Fluvastatina Ratiopharm Italia 80 Mg
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

FLUVASTATINA RATIOPHARM ITALIA 80 MG


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di fluvastatina (come fluvastatina sodica).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa a rilascio prolungato.

Fluvastatina ratiopharm Italia 80 si presenta in compresse di colore giallo scuro, rotonde, biconvesse, del diametro di 10,1 mm ± 0,1 mm e spessore di 4,0 mm ± 0,2 mm.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Fluvastatina ratiopharm Italia è indicato in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista (Tipo IIa e IIb di Fredrickson), in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale (C-totale), colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), apolipoproteina B (apo-B) e trigliceridi (TG), quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per esempio attività fisica, riduzione di peso) è inadeguata.

Fluvastatina ratiopharm Italia è indicata anche in pazienti con malattia coronarica per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici dopo procedura coronarica percutanea; vedere paragrafo 5.1.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina ratiopharm Italia, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia, e il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard. Il regime dietetico deve essere continuato durante il trattamento.

Dose raccomandata per l’effetto ipolipemizzante:

La dose iniziale raccomandata è di 40 mg (1 capsula di fluvastatina 40 mg) una volta al giorno, sebbene nei casi più lievi può essere adeguata una dose di 20 mg di fluvastatina (1 capsula di fluvastatina 20 mg) una volta al giorno. La maggior parte dei pazienti richiederà una dose tra i 20 mg ed i 40 mg una volta al giorno, ma la dose può essere aumentata a 80 mg (1 compressa di fluvastatina) in somministrazione singola, individualizzata a seconda dei livelli basali di C-LDL >e del traguardo terapeutico prefissato. La dose giornaliera massima raccomandata è di 80 mg.

Fluvastatina ratiopharm Italia può essere somministrata come dose singola in ogni momento della giornata con o senza cibo e deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua. Il >massimo effetto ipolipemizzante con la dose prescritta di farmaco è raggiunto entro 4 settimane. Nel corso della terapia devono essere effettuati aggiustamenti della dose, in funzione della risposta del paziente alla terapia, ad intervalli di 4 settimane o più. L’effetto terapeutico di Fluvastatina ratiopharm Italia viene mantenuto con la somministrazione prolungata.

Fluvastatina ratiopharm Italia è efficace sia in monoterapia che in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. Quando Fluvastatina ratiopharm Italia è usata in combinazione con colestiramina o altre resine, deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina. Esistono solo dati limitati a supporto dell’efficacia e della sicurezza di Fluvastatina ratiopharm Italia in associazione all’acido nicotinico o ai fibrati (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Dose raccomandata per la prevenzione secondaria degli eventi coronarici dopo procedura coronarica percutanea:

Nei pazienti con coronaropatia dopo procedura coronarica percutanea, la dose è 80 mg al giorno.

Pazienti con funzionalità renale compromessa:

La fluvastatina viene eliminata attraverso il fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina resta immodificata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina < 60 mL/min). Perciò non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Tuttavia, poiché non sono stati studiati gli effetti della fluvastatina a dosi maggiori di 40 mg in pazienti con funzione renale compromessa, è necessaria cautela nel trattamento di tali pazienti con dosi più elevate.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa:

Fluvastatina ratiopharm Italia è controindicata in pazienti con epatopatia in fase acuta, o di natura non accertata, in presenza di innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Uso nei pazienti anziani:

Non c’è evidenza di ridotta tollerabilità o necessità di aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Uso nei bambini e negli adolescenti:

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote:

Prima di iniziare il trattamento con la fluvastatina nei bambini e negli adolescenti a partire dai 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, i pazienti devono seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard. Il regime dietetico deve essere continuato durante il trattamento.

La dose iniziale raccomandata è di 40 mg (1 capsula di fluvastatina 40 mg) o 80 mg (1 compressa di fluvastatina 80 mg una volta al giorno o una capsula di fluvastatina 40 mg due volte al giorno). La dose da 20 mg di fluvastatina (1 capsula di fluvastatina 20 mg) può essere adeguata nei casi più lievi.

Le dosi iniziali devono essere individualizzate in base ai livelli basali di C-LDL e al traguardo terapeutico che si intende raggiungere.

