea e la candidosi orale atrofica cronica (lesione causata da protesi dentarie non trattate in modo adeguato con misure igieniche o locali).
Dermatomicosi.
Tinea unguium, tinea pedis (come tentativo terapeutico), tinea corporis, tinea cruris, tinea (pitiriasi) versicolor e infezioni dermatologiche da Candida.
Candidosi sistemica, comprese candidemia, candidosi disseminata e altre forme di infezione invasiva da Candida. Tra queste si includono le infezioni peritoneali, endocardiche, polmonari e del tratto urinario. Possono essere trattate le infezioni da Candida in pazienti oncologici, ricoverati in unità di terapia intensiva o sottoposti a terapia citotossica o immunosoppressiva.
Meningite criptococcica. Gli ospiti normali e i pazienti con AIDS, pazienti sottoposti a trapianto d’organi o immunocompromessi per altre cause, possono essere trattati con tale medicinale. Fluconazolo Teva può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire eventuali recidive della malattia criptococcica nei pazienti con AIDS.
Per la prevenzione di infezioni fungine in pazienti immunodepressi considerati a rischio in conseguenza di neutropenia dovuta a chemioterapia citotossica o radioterapia, compresi i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
Bisogna tenere in considerazione le direttive per l’uso appropriato di agenti antimicotici.
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Fluconazolo Teva può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. Qualora si passi dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare la dose giornaliera.
La dose giornaliera di fluconazolo deve essere calcolata in base alla natura e alla gravità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde alla terapia con singola somministrazione. Il trattamento delle infezioni che richiedono la somministrazione di dosi multiple deve essere continuato finché i parametri clinici o i test di laboratorio non indichino la scomparsa dell’infezione fungina attiva. Un periodo inadeguato di trattamento può causare la ricorrenza dell’infezione attiva. Di solito, i pazienti con AIDS e meningite criptococcica richiedono una terapia di mantenimento per prevenire ricadute.
Somministrazione negli adulti
Vaginite da Candida: 150 mg in dose singola orale.
Candidosi della mucosa.
Candidosi orofaringea: la dose usuale è di 50 mg una volta al giorno per 7-14 giorni. Normalmente, il trattamento non deve superare la durata di 14 giorni, tranne nei pazienti immunodepressi.
Candidosi orale atrofica associata con protesi dentarie: la dose usuale è 50 mg una volta al giorno per 14 giorni, somministrata insieme a misure antisettiche locali alla protesi.
Per le altre infezioni da Candida delle mucose (ad eccezione della candidosi genitale, vedere sopra), per es. esofagite, infezioni broncopolmonari non invasive, candiduria, candidosi mucocutanea, ecc. la dose efficace usuale è di 50 mg al giorno da somministrarsi per 14-30 giorni.
In casi gravi e ricorrenti particolari la dose può essere aumentata fino a 100 mg di fluconazolo al giorno.
Per tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea (pitiriasi) versicolor e infezioni dermatologiche da Candida la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è normalmente di 2-4 settimane, ma la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. La durata del trattamento non deve superare le 6 settimane. Per la tinea unguium, devono essere somministrati 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve continuare fino a che l’unghia infetta non è stata sostituita. Ciò può richiedere 3–6 mesi per le unghie della mano e 6-12 mesi per le unghie dei piedi.
Per la candidemia, la candidosi disseminata e altre infezioni invasive da Candida la dose usuale è di 400 mg per il primo giorno e in seguito di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica la dose può essere aumentata fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.
Per la meningite criptococcica la dose usuale è 400 mg per il primo giorno seguita da 200-400 mg una volta al giorno. Per le infezioni criptococciche la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica ma, di solito, per la meningite criptococcica è di almeno 6-8 settimane.
La durata del trattamento di mantenimento nei pazienti affetti da AIDS deve essere attentamente giustificata a causa dell’aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.
Per prevenire le infezioni fungine nei pazienti immunodepressi considerati a rischio in conseguenza di neutropenia dovuta a chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose deve essere 50-400 mg una volta al giorno, in base al rischio del paziente di sviluppare infezioni fungine. Nei pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, per esempio pazienti che si prevede possano avere neutropenia intensa o prolungata, come durante un trapianto di midollo osseo, la dose raccomandata è 400 mg una volta al giorno. Nei pazienti con AIDS e nei pazienti con neutropenia da chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose è 50 mg al giorno, ma può essere utilizzata una dose più alta di 100 mg al giorno nei pazienti considerati a rischio di gravi infezioni ricorrenti. La somministrazione di fluconazolo deve iniziare numerosi giorni prima dell’insorgenza prevista della neutropenia e continuare per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili ha superato 1000 cellule per mm³.
