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FLUVASTATINA EG
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di fluvastatina (come fluvastatina sodica).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse a rilascio prolungato.
Compresse tonde gialle e biconvesse.
Trattamento di iperocolesterolemia primaria e iperlipidemia mista (tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) come supplemento al regime alimentare dietetico qualora si fosse rivelata inadeguata la risposta allo stesso e ad altre terapie non farmacologiche.
Fluvastatina EG è inoltre indicata nei pazienti affetti da cardiopatie coronariche per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica), in seguito a intervento coronarico percutaneo, vedere il paragrafo 5.1.
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Prima di iniziare la somministrazione di Fluvastatina EG devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia ed il paziente deve essere sottoposto a un regime dietetico standard per l’abbassamento del colesterolo. La terapia dietetica deve essere protratta durante il trattamento.
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria e dell’iperlipidemia mista (tipi IIa e IIb per la classificazione di Fredrickson)
Fluvastatina EG compresse da 80 mg a rilascio prolungato, non è indicata per l’inizio della terapia, per tale scopo sono indicate le forme farmaceutiche alternative e le compresse a diversa concentrazione (20 mg e 40 mg).
La dose iniziale raccomandata è di 20/40 mg da assumere una volta al giorno in forma di capsula a rilascio immediato. Una dose di 20 mg assunti una volta al giorno può essere adeguata per i casi più lievi. La maggior parte dei pazienti necessiterà di una dose compresa tra i 20 e i 40 mg da assumere una volta al giorno, tuttavia la dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno (1 compressa di fluvastatina a rilascio prolungato da 80 mg al giorno o 1 capsula di fluvastatina a rilascio immediato da 40 mg due volte al giorno) in accordo con i livelli di colesterolo LDL di base (C-LDL) e con l’obiettivo terapeutico da raggiungere. La dose giornaliera massima raccomandata è di 80 mg.
Raccomandazioni posologiche per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici in seguito a intervento coronarico percutaneo
Per i pazienti affetti da cardiopatie coronariche in seguito a intervento coronarico percutaneo, la dose è di 80 mg al giorno. Fluvastatina EG può essere somministrata in dose singola in ogni momento del giorno a stomaco pieno o vuoto, e deve essere ingerita intera con un bicchiere d’acqua.
L’effetto massimo di abbassamento dei lipidi con una determinata dose del farmaco si raggiunge entro 4 settimane. Le dosi devono essere adattate in base alla risposta del paziente e le variazioni di dose devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più. L’effetto terapeutico di Fluvastatina EG si mantiene con una somministrazione prolungata.
Qualora la fluvastatina venga impiegata in combinazione con la colestiramina o altre resine deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina stessa, al fine di evitare significative interazioni dovute al legame tra il farmaco e la resina.
Bambini e adolescenti
Non si possiede esperienza nell’utilizzo della fluvastatina in soggetti di età inferiore ai 18 anni. Il prodotto non deve essere utilizzato in tale gruppo di pazienti.
Anziani
Non c’è evidenza di ridotta tollerabilità o della necessità di modificare il dosaggio nei pazienti anziani, di conseguenza non sarà necessario alcun aggiustamento della dose in tali pazienti.
Compromissione della funzione renale
La fluvastatina è metabolizzata dal fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta attraverso l’urina. Le proprietà farmacocinetiche della fluvastatina restano invariate nei pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a grave. Nessun aggiustamento della dose sarà pertanto necessario in tali pazienti.
Compromissione della funzione epatica
La fluvastatina è controindicata nei pazienti affetti da patologie epatiche attive o da aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti affetti da patologie epatiche attive o da aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6)
Funzione epatica
Come per gli altri farmaci ipolipidemizzanti, è raccomandata l’esecuzione di esami della funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, a 12 settimane dal’inizio o dall’aumento della dose, e in seguito a scadenza periodica in tutti i pazienti. I pazienti che presentano un aumento dei livelli in risposta al farmaco devono essere monitorati con particolare attenzione attraverso l’immediata reiterazione delle misurazioni, seguita da una maggiore frequenza delle misurazioni stesse. Qualora un aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) dovesse superare di 3 volte il normale limite massimo e qualora tale situazione dovesse persistere, la terapia dovrà essere interrotta. In casi estremamente rari sono state osservate epatiti, forse legate all’utilizzo del farmaco, risoltesi con l’interruzione del trattamento.