L’uso della fluvastatina in associazione all’acido nicotinico, alla colestiramina o ai fibrati non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

L’uso della fluvastatina non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 9 anni di età.

È possibile che non tutti le dosi raccomandate siano ottenibili con le formulazioni attualmente disponibili.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con epatopatia in fase acuta o di natura non accertata, in presenza di innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Donne in età fertile che non usano adeguati metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.6.)

Miopatia in fase attiva.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

È improbabile che gli inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi, compresa la fluvastatina, possano essere di qualche beneficio nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote.

Come per altri farmaci ipolipemizzanti, si raccomanda l’esecuzione di test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento e nelle 12 settimane successive all’inizio del trattamento o all’aumento della dose, ed in seguito periodicamente. Se si dovesse verificare un aumento persistente dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) oltre 3 volte i limiti massimi della norma, la terapia deve essere interrotta. Molto raramente sono stati osservati casi di epatite, presumibilmente correlati all’uso del farmaco, che si sono risolti dopo la sospensione del trattamento.

Deve essere usata cautela quando la fluvastatina viene somministrata in pazienti con anamnesi positiva per malattie epatiche o che assumono quantità considerevoli di alcool.

Poiché la fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare ed è soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, sussiste il rischio di un potenziale accumulo del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica.

Si richiede cautela nella somministrazione della fluvastatina in pazienti affetti da ipotiroidismo.

Bambini ed adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote:

Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni l’efficacia e la sicurezza del farmaco non sono state studiate per periodi superiori ai due anni. Non sono quindi disponibili dati relativi allo sviluppo fisico, psichico e sessuale per periodi di trattamento prolungati. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con Fluvastatina ratiopharm Italia nell’infanzia allo scopo di ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta (vedere paragrafo 5.1)

L’impiego della fluvastatina è stato studiato solo nei bambini dai 9 anni in su con ipercolesterolemia familiare eterozigote (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.1 “Proprietà farmacodinamiche”). Nel caso di bambini in età prepuberale, essendo l’esperienza molto limitata in questa fascia d’età, è necessario effettuare una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento.

L’uso della fluvastatina non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 9 anni.

Apparato muscolo-scheletrico:

Durante il trattamento con Fluvastatina ratiopharm Italia è stata raramente riportata miopatia, e molto raramente miosite e rabdomiolisi. Nei pazienti con mialgia diffusa di natura sconosciuta, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare e/o innalzamento marcato dei valori dellacreatinchinasi (CK), deve essere presa in considerazione la possibilità di una eventuale miopatia, miosite o rabdomiolisi.

I pazienti perciò devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico curante la comparsa di qualsiasi dolore muscolare non altrimenti spiegabile, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi sono accompagnati da malessere o febbre.

Malattia polmonare interstiziale:

Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che accompagnano tale patologia possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Misura della creatinchinasi:

Attualmente non c’è alcuna evidenza per richiedere un monitoraggio routinario della creatina chinasi plasmatica totale o di altri livelli enzimatici muscolari in pazienti asintomatici in terapia con le statine. In caso di necessità, la creatinchinasi non deve essere determinata dopo una pesante attività fisica o in presenza di possibili cause alternative che rendono plausibile un aumento dei livelli di CK, perché ciò causerebbe una difficile interpretazione dei risultati.

Prima del trattamento:

Come per tutte le statine, il medico curante deve prescrivere la fluvastatina con cautela nei pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi e le sue complicazioni. Il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con la fluvastatina nelle seguenti situazioni:

Compromissione renale

Ipotiroidismo

Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedenti di tossicità muscolare a seguito dell’uso di statine o fibrati

Abuso di alcool

Nei pazienti anziani (età > 70 anni), si deve prendere in considerazione la necessità di questa misurazione, in base all’eventuale presenza di fattori predisponenti la rabdomiolisi.

In queste situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio, e si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5xLSN), devono essere rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i livelli basali di CK si mantengono ancora significativamente elevati (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento:

Se durante il trattamento con la fluvastatina dovessero presentarsi nei pazienti sintomi muscolari

come dolore, debolezza o crampi, è necessario determinare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto, se questi livelli risultano significativamente elevati (>5xLSN). Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento, anche se i livelli di CK hanno raggiunto valori ≤ 5 x LSN.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK rientrano nella norma, allora può essere considerata la reintroduzione della fluvastatina o altre statine alla dose più bassa e sotto stretto controllo medico.