Fluconazolo Teva non deve essere somministrato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni in quanto non sono state sufficientemente dimostrate efficacia e sicurezza. In mancanza di alternativa terapeutica, utilizzare il dosaggio raccomandato sotto riportato.
Uso pediatrico
Come per le infezioni dell’adulto, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo Teva viene somministrato in dose singola giornaliera.
Per i bambini con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio in “Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa”.
Bambini di età superiore alle 4 settimane di vita
Per la candidosi della mucosa la dose raccomandata di fluconazolo è di 3 mg/kg al giorno. Una dose di carico di 6 mg/kg può essere somministrata il primo giorno per ottenere più rapidamente lo stato stazionario.
Per il trattamento della candidosi sistemica e dell’infezione criptococcica la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità della malattia.
Nei bambini non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.
Bambini entro le prime quattro settimane di vita
I neonati eliminano il fluconazolo più lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di età, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la 3a e la 4a settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia (vedere paragrafo 5.2).
Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore.
La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non è stata studiata.
Le capsule non sono indicate per i bambini che non possono assumere farmaci per via orale.
Inoltre la dose necessaria in mg/kg (vedere di seguito) spesso non può essere raggiunta con le capsule.
Sebbene molti dati sostengano l’uso del fluconazolo nei bambini, i dati disponibili sull’uso del fluconazolo per la candidosi genitale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni sono limitati. Attualmente, l’uso non è raccomandato a meno che non sia indispensabile un trattamento antifungino e non esista un altro agente adatto.
Somministrazione negli anziani
Se non c’è evidenza di compromissione renale, si somministra la dose normale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) la posologia deve essere adattata come segue:
Somministrazione nei pazienti con funzionalità renale compromessa
Fluconazolo Teva viene escreto prevalentemente nelle urine sottoforma di sostanza attiva immodificata. Non si richiedono adattamenti della terapia a dose singola. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa che assumono dosi multiple di fluconazolo, la dose normale raccomandata (in base alle indicazioni) deve essere somministrata il primo giorno e seguita da una dose giornaliera in base alla seguente tabella:
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata in percentuale |
| >50 | 100% |
| <50 | 50% |
| Dialisi regolare | 100% dopo ogni dialisi |
Fluconazolo Teva non deve essere impiegato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Fluconazolo Teva non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci noti sia per prolungare l’intervallo QT che per essere metabolizzati da CYP3A4 come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione di cisapride, terfenadina e astemizolo può causare gravi effetti cardiovascolari come torsioni di punta (vedere il paragrafo 4.3).
Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati al prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Nonostante l’associazione fra il fluconazolo e il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata pienamente stabilita, il fluconazolo deve essere usato con cautela in pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche quali:
prolungamento del QT congenito o documentatamente acquisito, aritmia cardiaca, cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca, bradicardia clinicamente significativa, aritmie sintomatiche.
I disturbi elettrolitici quali ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo e gli elettroliti monitorati durante il trattamento.
Se fosse necessaria la somministrazione contemporanea di medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT come antiaritmici di classe IA e III, il paziente deve essere monitorato attentamente includendo anche un elettrocardiogramma (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
Molto raramente, pazienti deceduti per gravi malattie sottostanti e che avevano ricevuto dosi ripetute di fluconazolo, hanno mostrato risultanze post mortem comprendenti necrosi epatica. Tali pazienti avevano ricevuto contemporaneamente più medicinali, alcuni noti come potenzialmente epatotossici, e/o avevano malattie sottostanti che potrebbero avere causato la necrosi epatica.
In casi di epatotossicità non è stata osservata alcuna relazione evidente con la dose giornaliera totale di fluconazolo, con la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente; di solito, le anormalità si sono dimostrate reversibili interrompendo la terapia con fluconazolo.
Poiché non può essere esclusa una relazione causale con fluconazolo, i pazienti che sviluppano valori anormali nei test epatici devono essere tenuti sotto controllo per il possibile sviluppo di un danno epatico più grave. Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto se si sviluppano, durante il trattamento stesso, segni o sintomi clinici compatibili con epatopatia.
Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. I pazienti sottoposti a un trattamento concomitante con fluconazolo e medicinali con un intervallo terapeutico ristretto (ad es. warfarin e fenitoina) e che sono metabolizzati dal CYP2C9 e/o dal CYP3A4 devono essere attentamente monitorati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
È stato dimostrato che, alle dosi terapeutiche raccomandate, l’alofantrina prolunga l’intervallo QT ed è un substrato di CYP3A4. La somministrazione contemporanea di fluconazolo e alofantrina non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).
Durante la terapia con fluconazolo i pazienti hanno di rado sviluppato reazioni cutanee di tipo esfoliativo, quali la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
I pazienti con AIDS sono più soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a numerosi farmaci. Se un paziente trattato per un’infezione micotica superficiale sviluppa una eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, la terapia a base di tale medicinale deve essere interrotta.
In rari casi è stata riportata anafilassi.
Il fluconazolo può prolungare il tempo di protrombina a seguito della somministrazione di warfarin. È raccomandato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2).
I pazienti a cui viene somministrato fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/giorno e terfenadina devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo 4.5).
Per il dosaggio in caso di insufficienza renale, fare riferimento al paragrafo 4.2.
Nelle donne in età fertile si devono prendere in considerazione delle misure contraccettive appropriate qualora sia indicato un trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo 4.6).
I dati sull’efficacia e la sicurezza del fluconazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni sono ancora limitati. Pertanto, i benefici del trattamento con fluconazolo devono essere valutati con attenzione rispetto ai rischi.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Deve essere preso in considerazione il trattamento dei partner di pazienti con candidosi vaginale che presentano candidosi genitale sintomatica.
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Le seguenti interazioni sono associate all’uso di dosi ripetute di fluconazolo e la rilevanza rispetto alla singola dose di 150 mg di fluconazolo non è ancora stata determinata.
Associazioni controindicate
Cisapride (substrato del CYP3A4)
Sono stati riportati casi di disturbi cardiaci, comprese torsioni di punta nei pazienti a cui sono stati somministrati contemporaneamente fluconazolo e cisapride.
Il trattamento concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicato.
Terfenadina (con una dose di fluconazolo pari o superiore a 400 mg, substrato del CYP3A4)
Sono stati condotti studi sull’interazione con tale medicinale a causa dell’insorgenza di disritmie gravi secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti che assumevano agenti antimicotici azolici in concomitanza con terfenadina. Uno studio in cui è stata somministrata una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio basato su dosi giornaliere di 400 mg e 800 mg ha dimostrato che il fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg giornalieri ha aumentato significativamente il livello plasmatico di terfenadina in caso di somministrazione contemporanea. Il trattamento concomitante di fluconazolo e terfenadina è controindicato.
Astemizolo
Alti dosaggi di astemizolo hanno causato prolungamento dell’intervallo QT e aritmia ventricolare grave, torsioni di punta e arresto cardiaco. La somministrazione contemporanea di astemizolo e fluconazolo è controindicata a causa dei possibili effetti cardiaci seri e potenzialmente fatali.
Farmaci che causano il prolungamento del QT
Alcuni case report indicano che il fluconazolo potrebbe potenzialmente indurre il prolungamento dell’intervallo QT determinando grave aritmia cardiaca. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere attentamente monitorati in quanto non è possibile escludere un effetto additivo.
Farmaci che influenzano il metabolismo di fluconazolo
Idroclorotiazide
In uno studio di cinetica sulle interazioni, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in dosi multiple e di fluconazolo a volontari sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di quest’ultimo del 40%. Un effetto di tale entità, anche se deve essere tenuto presente dal medico curante, non richiede variazioni del dosaggio di fluconazolo nei soggetti che assumono contemporaneamente diuretici.
Rifampicina
La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una diminuzione del 25% dell’AUC e ridotto del 20% l’emivita del fluconazolo. In caso di pazienti che assumano in concomitanza rifampicina è opportuno considerare la possibilità di aumentare la dose di fluconazolo.
Effetti del fluconazolo sul metabolismo di altri farmaci
Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un moderato inibitore di CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate sotto riportate esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati da CYP2C9 o CYP3A4 (per es. alcaloidi della segale cornuta, chinidina) se somministrati contemporaneamente al fluconazolo.
Pertanto prestare sempre attenzione quando si usano queste combinazioni e tenere attentamente sotto controllo i pazienti. L’effetto di inibizione enzimatica di fluconazolo può persistere per 4-5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo a causa della lunga durata della sua emivita.