Particolare cautela deve essere prestata nella somministrazione della fluvastatina a pazienti con anamnesi di patologie epatiche o di elevato consumo di alcool.
Muscolatura scheletrica
Con l’utilizzo della fluvastatina sono stati riportati rari casi di miopatia, mentre estremamente rari sono stati i casi riportati di miosite e rabdomiolisi. Nei pazienti affetti da inspiegabili e diffuse mialgie, dolorabilità o debolezza muscolare e/o significativo aumento dei valori di creatina chinasi (CK), deve essere presa in considerazione la possibilità di miopatia, miosite e rabdomiolisi. Sarà perciò necessario raccomandare ai pazienti di riferire immediatamente sintomi inspiegabili di sofferenza, dolorabilità o debolezza muscolare, specie se accompagnati da malessere o da febbre.
Misurazione della creatina chinasi
Non esiste attualmente alcuna evidenza a sostegno di un monitoraggio periodico della creatina chinasi plasmatica totale o del livello di altri enzimi muscolari nei pazienti asintomatici in trattamento con le statine. In caso sia necessaria la misurazione della creatina chinasi, ciò non deve avvenire in seguito ad un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile dell’aumento di CK, in quanto ciò rende difficoltosa l’interpretazione dei valori.
Prima del trattamento
Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere la fluvastatina con cautela nei pazienti che presentano fattori di predisposizione alla rabdomiolisi e alle complicazioni da essa derivate. Il livello di creatina chinasi deve essere misurato prima dell’inizio della terapia con fluvastatina nelle seguenti situazioni:
- insufficienza renale
- ipotiroidismo
- anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
- anamnesi di precedente tossicità muscolare in seguito al trattamento con statine o fibrati
- abuso di alcol
- in età avanzata (età superiore ai 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
In tali situazioni il rischio legato alla terapia deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Qualora i livelli di CK aumentino in modo significativo oltre 5 volte il normale limite massimo, essi dovranno essere nuovamente misurati entro 5/7 giorni dalla precedente misurazione, al fine di confermare i risultati. Qualora i livelli di CK continuino a rivelarsi significativamente elevati oltre 5 volte il normale limite massimo, il trattamento non deve essere iniziato.
Patologie polmonari interstiziali
Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali in seguito all’utilizzo di alcune statine, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I sintomi iniziali possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine dovrà essere interrotta.
Durante la terapia
Nel caso si verifichino sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi in pazienti che stanno assumendo la fluvastatina, sarà necessario misurare i loro livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli risultino essere significativamente elevati (>5xULN).
Se i sintomi muscolari dovessero rivelarsi gravi e dovessero causare fastidi quotidiani, anche in caso di livelli di CK inferiori a 5 volte il normale limite massimo, deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia.
Qualora i sintomi dovessero avviarsi a risoluzione e i livelli di CK ritornare alla normalità, potrà allora essere presa in considerazione la reintroduzione della fluvastatina o di un’altra statina alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.
È stato riportato un aumento del rischio di miopatia nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressivi (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina simultaneamente ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. In ogni caso, nei test clinici sui pazienti sottoposti a trattamento con la fluvastatina in associazione con l’acido nicotinico, i fibrati o la ciclosporina non sono stati osservati casi di miopatia. Casi isolati di miopatia sono stati segnalati successivamente alla commercializzazione del prodotto in conseguenza alla somministrazione simultanea di fluvastatina e ciclosporina, nonché di fluvastatina e colchicina. I benefici dell’uso combinato della fluvastatina con i fibrati, la niacina o la colchicina devono essere attentamente soppesati contro al potenziale rischio rappresentato da tali associazioni e la fluvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti ad assunzione simultanea di tali farmaci (vedere il paragrafo 4.5).
Iperlipoproteinemia
Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo della fluvastatina nei pazienti affetti da iperlipoproteinemia con un elevato aumento dei trigliceridi.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo della fluvastatina nei pazienti affetti da una condizione rara conosciuta sotto il nome di ipercolesterolemia familiare omozigote. È possibile prevedere un effetto limitato a causa della carenza di recettori LDL tipica di tali pazienti. Non è pertanto raccomandato l’utilizzo della fluvastatina in questo gruppo di pazienti.