Si è osservato che il rischio di miopatia aumenta nei pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non vi sono dati sufficienti per supportare l’efficacia e la sicurezza di Fluvastatina ratiopharm Italia in combinazione con acido nicotinico ed i suoi derivati, fibrati o ciclosporina. Sono stati riportati casi isolati di miopatia in studi post-marketing a seguito della somministrazione concomitante di fluvastatina con ciclosporina e fluvastatina con colchicina. Fluvastatina ratiopharm Italia deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La fluvastatina viene ampiamente metabolizzata dal citocromo P450 (CYP2C9). Quindi, la somministrazione contemporanea di altri substrati o inibitori del CYP2C9 può potenzialmente innalzare i livelli plasmatici della fluvastatina, con un conseguente aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con il cibo:

L’assunzione di Fluvastatina ratiopharm Italia con cibo ha indotto un aumento del 49% e del 45% rispettivamente della AUC media e della Cmax ed un prolungamento del tmax rispetto ai valori registrati a digiuno. Comunque, non sono previste evidenti differenze cliniche per quanto riguarda gli effetti ipolipemizzanti e la sicurezza a seguito dell’assunzione della fluvastatina con o senza cibo.

Interazioni con i farmaci:

Effetti di altri farmaci sulla fluvastatina:

Ciclosporina – In uno studio di interazione, la somministrazione concomitante di fluvastatina (fino a 40 mg/die) e ciclosporina ha indotto un aumento della biodisponibilità della fluvastatina pari ad un fattore di 1,9. I risultati di un altro studio in cui la fluvastatina è stata somministrata a pazienti che avevano subito un trapianto di rene in terapia stabilizzata con la ciclosporina, mostrano che l’esposizione alla fluvastatina (AUC) e la massima concentrazione (Cmax) sono aumentate di 2 volte in confronto ai dati storici nei soggetti sani. L’associazione fluvastatina e ciclosporina deve essere usata con cautela, a causa del rischio potenziale di miopatia e/o rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Derivati dell’acido fibrico (fibrati) e acido nicotinico:

Bezafibrato – Uno studio di interazione con somministrazione di 20 mg di fluvastatina una volta al giorno e 200 mg di bezafibrato tre volte al giorno, ha mostrato un aumento medio dei valori di AUC media e Cmax della fluvastatina pari al 50-60% circa. Non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica del bezafibrato. Questa associazione deve comunque essere usata con cautela, a causa del possibile rischio di miopatia e/o rabdomiolisi osservato quando gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa la fluvastatina, vengono somministrati simultaneamente ai fibrati. I pazienti che lamentano mialgia devono quindi essere attentamente valutati.Gemfibrozil - In uno studio di interazione la somministrazione concomitante di fluvastatina e gemfibrozil non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze. L’impiego di tale associazione richiede comunque cautela, a causa delle segnalazioni di aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi nei pazienti che ricevono altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in combinazione con i fibrati.

Ciprofibrato – La somministrazione concomitante di fluvastatina e ciprofibrato non influisce sulla biodisponibilità della fluvastatina. Tuttavia, tale combinazione deve essere usata con cautela, a causa delle segnalazioni di aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi quando il ciprofibrato viene impiegato in associazione ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Acido nicotinico: La somministrazione concomitante di fluvastatina ed acido nicotinico non ha effetto sulla biodisponibilità della fluvastatina. Tuttavia, tale combinazione deve essere usata con cautela, a causa delle segnalazioni di aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi quando l’acido nicotinico viene usato in associazione ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Eritromicina: Ci sono segnalazioni di aumentato rischio di miopatia e/o rabdomiolisi a seguito di somministrazione simultanea di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi ed eritromicina. I risultati di uno studio di interazione con un numero ridotto di volontari sani suggeriscono che l’eritromicina e la fluvastatina non vengano metabolizzate dallo stesso isoenzima; tuttavia la somministrazione contemporanea di queste due farmaci richiede cautela, in considerazione delle interazioni osservate con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Fluconazolo: La somministrazione della fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitori del CYP 2C9) ha comportato un aumento dell’esposizione (AUC) e della concentrazione di picco media della fluvastatina (Cmax) di rispettivamente l’84% e il 44% circa.