Alofantrina(substrato del CYP3A4)
I farmaci che inibiscono il CYP3A4 comportano l’inibizione del metabolismo dell’alofantrina.
Metadone (substrato del CYP3A4)
Sono stati riportati aumenti dell’effetto del metadone in seguito alla concomitante somministrazione di fluconazolo e metadone. Uno studio di farmacocinetica ha mostrato un incremento medio del 35% dell’AUC del metadone.
Carbamazepina(substrato del CYP3A4)
Sono stati riportati casi di aumenti dei livelli sierici di carbamazepina dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e carbamazepina.
Fluvastatina
Può verificarsi un aumento fino a 200% nell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina in caso di somministrazione contemporanea di fluvastatina e fluconazolo. Un singolo paziente in trattamento con 80 mg/die di fluvastatina può essere esposto a concentrazioni considerevoli di fluvastatina se trattato contemporaneamente con fluconazolo ad alti dosaggi. Bisogna prestare attenzione nel caso in cui il fluconazolo o altri potenti farmaci inibitori del citocromo P4502C9 (CYP2C9) vengono prescritti a pazienti trattati con fluvastatina. Il significato clinico delle aumentate concentrazioni plasmatiche e della eliminazione prolungata della fluvastatina rimane non chiaro.
Rifabutina (induttore del CYP450)
È stata segnalata un’interazione nei casi in cui il fluconazolo venga somministrato in concomitanza con rifabutina, con conseguente aumento dei livelli sierici di rifabutina. Nei pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati episodi di uveite. Bisogna tenere attentamente sotto controllo i pazienti che assumono contemporaneamente rifabutina e fluconazolo.
Anticoagulanti
In uno studio sulle interazioni, il fluconazolo ha provocato aumento del tempo di protrombina (12%) dopo la somministrazione di warfarin in maschi sani. Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati eventi emorragici (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con aumenti del tempo di protrombina in pazienti che hanno ricevuto fluconazolo contemporaneamente a warfarin.
Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere tenuto sotto stretto controllo.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e fenitoina può provocare aumento dei livelli di fenitoina ad un grado clinicamente rilevante. Se è necessario somministrare ambedue i farmaci in concomitanza, bisogna controllare i livelli di fenitoina e adattare la dose di fenitoina per mantenere i livelli terapeutici.
Alfentanil (substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di fluconazolo 400 mg e alfentanil 20 mg/kg per via endovenosa in volontari sani ha raddoppiato circa il valore di AUC10 di alfentanil e ha diminuito la clearance del 55% probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Queste associazioni richiedono un aggiustamento del dosaggio.
Benzodiazepine ( breve durata; substrato del CYP3A4)
Dopo somministrazione orale di midazolam, il fluconazolo ha provocato notevoli aumenti delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. Questo effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato con la somministrazione orale di fluconazolo piuttosto che con la sua somministrazione endovenosa.
Se nei pazienti trattati con fluconazolo è necessario istituire in concomitanza una terapia con benzodiazepine, bisogna prendere in considerazione l’eventualità di diminuire il dosaggio di benzodiazepine e i pazienti devono essere controllati in modo appropriato.
Inibitori della HMG-CoA riduttasi
Il rischio di miopatia o rabdomiolisi aumenta quando gli antimicotici azolici vengono somministrati contemporaneamente a inibitori della HMG-CoA riduttasi come l’atorvastatina. Se è necessario somministrare questi farmaci insieme al fluconazolo, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per i segni e i sintomi di miopatia o rabdomiolisi (dolore muscolare, dolorabilità al tatto o debolezza) e per i livelli di creatina chinasi (CK). La terapia con HMG-CoA deve essere interrotta se i livelli di CK mostrano un aumento marcato o se viene diagnosticata o sospettata miopatia o rabdomiolisi.
Trimetrexato
Farmaci come il fluconazolo che inibiscono il sistema enzimatico P450 possono provocare interazioni che fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se non fosse possibile evitare la somministrazione concomitante di trimetrexato e fluconazolo, bisogna controllare attentamente i livelli sierici di trimetrexato e la sua tossicità (mielosoppressione, disfunzione renale ed epatica e ulcera gastrointestinale).