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Interazioni farmaceutiche
Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)
La somministrazione concomitante di fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o degli altri agenti ipolipidemizzanti. È stato osservato un aumento del rischio di miopatia e/o di rabdomiolisi nei pazienti che assumono altri inibitori della HMG-CoA riduttasi congiuntamente a una qualunque di queste molecole, probabilmente perché esse possono causare miopatia se somministrate da sole. Di conseguenza, i benefici e i rischi del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste associazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere il paragrafo 4.4).
Colchicine
Miotossicità, inclusi sofferenza, debolezza muscolare e rabdomiolisi, sono stati riportati in casi isolati con la somministrazione simultanea di colchicina. I benefici e i rischi del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste combinazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere il paragrafo 4.4)
Ciclosporina
Gli studi realizzati sui pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/giorno) non aumenta in misura clinicamente rilevante nei pazienti che assumono dosi stabili di ciclosporina. I risultati di un altro studio, in cui sono stati somministrati 80 mg di fluvastatina a pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con dosi stabili di ciclosporina, hanno mostrato che l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) erano aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici relativi ai soggetti sani. Sebbene tali aumenti dei livelli di fluvastatina non possiedano rilevanza clinica, questa associazione deve essere utilizzata con cautela. L’inizio e il proseguimento della terapia con la fluvastatina devono essere attuati alla dose minima possibile, se simultanei alla somministrazione di ciclosporina.
La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non influisce sulla biodisponibilità della ciclosporina in caso di somministrazione simultanea
Warfarin e altri derivati cumarinici
In volontari sani, l’utilizzo concomitante della fluvastatina e del warfarin (dose singola) non ha influito negativamente sui livelli plasmatici del warfarin e sul tempo di protrombina rispetto al warfarin somministrato in monoterapia. Sono stati comunque riportati casi estremamente rari di emorragie ad incidenza isolata e/o di aumento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento con la fluvastatina che assumevano simultaneamente il warfarin o altri derivati cumarinici. Si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina all’inizio o alla conclusione della terapia con la fluvastatina, o in corrispondenza della modifica della dose nei pazienti che assumono il warfarin o altri derivati cumarinici.
Rifampicina (rifampina)
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente terapia con la rifampicina (rifampina) ha dato come risultato la riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%. Sebbene al momento non vi sia alcuna prova clinica dell’alterazione dell’efficacia ipolipidemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con la rifampicina (ad esempio, trattamento della tubercolosi), è giustificato un adeguato adattamento della dose della fluvastatina al fine di garantire un soddisfacente abbassamento dei livelli lipidici.
Agenti antidiabetici orali
Per i pazienti che assumono sulfuniluree orali (glibenclamide [gliburide], tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito (tipo 2) non insulino-dipendente (NIDDM), l’aggiunta della fluvastatina non conduce ad alterazioni significative del controllo glicemico.
Nei pazienti affetti da NIDDM trattati con la glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha fatto aumentare la Cmax, l’AUC e il t½ medio della glibenclamide approssimativamente del 50%, 69% e 121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha fatto aumentare la Cmax e l’AUC medio della fluvastatina del 44% e 51% rispettivamente. In questo studio non si sono osservate variazioni nei livelli di glucosio, insulina e peptide-C. In ogni caso, i pazienti che assumono simultaneamente glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono essere sottoposti a continuo e adeguato monitoraggio qualora la dose di fluvastatina venga aumentato a 80 mg al giorno.
Chelanti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (ad esempio colestiramina) per evitare significative interazioni dovute al legame tra il farmaco e la resina stessa.
Fluconazolo
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente terapia a base di fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha determinato un incremento dell’esposizione e del picco di concentrazione della fluvastatina pari a circa l’84% e il 44%. Sebbene non fosse presente alcuna prova clinica a sostegno dell’alterazione del profilo di sicurezza della fluvastatina nei pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, la somministrazione simultanea della fluvastatina con il fluconazolo deve essere attuata con cautela.
Itraconazolo e eritromicina
La somministrazione simultanea di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo ed eritromicina ha conseguenze minime sulla biodisponibilità della fluvastatina. Dato il coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, è possibile prevedere che gli altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ciclosporina) non influiranno sulla biodisponibilità della fluvastatina.
Antagonisti del recettore H2 dell’istamina e inibitori della pompa protonica
La somministrazione simultanea della fluvastatina con la cimetidina, la ranitidina o l’omeprazolo determina un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, privo peraltro di rilevanza clinica.