Si deve usare cautela quando la fluvastatina è somministrata in associazione con il fluconazolo.

Itraconazolo – Non sono state osservate interazioni con l’itraconazolo. Ciò nonostante i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Antipirina: La somministrazione della fluvastatina non influenza il metabolismo e l’escrezione dell’antipirina. Poiché l’antipirina rappresenta un modello per i farmaci metabolizzati dai sistemi enzimatici microsomiali epatici, non sono attese interazioni da parte di altre sostanze metabolizzate tramite questi sistemi.

Propranololo: La somministrazione simultanea di fluvastatina e propranololo non ha effetto sulla biodisponibilità della fluvastatina.

Sequestranti degli acidi biliari: La somministrazione di fluvastatina 4 ore dopo quella di colestiramina comporta un effetto additivo clinicamente significativo rispetto a quello conseguito con le somministrazioni singole di entrambe le sostanze. La fluvastatina deve essere quindi somministrata almeno 4 ore dopo la resina (es. colestiramina), per evitare una significativa interazione causata dal legame del farmaco con la resina.

Digossina: La somministrazione concomitante di fluvastatina e digossina non produce effetti sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.

Amlodipina: La somministrazione contemporanea di fluvastatina e amlodipina non comporta l’insorgenza di interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Cimetidina/ranitidina/omeprazolo: La somministrazione concomitante di fluvastatina ecimetidina, ranitidina o omeprazolo induce un aumento della biodisponibilità della fluvastatina,sebbene non clinicamente rilevante.

Rifampicina: La somministrazione di fluvastatina a soggetti pretrattati con rifampicina haindotto una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina pari al 50 % circa. Sebbene almomento non vi siano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficaciaipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine conrifampicina (es. trattamento della tubercolosi), può essere giustificato un aggiustamento adeguatodella dose della fluvastatina, per assicurare una riduzione soddisfacente dei livelli lipidici.

Fenitoina: In uno studio di interazione, la somministrazione concomitante di fluvastatina e fenitoina ha prodotto un aumento dell’AUC media della fluvastatina e dei valori di Cmax rispettivamente del 40% e del 27%.

Questa combinazione deve essere usata con cautela a causa dell’aumentato rischio di sviluppo di miopatia e/o rabdomiolisi.

Effetti della fluvastatina su altri farmaci:

Ciclosporina: La co-somministrazione di fluvastatina e ciclosporina non ha causato effetti sulla biodisponibilità della ciclosporina (vedere anche “Effetti di altri farmaci sulla fluvastatina”).

Fenitoina: La co-somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato la Cmax media della fenitoina del 5%, mentre l’AUC media è aumentata del 22%. I pazienti in cura con la fenitoina devono essere monitorati attentamente quando si inizia la terapia con fluvastatina o quando si aumenta la dose.

Warfarin ed altri derivati cumarinici: La co-somministrazione di fluvastatina e warfarin può comunemente causare incrementi significativi del tempo di protrombina. Solo molto raramente ciò ha comportato grave emorragia. Nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina quando si inizia o si interrompe il trattamento con la fluvastatina o quando si modifica la dose.

Glibenclamide: In uno studio di interazione condotto in pazienti diabetici stabilizzati sul dosaggio di 5-20 mg di glibenclamide, è stata somministrata fluvastatina 40 mg due volte al giorno. Dopo somministrazione di fluvastatina l’AUC della glibenclamide è aumentata in media di 1,7 volte (intervallo: 0,9 – 3,5), la Cmax mediamente di 1,6 volte (intervallo: 0,9 –3,0), mentre il t½ è passato da 8,5 a 18,8. In questo studio non sono stati osservati cambiamenti significativi dei livelli di glucosio, ma considerando gli aumenti dei livelli della glibenclamide osservati, permane il rischio potenziale di grave ipoglicemia. Se l’uso di questa combinazione viene ritenuto comunque appropriato, si deve evitare l’impiego di dosi elevate ed i pazienti devono essere monitorati in modo appropriato.