Zidovudina
Due studi di cinetica hanno mostrato un aumento dei livelli di zidovudina dovuti con maggiore probabilità alla diminuzione della trasformazione della zidovudina nel suo metabolita principale. Uno studio ha determinato i livelli di zidovudina in pazienti con AIDS o ARC prima e dopo il trattamento con 200 mg al giorno di fluconazolo per 15 giorni. Si è verificato un aumento significativo dell’AUC (20%). Un secondo studio randomizzato con disegno cross-over su due periodi e due trattamenti ha esaminato i livelli di zidovudina in pazienti infetti da HIV. In due momenti, a distanza di 21 giorni, i pazienti hanno ricevuto 200 mg di zidovudina ogni 8 ore con o senza 400 mg di fluconazolo al giorno per 7 giorni. L’AUC della zidovudina è aumentata significativamente (74%) durante la co-somministrazione con fluconazolo. I pazienti sottoposti a terapia combinata devono essere controllati per l’eventuale sviluppo di reazioni avverse correlate alla zidovudina.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4)
Uno studio di cinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale ha dimostrato che la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo fa aumentare lentamente le concentrazioni di ciclosporina. Però in un altro studio con somministrazione ripetuta di 100 mg al giorno, il fluconazolo non ha influenzato i livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto di midollo osseo. Si raccomanda di tenere sotto controllo la concentrazione plasmatica di ciclosporina nei pazienti che assumono fluconazolo.
Prednisone
Un paziente trapiantato di fegato in trattamento con prednisone ha avuto una crisi di Addison dopo l’interruzione di un ciclo terapeutico di tre mesi con fluconazolo.
L’interruzione del trattamento con fluconazolo ha causato un aumento dell’attività di CYP3A4 portando ad un aumento nella degradazione del prednisone e allo scatenamento di una crisi Addisoniana.
Pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente controllati per i segni di insufficienza corticosurrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.
Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus 0,15 mg/kg due volte al giorno ha fatto aumentare il Cmin di tacrolimus di 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo di 100 e 200 mg rispettivamente.
Nei pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus sono stati rilevati casi di nefrotossicità. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, si raccomanda di controllare i livelli di sirolimus perché può essere necessario un aggiustamento della dose. Pazienti trattati contemporaneamente con tacrolimus o sirolimus e fluconazolo devono essere attentamente controllati per un aumento della tossicità di tacrolimus/sirolimus (anemia, leucopenia, trombocitopenia, ipokaliemia, diarrea).
Sulfaniluree(substrato del CYP2C9)
Il fluconazolo ha dimostrato di prolungare il tempo di emivita sierico delle sulfaniluree somministrate per via orale in concomitanza (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo e le sulfaniluree orali possono essere somministrati in concomitanza a pazienti diabetici, ma in tal caso bisogna considerare l’eventuale insorgenza di episodi ipoglicemici. I livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati.
Contraccettivi orali
Sono stati condotti due studi di cinetica somministrando contraccettivi orali associati e usando dosi multiple di fluconazolo. Nello studio in cui è stata impiegata una dose di fluconazolo da 50 mg, non si sono riscontrati effetti rilevanti sui livelli ormonali, mentre in quello in cui è stata somministrata una dose da 200 mg/die l’AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel è aumentata, rispettivamente, del 40% e del 24%. Perciò, la somministrazione ripetuta di fluconazolo a queste dosi non pare influenzare l’efficacia dei contraccettivi orali associati.
Amitriptilina
Diversi case report hanno descritto lo sviluppo di aumentate concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici quando viene somministrata amitriptilina in associazione a fluconazolo.
È stato segnalato che la somministrazione concomitante di fluconazolo con nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, ha causato aumento dei livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità da amitriptilina, è opportuno controllare i livelli di amitriptilina e fare adeguamenti della dose se necessario.
Celecoxib
Uno studio clinico con celecoxib ha dimostrato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib se esso viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo 200 mg.
Si ritiene che questa interazione sia dovuta all’inibizione del metabolismo di celecoxib mediato dal citocromo P450 2C9.
La terapia con celecoxib deve essere iniziata con la dose raccomandata più bassa nei pazienti trattati anche con fluconazolo.
Losartan
A causa della inibizione di CYP2C9 da parte del fluconazolo, si verifica una diminuita conversione di losartan al suo metabolita attivo (E-3174) che è responsabile per la maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’ angiotensina II che si verifica durante la terapia con losartan. Bisogna eseguire un controllo continuo dell’ipertensione del paziente.