Fenitoina
In uno studio di interazione la somministrazione simultanea della fluvastatina e della fenitoina ha determinato un aumento dei valori medi di AUC e Cmax della fluvastatina rispettivamente del 40% e del 27%. Questa associazione deve essere utilizzata con cautela a causa dell’aumento del rischio di sviluppo di miopatia o di rabdomiolisi. La somministrazione simultanea della fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato il Cmax medio della fenitoina del 5%, mentre l’AUC medio è aumentato del 22%. I pazienti che assumono la fenitoina devono essere sottoposti ad accurato monitoraggio qualora si inizi una terapia a base di fluvastatina o in caso di aumento della dose.
Agenti cardiovascolari
Non si verificano interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica in seguito alla somministrazione simultanea della fluvastatina con il propranololo, la digossina, il losartan, l’amlodipina o gli ACE-inibitori. In base ai dati farmacocinetici, non è necessario alcun monitoraggio o adattamento della dose in caso di somministrazione simultanea della fluvastatina con questi agenti.
Interazioni alimentari
L’AUC media e il Cmax sono aumentati del 49% e del 45% rispettivamente, e il tmax è risultato prolungato con l’assunzione a stomaco pieno della fluvastatina rispetto alla condizione di digiuno. In ogni caso, l’assunzione a stomaco pieno della fluvastatina non lascia prevedere alcuna differenza clinicamente rilevante relativamente all’effetto di abbassamento dei lipidi e alla sicurezza.
Gravidanza
La fluvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3)
Non sono disponibili dati clinici relativi a donne in gravidanza esposte alla fluvastatina. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti dannosi sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale (vedere il paragrafo 5.3). Poiché gli inibitori della HMG-CoA riduttasi riducono la sintesi del colesterolo e forse di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi possono causare danni a livello fetale se somministrati a donne in gravidanza. Per tali ragioni, la fluvastatina non deve essere impiegata nelle donne in stato di gravidanza, che ricercano la gravidanza o che hanno il sospetto di essere incinte. Il trattamento con la fluvastatina deve essere interrotto per il periodo di durata della gravidanza, o fino a che non sia determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedere il paragrafo 4.3).
Donne in età fertile/sistemi di contraccezione maschile e femminile
Le donne in età fertile devono usare sistemi contraccettivi efficaci. Qualora una paziente dovesse rimanere incinta durante la terapia a base di fluvastatina, il trattamento dovrà essere interrotto.
Allattamento
Nel latte di ratto la fluvastatina è escreta con un rapporto latte : plasma pari a 2. Non è noto se la fluvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Poiché molti prodotti farmacologici sono secreti nel latte umano e a causa del potenziale rischio di reazioni collaterali, le donne sottoposte a terapia con la fluvastatina non devono allattare al seno i propri bambini (vedere il paragrafo 4.3).
Non sono stati eseguiti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guida e di utilizzo di macchinari.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, iniziando dai più comuni, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). Gli effetti indesiderati al farmaco più frequentemente riportati sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in relazione ad alcune statine:
- perdita di memoria
- disfunzione sessuale
- depressione
- casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, specialmente associate a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4)
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto raro: | trombocitopenia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune: | cefalea, affaticamento, capogiri. |
| Molto raro: | parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica nota per essere associata ai disturbi iperlipidemici. |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza, diarrea. |
| Molto raro: | pancreatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Raro: | reazioni di ipersensibilità come eruzioni cutanee, orticaria. |
| Molto raro: | altre reazioni cutanee (ad esempio eczema, dermatiti, esantema bolloso), edema facciale del viso, angioedema |
| Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo |
| Comune: | dolore alle articolazioni |
| Raro: | mialgia, debolezza muscolare, miopatia. |
| Molto raro: | rabdomiolisi, miosite, reazioni simili al lupus eritematoso. |
| Patologie vascolari |
| Molto raro: | vasculite |
| Patologie epatobiliari |
| Molto raro: | epatite |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi. |
Risultati di laboratorio
Aumento confermato dei livelli di transaminasi oltre 3 volte il normale limite massimo (ULN) si sono sviluppati in un numero limitato di pazienti (minore o uguale al 2%). Significativo aumento dei livelli di CK fino a più di 5 volte il normale limite massimo si sono sviluppati nello 0.3 - 1.0% dei pazienti sottoposti a trattamento con la fluvastatina a dosi consentite nell’ambito dei test clinici.