Losartan: Il losartan è un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, che viene metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP3A4 in un metabolita con proprietà antiipertensive più marcate, l’E3174.

La farmacocinetica allo stato stazionario del losartan e dell’E3174 è stata valutata sia in somministrazione singola che in associazione con la fluvastatina, uno specifico inibitore del CYP2C9. Studi di interazione hanno mostrato che la fluvastatina non modifica significativamente l’AUC0-24 o l’emivita del losartan o E3174 allo stato stazionario. La clearance orale apparente del losartan non è stata influenzata dalla fluvastatina. L’inibizione del metabolismo del losartan sembra richiedere l’inibizione sia del CYP2C9 che del CYP3A4. In base ai dati farmacocinetici, la somministrazione concomitante di fluvastatina e losartan non richiede monitoraggio o aggiustamento della dose.

Altre terapie concomitanti: Negli studi clinici che prevedevano la somministrazione concomitante di fluvastatina ed inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori), beta-bloccanti, bloccanti dei canali di calcio, acido salicilico, bloccanti dei recettori H2 e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), non si sono verificate interazioni negative clinicamente significative.

Colchicina:

Sono stati riportati casi isolati di miopatia con somministrazione concomitante di fluvastatina e colchicina durante l’esperienza post-commercializzazione. Non vi sono informazioni disponibili sulle interazioni farmacocinetiche tra fluvastatina e colchicina.

Tuttavia, durante la somministrazione concomitante della colchicina, è stata osservata sporadicamente miotossicità, comprendente dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Studi sugli animali hanno evidenziato che la fluvastatina non possiede potenziale embriotossico e teratogenico. Tuttavia, poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, possono causare danni fetali quando somministrati a donne in gravidanza. Pertanto la fluvastatina si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Di conseguenza, l’uso degli inibitori della HMG-CoA reduttasi è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di un contraccettivo efficace. Qualora, nel corso della terapia con questa classe di farmaci, venga accertato uno stato di gravidanza, la somministrazioni deve essere interrotta.

Allattamento:

Poiché piccole quantità di fluvastatina sono state rinvenute nel latte del ratto, l’uso di Fluvastatina ratiopharm Italia è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Pertanto si raccomanda cautela durante l’esecuzione di tali attività.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli effetti indesiderati (Tabella 1) sono stati classificati in base alla frequenza, partendo da quelli riportati più frequentemente, secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 ma <1/10); non comune (≥1/1000 ma <1/100); raro ( ≥1/10.000 ma <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili), incluse le segnalazioni isolate. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.

Classe sistemica/organica Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, ≤1/10 Non comune ≥1/1000, ≤1/100 Raro ≥1/10.000, ≤1/1000 Molto raro ≤1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla stessa base dei dati disponoboli
Patologie del sistema emolinfopoietico         Trombocitopenia  
Patologie del sistema nervoso   Cefalea, capogiri     Parestesia, disestesia, ipoestesia, neuropatia periferica-nota anche per essere associata a disturbi ipolipidemici Perdita di memoria
Patologie gastrointestinali   Dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza, diarrea     Pancreatite acuta  
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche           Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specie con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo       Reazioni di ipersensibilita’, quali rash, orticaria Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema al viso, angioedema  
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo       Milagia, debolezza muscolare, miopatia, dolorabilita’ muscolare Rabdomiolisi, miosite, reazioni simili al lupus eritematoso  
Patologie vascolari         Vascolite  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Affaticamento        
Patologie epatobiliari         Epatite  
Disturbi psichiatrici   Disturbi del sonno, inclusi insonnia ed incubi       Disfunzioni sessuali, depressione

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Il profilo di sicurezza della fluvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, valutato in 114 pazienti di età compresa tra i 9 e i 17 anni trattati in due studi clinici in aperto non comparativi, è risultato simile a quello osservato negli adulti. In entrambi gli studi clinici non sono stati osservati effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale, sebbene la possibilità di questi studi di individuare eventuali effetti del trattamento riguardo a questi parametri era comunque bassa.

Risultati di laboratorio:

Sono stati registrati aumenti confermati dei livelli di transaminasi fino a 3 volte al di sopra dei limiti superiori della norma (LSN) in un piccolo numero di pazienti (minore o uguale al 3%).