Teofillina
In uno studio sulle interazioni controllato con placebo, la somministrazione di fluconazolo in dosi da 200 mg per 14 giorni ha causato una diminuzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. È necessario sottoporre a osservazione per i segni di tossicità da teofillina i pazienti che assumono dosi elevate di teofillina, o che siano altrimenti a maggior rischio di tossicità da tale medicinale, durante la terapia con fluconazolo, nonché modificare opportunamente la dose di teofillina qualora insorgano segni di tossicità.
Calcioantagonisti (substrati CYP3A4)
Alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, comprendenti nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina vengono metabolizzati attraverso CYP3A4. In letteratura sono documentati edema periferico resistente e/o elevate concentrazioni sieriche di calcio-antagonisti durante la somministrazione concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina o nifedipina.
Può verificarsi interazione anche con fluconazolo. Bisogna considerare la riduzione della dose dei calcio antagonisti.
Didanosina
La somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha poco effetto sulla farmacocinetica o l’efficacia di didanosina. Comunque è importante controllare la risposta al fluconazolo. Può essere utile distribuire nel tempo le somministrazioni di fluconazolo prima della somministrazione di didanosina.
Altre interazioni
Amfotericina B
Studi condotti su animali in vivo e in vitro hanno evidenziato antagonismo tra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibizione della sintesi di ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e cambiando la permeabilità della membrana. Gli effetti clinici di questo antagonismo sono tuttora sconosciuti ed un simile effetto può verificarsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
Gli studi sulle interazioni hanno dimostrato che, quando il fluconazolo viene somministrato per via orale in concomitanza con cibo, cimetidina, antiacidi o in seguito a irradiazione corporea totale in conseguenza di un trapianto di midollo osseo, non si verifica alcuna compromissione clinicamente significativa nell’assorbimento del fluconazolo.
I medici devono essere consapevoli che non sono stati condotti studi di interazione con altri prodotti medicinali, ma tali interazioni possono verificarsi.
Gravidanza
I dati raccolti da varie centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard (sotto i 200 mg/giorno) di fluconazolo, somministrato come dosi singole o ripetute durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono state registrate segnalazioni di anomalie congenite multiple (fra cui brachicefalia, displasia dell'orecchio, fontanella anteriore gigante, osteocampsia femorale e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri erano state trattate per 3 mesi o più con dosi elevate (400-800 mg/giorno) di fluconazolo per curare la coccidiomicosi. La relazione tra l'uso di fluconazolo e tali effetti non è ancora chiara.
Studi condotti su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3), ma il potenziale rischio sull’uomo non è noto.
Il trattamento con fluconazolo in dosi standard e a breve termine non deve essere intrapreso in gravidanza salvo in casi in cui sia chiaramente necessario. Il fluconazolo in dosi elevate o regimi prolungati non deve essere usato durante la gravidanza salvo in caso di infezione ad alto rischio di mortalità.
Allattamento
Il fluconazolo viene secreto nel latte materno a concentrazioni più basse di quelle plasmatiche. L’allattamento può essere proseguito dopo una dose singola standard di 200 mg di fluconazolo o una dose inferiore. L’allattamento non è raccomandato a seguito di un uso ripetuto o di un’elevata dose di fluconazolo.
Il fluconazolo non influenza o influenza in maniera trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Comunque bisogna tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini e convulsioni.
I più comuni effetti indesiderati associati al fluconazolo riportati negli studi clinici sono cefalea, eruzione cutanea, dolore addominale, diarrea e nausea.