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L’esperienza con il sovradosaggio della fluvastatina è estremamente limitata. Qualora si dovesse verificare un sovradosaggio accidentale si raccomanda la somministrazione di carbone attivo. In caso di un’assunzione orale recente può essere presa in considerazione una lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della HMG-CoA riduttasi codice ATC: C 10 AA 04
La fluvastatina è un racemato dei due eritro-enantiomeri, uno dei quali esercita l’attività farmaceutica.
La fluvastatina, un agente sintetico ipocolesterolemizzante, è un inibitore competitivo della HMG-CoA riduttasi, responsabile della conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo massimo effetto nel fegato. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo stesso nelle cellule epatiche, il che stimola la sintesi dei recettori LDL e perciò aumenta la captazione delle particelle LDL. Il risultato finale di questo meccanismo è una riduzione della concentrazione di colesterolo nel plasma.
Il profilo generale del colesterolo risulta migliorato e i principali effetti sono la riduzione del Colesterolo totale e del LDL-C. La fluvastatina produce inoltre una moderata riduzione dei trigliceridi e un limitato aumento di HDL-C. La risposta terapeutica si manifesta entro 2 settimane e la risposta massima si raggiunge entro 4 settimane dall’inizio della terapia, conservandosi durante la terapia cronica.
Nel Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l’effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci avversi gravi (MACE) è stato valutato in pazienti affetti da cardiopatie coronariche sottoposti con successo a terapia transcatetere (TCT). Lo studio comprendeva pazienti di sesso maschile e femminile (tra i 18 e gli 80 anni) e con livelli di base del colesterolo totale che variavano tra 3.5 e 7.0 mmol/L.
In questo studio randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato è stato arruolato un totale di 1677 pazienti (844 nel gruppo sottoposto a terapia con fluvastatina e 833 nel gruppo sottoposto ad effetto placebo). Gli eventi cardiaci avversi gravi definiti tali sono stati morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e reiterazione dell’intervento (inclusi CABG, ripetizione di TCT, o TCT di una nuova lesione). Il dosaggio di fluvastatina utilizzato in questo studio era di 80 mg al giorno per 4 anni. Sebbene la valutazione finale composita generale abbia mostrato una riduzione significativa (22%) degli eventi cardiaci avversi gravi rispetto al gruppo sottoposto all’effetto placebo (p=0.013), le componenti singole (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e reiterazione dell’intervento) non hanno raggiunto una rilevanza statistica. C’era comunque una certa tendenza in favore della fluvastatina. La terapia a base di fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o di infarto del miocardio del 31% (p=0.065).
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Assorbimento
La fluvastatina viene assorbita rapidamente e completamente (98%) in seguito a somministrazione orale in soggetti a digiuno. A stomaco pieno il farmaco viene assorbito ad un ritmo inferiore. La fluvastatina esercita il suo massimo effetto nel fegato, il quale è anche l’organo principalmente preposto alla sua metabolizzazione. La biodisponibilità assoluta valutata sulla concentrazione sistemica di sangue è del 24%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente (Vzf) del farmaco è 330 L. Più del 98% del farmaco in circolazione è legato alle proteine plasmatiche e questo legame è indipendente dalla concentrazione del farmaco stesso.
I maggiori componenti circolanti all’interno del sistema sanguigno sono la fluvastatina e il metabolita dell’acido N-desisopropil-propionico farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica ma non circolano a livello sistemico.
Biotrasformazione
La via metabolica della fluvastatina negli umani è stata definita. Sono coinvolte multiple vie di citocromi P450 (CYP450) alternative. In ogni caso, la via principale è mediata dal CYP2C9 e tale via è soggetta a potenziali interazioni con altri substrati o inibitori del CYP2C9. In aggiunta sono presenti alcune vie minori (ad esempio CYP3A4).
Eliminazione
Alcuni dettagliati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina su comuni isoenzimi CYP. La fluvastatina aveva inibito il metabolismo solo dei composti metabolizzati dal CYP2C9. In seguito alla somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani, l’emissione di radioattività è risultata pari a circa il 6% nell’urina e al 93% nelle feci, e la fluvastatina influiva per meno del 2% sul totale della radioattività emessa. La clearance plasmatica della fluvastatina nel plasma (CL/f) nell’uomo si calcola essere pari a 1.8 ± 0.8 L/min. Le concentrazioni nel plasma allo stato stazionario non mostrano alcuna evidenza di accumuli di fluvastatina in seguito alla somministrazione di 80 mg al giorno. Dopo la somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l‘emivita terminale della fluvastatina è a 2.3 ± 0.9 ore.