Considerevoli aumenti dei livelli di CK a più di 5 x LSN si sono osservati nello 0,3-1,0% dei pazienti trattati negli studi clinici con dosi prescritte di fluvastatina.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In uno studio controllato verso placebo condotto su 40 pazienti ipercolesterolemici, la somministrazione di dosi fino a 320 mg/die (n=7 per gruppo di dose) di fluvastatina per due settimane è stata ben tollerata.

L’esperienza con il sovradosaggio di fluvastatina è molto limitata. Se si verifica un sovradosaggio accidentale, è raccomandata la somministrazione di carbone attivo. In caso di ingestione orale recente può essere considerata una lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG CoA reduttasi.

Codice ATC: C10AA04

La fluvastatina è un racemo di due eritro-enantiomeri di cui uno esercita attività farmacologica.

La fluvastatina, un agente ipolipemizzante completamente sintetico, è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi, che è responsabile della conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

La fluvastatina esercita il suo effetto principale a livello epatico. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il livello di colesterolo negli epatociti, stimolando un aumento della sintesi dei recettori per le LDL, con conseguente incremento della captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è la riduzione della concentrazione di colesterolo nel plasma.

Diversi studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL e apolipoproteina B (un complesso di trasporto di membrana per il C-LDL) promuovono l’insorgenza di aterosclerosi umana. Similmente, livelli ridotti di colesterolo trasportato dalle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) ed del suo complesso di trasporto, apolipoproteina A, sono associati con lo sviluppo di aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano in maniera direttamente proporzionale ai livelli di C-totale e C-LDL, ed in modo inversamente proporzionale ai livelli di C-HDL. Negli studi clinici multicentrici, è stato dimostrato che gli interventi di tipo farmacologico e/o non-farmacologico in grado di ridurre contemporaneamente il livello di C-LDL e di aumentare il C-HDL, riducono l’incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico sia fatale che non fatale). Il profilo generale del colesterolo è migliorato, avendo come principali effetti la riduzione del C-totale e del C-LDL.

La fluvastatina produce anche una moderata riduzione dei trigliceridi e un moderato aumento del C-HDL. La risposta terapeutica si sviluppa entro 2 settimane, e la risposta massima è raggiunta entro 4 settimane dall’inizio del trattamento ed è mantenuta durante la terapia cronica.

Nel “Fluvastatin Intervention Prevention Study” (LIPS), è stato valutato l’effetto della fluvastatina sui maggiori eventi avversi cardiaci (MACE) in pazienti con patologia coronarica che avevano precedentemente ricevuto una terapia di ablazione transcatetere (TCT) andata a buon fine. Lo studio è stato condotto in pazienti di sesso maschile e femminile (di età compresa tra 18 e 80 anni) e con valori basali di colesterolo totale compresi tra 3,5 a 7,0 mmol/L.

In questo studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, sono stati reclutati un totale di 1677 pazienti (844 nel gruppo della fluvastatina e 833 nel gruppo del placebo). I MACE comprendevano morte cardiaca, IM non fatale e reintervento (incluso CABG, TCT ripetuta, o TCT di una nuova lesione). La dose di fluvastatina usata in questo studio è stata di 80 mg al giorno per 4 anni. Sebbene l’endpoint composito complessivo abbia mostrato una significativa riduzione dei MACE (22%) confrontato con il placebo (p=0,013), i componenti individuali (morte cardiaca, IM non fatale e reintervento) non sono riusciti a raggiungere la significatività statistica. Comunque si è evidenziato una tendenza in favore della fluvastatina. La terapia con la fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o infarto del miocardio del 31% (p=0,065).

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote:

La sicurezza e l’efficacia della fluvastatina nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 9 e 16 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in 2 studi clinici in aperto, non controllati della durata di 2 anni.

114 pazienti (66 maschi e 48 femmine) sono stati trattati con la fluvastatina sia nella formulazione in capsule da 20 mg - 40 mg due volte al giorno sia con la fluvastatina da 80 mg in compresse a rilascio prolungato, aggiustando la dose in base alla risposta del C-LDL.