| Classificazione sistemica organica | Molto comuni ≥1/10 | Comuni ≥1/100, <1/10 | Non comuni ≥1/1.000, ≤1/100 | Rari ≥1/10.000, ≤1/1000 | Molto rari ≤1/10.000 | Frequenza non nota (non valutabile sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | anemia | leucopenia, inclusa neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo 4.4) | angioedema, edema facciale | |
| Disturbi psichiatrici | | | insonnia, sonnolenza | | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea (1,9%) | convulsioni, crisi epilettiche, capogiri, parestesia, tremori, vertigini, secchezza delle fauci, alterazioni del gusto | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | ipercolesterolemia, ipertrigli-ceridemia, ipokalemia | | |
| Patologie cardiache | | | | aritmia ventricolare (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) (vedere il paragrafo 4.4) | | |
| Patologie gastrointestinali | | Nausea (3,7%) e vomito (1,7%), dolore addominale (1,7%), diarrea (1,5%) | Anoressia, costipazione, dispepsia, flatulenza | | | |
| Patologie epatobiliari | | aumento clinicamente significativo dell’AST (1%), ALT (1,2%) e fosfatasi alcalina (1,2%) | colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale (0,3%), necrosi epatica | insufficienza epatica (vedere il paragrafo 4.4), epatite | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | eruzione cutanea (1,8%)(vedere il paragrafo 4.4) | prurito, aumento della sudorazione | disturbi esfoliativi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson) (vedere il paragrafo 4.4), alopecia | disturbi esfoliativi cutanei (necrolisi epidermica tossica) (vedere il paragrafo 4.4) | Orticaria, pustolosi esantematosa generalizzata acuta, (fissa) eruzione da farmaco |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | | mialgia | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di sommini-strazione | | | spossatezza, malessere, astenia, febbre | | | |
Sono stati riportati più frequentemente effetti clinici indesiderati in pazienti affetti da HIV (21%) rispetto ai pazienti non affetti da HIV (13%). Comunque i tipi di effetti indesiderati tra le due tipologie di pazienti erano simili.
Pazienti pediatrici
Effetti indesiderati sono stati riportati con frequenza maggiore nella popolazione pediatrica rispetto agli altri pazienti. Inoltre nei bambini sono state riportate irritabilità e anemia.
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Esistono segnalazioni di sovradosaggio di fluconazolo. Un paziente di 42 anni infetto dal virus dell’immunodeficienza umana ha sviluppato allucinazioni e mostrato un comportamento paranoide dopo avere ingerito, come egli ha riferito, 8200 mg di fluconazolo, cosa non verificata dal suo medico. Il paziente è stato ricoverato in ospedale e la situazione si è risolta entro 48 ore.
In caso di sovradosaggio, può essere adeguato istituire misure di sostegno e un trattamento sintomatico con lavanda gastrica, se necessario.
Dato che il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine, una diuresi forzata di volume aumenta con tutta probabilità il tasso di eliminazione. Una seduta di emodialisi di tre ore diminuisce i livelli plasmatici approssimativamente del 50%.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico.
Codice ATC: J02AC01.
Il fluconazolo, appartenente alla classe degli antimicotici triazolici, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari alla sintesi dell’ergosterolo.
Lo spettro antimicotico del fluconazolo include un numero di patogeni che comprendono Candida albicans e specie non-Candida albicans, Criptococcus specie e altri dermatofiti.
La Candida krusei è resistente al fluconazolo. Il 40% della Candida glabrata è primariamente resistente al fluconazolo. Infezioni causate dalla specie Aspergillus non devono essere trattate con il fluconazolo.
Il fluconazolo ha poca o nulla attività contro le specie resistenti di Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus e Mucor.
Ceppi isolati di resistenza di Candida albicans sono stati osservati in pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con fluconazolo.
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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione per via endovenosa o per via orale.
Assorbimento
La somministrazione orale garantisce un buon assorbimento del medicinale e i livelli plasmatici (e la biodisponibilità sistemica) sono maggiori del 90% rispetto a quelli raggiunti con la somministrazione endovenosa. L’assorbimento orale non è influenzato dall’ingestione concomitante di cibo. Il picco di concentrazione plasmatica a digiuno si verifica 30-90 minuti dopo l’assunzione con un tempo di dimezzamento plasmatico per l’eliminazione di circa 30 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. Il 90% dei livelli allo stato stazionario viene raggiunto entro 4-5 giorni con somministrazioni ripetute una volta al giorno.
Se si somministra una dose di carico (il giorno 1) doppia rispetto a quella giornaliera usuale, si possono ottenere livelli plasmatici prossimi al 90% dello stato stazionario nel giorno 2.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione si avvicina all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).
Il fluconazolo penetra bene in tutti i liquidi dell’organismo studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquor sono approssimativamente pari all’80% di quelli plasmatici corrispondenti.
Nello strato corneo, nell’epidermide-derma e nel sudore prodotto dalle ghiandole esocrine si rilevano concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Alla dose di 50 mg una volta alla settimana la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni era di 73 mcg/g e 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento la concentrazione era ancora di 5,8 mcg/g.
Eliminazione
La principale via di escrezione è quella renale e circa l’80% della dose somministrata compare nelle urine come principio attivo immodificato. La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non si è riscontrata la presenza di metaboliti circolanti.