Cibo
L’AUC medio e la Cmax sono aumentati del 49% e del 45% rispettivamente e il tmax è risultato prolungato con l’assunzione di fluvastatina a stomaco pieno rispetto alla condizione di digiuno. In ogni caso, l’assunzione di fluvastatina a stomaco pieno o vuoto non lascia prevedere alcuna differenza clinicamente rilevante relativamente all’effetto di abbassamento dei lipidi e alla sicurezza.
Tossicità acuta ù
La DL50 orale stimata è > 2 g/kg nei topi e > 0.7g/kg nei ratti.
Tossicità per dose ripetuta
Studi di tossicità per dose ripetuta eseguiti con la fluvastatina hanno identificato una varietà di alterazioni comuni agli inibitori della HMG-CoA riduttasi, ovvero iperplasia e ipercheratosi allo stomaco non ghiandolare dei roditori, cataratta nei cani, miopatia nei roditori, lievi modifiche epatiche nella maggior parte degli animali da laboratorio, con modifiche della cistifellea nei cani, nelle scimmie e nei criceti, aumento del peso della tiroide nei ratti e degenerazione testicolare nei criceti. La fluvastatina non provoca le modifiche vascolari e degenerative a carico del SNC rilevate nei cani con l’utilizzo di altre sostanze di questa classe. Carcinogenesi. Gli studi di carcinogenesi condotti sui ratti e sui topi hanno rilevato una limitata incidenza del papilloma squamoso alla parte anteriore dello stomaco nei topi e nei ratti e di carcinomi nei ratti alle dosi più elevate (18 mg/kg al giorno aumentato a 24 mg/kg al giorno dopo 1 anno). Le neoplasie della parte anteriore dello stomaco riflettono una iperplasia cronica provocata dall’esposizione diretta alla fluvastatina piuttosto che da un effetto genotossico del medicinale. In aggiunta, si è registrato un aumento dell’incidenza di neoplasie delle cellule follicolari della tiroide nei ratti maschi alla dose massima di fluvastatina. Ciò è in linea con i risultati specie-specifici osservati con gli altri inibitori della HMGCoA riduttasi. Diversamente dagli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi non sono stati osservati aumenti, correlati alla terapia, nell’incidenza di adenomi o carcinomi epatici.
Mutagenesi
Studi in vitro ed in vivo di mutagenesi non hanno rilevato alcuna evidenza di mutagenesi.
Tossicità riproduttiva
Studi di tossicità riproduttiva hanno indicato che la fluvastatina non ha effetti negativi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva sia maschile che femminile, né tantomeno è tossica per l’embrione o teratogena. Gli effetti sulla gestazione avanzata a dosi elevate hanno determinato la mortalità materna e letalità fetale e neonatale attribuibili ad effetti farmacologici eccessivi della fluvastatina durante la gravidanza.
Nucleo della compressa:
- povidone
- cellulosa microcristallina
- idrossietilcellulosa
- mannitolo
- magnesio stearato
Rivestimento:
- ipromellosa 50
- macrogol 6000
- ferro ossido giallo (E172)
- titanio diossido (E171)
Non applicabile.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Blister: conservare i blister nel cartone esterno per proteggere il farmaco dalla luce.
Flacone di vetro e HDPE: tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo dalla luce e dall’umidità.
Blister (OPA/Alu/PVC-Alu) Confezioni da 20, 28, 30, 50, 56, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano disponibili sul mercato.
Nessuna istruzione particolare.
EG S.p.A. Via D. Scarlatti 31, 20124 Milano
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 20 cpr - AIC n. 038582019/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 28 cpr - AIC n. 038582021/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 30 cpr - AIC n. 038582033/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 50 cpr - AIC n. 038582045/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 56 cpr - AIC n. 038582058/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 98 cpr - AIC n. 038582060/M
FLUVASTATINA EG 80 mg compresse a rilascio prolungato, 100 cpr - AIC n. 038582072/M
12 Febbraio 2009
Gennaio 2009