Nel primo studio sono stati reclutati 29 soggetti di sesso maschile in età prepuberale, dai 9 ai 12 anni, con un livello di C-LDL >90° percentile in base all’età e un genitore affetto da ipercolesterolemia primaria o con anamnesi familiare di cardiopatia ischemica prematura o xantoma tendineo. Il valore medio basale di C-LDL era di 226 mg/dL equivalenti a 5,8 mmol/L (intervallo: 137 - 354 mg/dL equivalenti a 3,6 - 9,2 mmol/L). Tutti i pazienti hanno iniziato laterapia con la fluvastatina in capsule da 20 mg al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane, passando a 40 mg al giorno e successivamente a 80 mg al giorno (40 mg due volte al giorno), avendo come traguardo il raggiungimento di un livello di C- LDL compreso tra 96,7 a 123,7 mg/dL (da 2,5 mmol/L a 3,2 mmol/L).

Nel secondo studio sono stati arruolati 85 pazienti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 10 e 16 anni, con un livello di C-LDL > 190 mg/dL (equivalente a 4,9 mmol/L) o > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e con uno o più fattori di rischio per coronaropatia, oppure un livello di C-LDL > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e un comprovato difetto del recettore per le LDL. Il valore medio basale del C-LDL era di 225 mg/dL equivalente a 5,8 mmol/L (intervallo: 148 - 343 mg/dL equivalente a 3,8 - 8,9 mmol/L). Tutti i pazienti hanno iniziato la terapia con fluvastatina capsule 20 mg al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane, passando a 40 mg al giorno e successivamente a 80 mg al giorno (fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato) avendo come traguardo il raggiungimento di un livello di C- LDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L).

Nel primo studio la somministrazione di dosi di fluvastatina comprese tra i 20 e gli 80 mg al giorno ha ridotto i livelli plasmatici di C-totale e C-LDL rispettivamente del 21% e 27%. Il livello medio di C-LDL raggiunto è stato di 161 mg/dL, equivalenti a 4,2 mmol/L (range: 74 - 336 mg/dL, equivalenti a 1,9 - 8,7 mmol/L). Nel secondo studio, la somministrazione di dosi di fluvastatina comprese tra i 20 e gli 80 mg al giorno ha ridotto i livelli plasmatici di C-totale e di C-LDL del 22% e del 28%, rispettivamente. Il livello medio di C-LDL raggiunto è stato di 159 mg/dL, equivalenti a 4,1 mmol/L (intervallo: 90 - 295 mg/dL, equivalenti a 2,3 - 7,6 mmol/L).

La maggior parte dei pazienti in entrambi gli studi (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio) ha ricevuto la dose massima giornaliera di 80 mg. Alla fine, il 26-30% dei pazienti di entrambi gli studi ha raggiunto l’obbiettivo finale prefissato, cioè un livello di C-LDL < 130 mg/dL (3,4 mmol/L).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

La fluvastatina risulta assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale in volontari a digiuno. La velocità di assorbimento dopo somministrazione orale è inferiore del 60% circa rispetto a quella della formulazione in capsule, mentre il tempo di permanenza medio aumenta di 4 ore circa. La velocità di assorbimento è ridotta a stomaco pieno. La fluvastatina esercita il suo principale effetto nel fegato, che è anche il principale organo per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata per le concentrazioni ematiche sistemiche, è del 24%.

Distribuzione:

Il volume apparente di distribuzione (Vzf) della fluvastatina è di 330 L. Più del 98% del farmaco in circolo si lega alle proteine plasmatiche, e questo legame non è influenzato dalla concentrazione del farmaco.

Metabolismo:

Le principali sostanze presenti nel sangue sono la fluvastatina e il suo metabolita farmacologicamente inattivo acido N-desisopropil-propionico. I metaboliti idrossilati posseggono attività farmacologica ma non sono presenti nel circolo sistemico.

Le vie metaboliche epatiche della fluvastatina nell’uomo sono state caratterizzate. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450 (CYP450). Comunque la via principale è mediata dal CYP2C9 e questa via è soggetta a potenziali interazioni con altri substrati o inibitori del CYP2C9. In aggiunta, ci sono diverse vie metaboliche minori (es. CYP3A4).