Il lungo tempo di dimezzamento per l’eliminazione dal plasma pone la base per la terapia della candidosi genitale con unica somministrazione e per la somministrazione una volta al giorno per altre indicazioni.
Uno studio ha confrontato le concentrazioni nella saliva e nel plasma dopo una singola somministrazione di 100 mg di fluconazolo in capsula o in sospensione orale, quest’ultima gargarizzata e trattenuta in bocca per 2 minuti e deglutita. La concentrazione massima di fluconazolo nella saliva ottenuta con la sospensione è stata osservata 5 minuti dopo l’ingestione ed è stata 182 volte più alta rispetto alla concentrazione massima nella saliva ottenuta con la capsula che si è verificata 4 ore dopo l’ingestione. Dopo circa 4 ore, le concentrazioni di fluconazolo nella saliva erano simili. L’AUC media (0-96) nella saliva è stata maggiore con la sospensione che con la capsula. Tra le due formulazioni, non c’è stata differenza significativa nel tempo di eliminazione dalla saliva o nei parametri farmacocinetici plasmatici.
Farmacocinetica nei bambini
I bambini metabolizzano il fluconazolo molto rapidamente. Pertanto nei bambini di 5-15 anni di età l’emivita è di 15,2-17,6 ore, circa la metà di quella negli adulti.
Nei bambini, sono stati riportati i seguenti dati farmacocinetici:
| Età studiata | Dose (mg/kg) | Tempo di dimezzamento (ore) | AUC (mg.h/ml) |
| 11 giorni – 11 mesi | EV singola 3 mg/kg | 23 | 110,1 |
| 9 mesi – 13 anni | Orale singola 2 mg/kg | 25 | 94,7 |
| 9 mesi – 13 anni | Orale singola 8 mg/kg | 19,5 | 362,5 |
| 5 anni – 15 anni | Orale ripetuta 2 mg/kg | 17,4* | 67,4 |
| 5 anni – 15 anni | Orale ripetuta 4 mg/kg | 15,2* | 139,1 |
| 5 anni – 15 anni | Orale ripetuta 8 mg/kg | 17,6* | 196,1 |
| 5 anni – 15 anni | EV ripetuta 4 mg/kg | 15,5 | 41,6 |
*Si riferisce al giorno finale
In un neonato prematuro (età gestazionale intorno a 28 settimane), sono stati somministrati 6 mg/kg di fluconazolo endovena ogni tre giorni per un massimo di cinque giorni, mentre il neonato prematuro era presso il reparto di terapia intensiva. Il tempo di dimezzamento medio (ore) è stato 74 (intervallo 44-185) il giorno 1 ed è diminuito nel tempo con una media di 53 (intervallo 30-131) il giorno 7 e di 47 (intervallo 27-68) il giorno 13.
L’area sotto la curva (mg.h/ml) è stata 271 (intervallo 173-385) il giorno 1, è aumentata con un valore medio di 490 (intervallo 292-734) il giorno 7 e diminuita con un valore medio di 360 (intervallo 167-566) il giorno 13.
Il volume di distribuzione (ml/kg) è stato 1183 (intervallo 1070-1470) il giorno 1, ed è diminuito nel tempo con un valore medio di 1184 (intervallo 510-2130) il giorno 7 e 1328 (intervallo 1040-1680) il giorno 13.
I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali di tossicità generale a dosi ripetute, genotossicità o cancerogenicità non indicano particolari pericoli per l’uomo che non siano già stati considerati in altri paragrafi dell’RCP.
Negli studi sulla tossicità riproduttiva condotti nei ratti è stata segnalata una aumentata incidenza di idronefrosi ed estensione della pelvi renale ed è risultata incrementata la letalità embrionale. Sono stati notati un incremento delle variazioni anatomiche e una ritardata ossificazione, oltre ad un parto prolungato e distocia. Negli studi sulla tossicità riproduttiva condotti sui conigli, sono stati registrati degli aborti.
Contenuto della capsula :
lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.
Involucro della capsula :
titanio diossido (E171), blu brillante FCF (E133), gelatina.
Non applicabile.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister in PVC/PVdC/Al trasparente o bianco-opaco contenente 10 capsule.
Nessuna in particolare.
Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 - 20154 Milano
100 mg capsule rigide 10 capsule – AIC 037394095/M
11 maggio 2007/17 ottobre 2007
Febbraio 2010