Numerosi studi dettagliati in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP. La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti metabolizzati dal CYP2C9.

Eliminazione:

Dopo somministrazione di 3H-fluvastatina in volontari sani, l’escrezione della radioattività è di

circa il 6% nelle urine e del 93 % nelle feci, e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8 ± 0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non evidenziano fenomeni di >accumulo di fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo assunzione orale di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale della fluvastatina è di 2,3 ± 0,9 ore.

Cibo: L’AUC media e la Cmax sono aumentate rispettivamente del 49% e del 45% e il tmax è prolungato quando la fluvastatina (fluvastatina 80 mg compresse) è assunta con il cibo, in confronto al digiuno. Tuttavia, non sono state osservate differenze cliniche significative rispetto agli effetti ipolipemizzanti e alla sicurezza dopo assunzione della fluvastatina con o senza cibo.

Le concentrazioni plasmatiche della fluvastatina non variano in funzione dell’età. L’AUC media e la Cmax risultano aumentate rispettivamente del 36% e del 44% nei pazienti di sesso femminile ed in quelli di sesso maschile. Tuttavia, non sono stati osservate differenze cliniche significative rispetto agli effetti ipolipemizzanti della fluvastatina tra maschi e femmine.

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote:/p>

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Gli studi di tossicità a dose ripetuta con la fluvastatina hanno identificato una varietà di alterazioni comuni agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, come iperplasia e ipercheratosi nella parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali da laboratorio, con modificazioni della cistifellea nel cane, scimmia e criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. La fluvastatina è priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del SNC registrati nel cane con altre molecole appartenenti alla stessa classe.

Gli studi di cancerogenesi nel ratto e nel topo hanno messo in evidenza una bassa incidenza di papillomi delle cellule squamose della parte non ghiandolare dello stomaco nel topo e nel ratto e un carcinoma nel ratto alla dose più alta (18 mg/kg/die aumentato a 24 mg/kg/die dopo 1 anno).

Le neoplasie della parte non ghiandolare dello stomaco sono da considerarsi un riflesso dell’iperplasia cronica indotta dal contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto genotossico del farmaco. In aggiunta, è stato registrato un aumento dell’incidenza di neoplasia follicolare della tiroide nei ratti maschi somministrando una dose più alta di fluvastatina. Ciò è coerente con ricerche specie-specifiche con altri inibitori della HMGCoA reduttasi. A differenza di questi, non sono stati osservati aumenti dell’incidenza di adenomi o carcinomi epatici correlati al trattamento. Gli studi di mutagenesi in vitro ed in vivo non hanno evidenziato potenziale mutageno.

Gli studi di tossicità sulla riproduzione hanno indicano che la fluvastatina non ha effetti avversi sulla fertilità o sulle performance riproduttive nei maschi e nelle femmine, né ha evidenziato potenziale embriotossico o teratogeno. Gli effetti gestazionali tardivi dopo somministrazione di dosi elevate hanno provocato mortalità della madre e mortalità fetale e neonatale attribuibili agli effetti farmacologici della fluvastatina che appaiono potenziati durante la gravidanza.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa:

Carragenina

Magnesio stearato

Pellicola di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa

Ipromellosa 6cP

Ferro ossido giallo (E 172)

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 8000

Ferro ossido rosso (E 172)


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

36 mesi


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in Alu/Alu costituito da una lamina di rivestimento in alluminio ed un foglio protettivo in alluminio.

Fluvastatina ratiopharm Italia 80 mg compresse a rilascio prolungato è disponibile in confezioni da 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 490 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ratiopharm Italia S.r.l. Viale Monza, 270 -20128 Milano (Italia)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 20 compresse AIC n.039047016

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 28 compresse AIC n.039047028

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 30 compresse AIC n.039047030

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 50 compresse AIC n.039047042

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 56 compresse AIC n.039047055

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 60 compresse AIC n.039047067

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 90 compresse AIC n.039047079

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato – 98 compresse AIC n.039047081

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato–100 compresse AIC n.039047093

Fluvastatina ratiopharm Italia compresse a rilascio prolungato–490 compresse AIC n.039047105


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Determinazione n. 1410 del 29/10/2009 GU n.271 del 20/11/09


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Ottobre 2009