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FLUVASTATINA WINTHROP
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 84,24 mg di fluvastatina sodica (equivalente a 80 mg di fluvastatina).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa a rilascio prolungato.
Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse giallo scuro, rotonde, biconvesse. Il diametro è 10,1 ± 0,1 mm e lo spessore è 0,4 ± 0,2 mm.
La fluvastatina è indicata per la riduzione dei livelli elevati del colesterolo totale (total-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (apo B) e trigliceridi (TG) in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson) quando la risposta alla sola dieta e ad altre misure terapeutiche non farmacologiche è inadeguata.
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Prima di iniziare il trattamento il paziente deve seguire una dieta a basso contenuto di colesterolo e la dieta deve essere continuata durante il trattamento.
La dose iniziale raccomandata è di 40 mg di fluvastatina assunta alla sera. Per questo dosaggio sono disponibili capsule di fluvastatina da 40 mg.
Se necessario, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 20 mg di fluvastatina da assumersi alla sera. Per questo dosaggio sono disponibili capsule di fluvastatina da 20 mg.
Nei pazienti che non rispondono in modo adeguato alle capsule di fluvastatina da 40 mg, la dose può essere aumentata a una compressa a rilascio prolungato di Fluvastatina Winthrop 80 mg da assumersi alla sera, sino a quando i valori delle transaminasi rimangono entro un intervallo clinicamente accettabile.
Un adeguamento del dosaggio di fluvastatina dipende dai livelli sierici del colesterolo LDL e gli eventuali adeguamenti della dose devono essere eseguiti ad intervalli non inferiori alle 4 settimane.
Le compresse a rilascio prolungato di Fluvastatina Winthrop 80 mg devono essere deglutite intere con dell’acqua alla sera indipendentemente dal cibo.
L’effetto di Fluvastatina Winthrop 80 mg in compresse a rilascio prolungato può essere aumentato dalla combinazione con resine a scambio ionico leganti gli acidi biliari (ad esempio colestiramina) fibrati o acido nicotinico.
In caso di uso concomitante di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato con colestiramina o altre resine, le compresse a rilascio prolungato di Fluvastatina Winthrop 80 mg devono essere assunte almeno 4 ore dopo questi medicinali per prevenire qualsiasi interazione mediante legame alle resine (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale
La fluvastatina viene metabolizzata nel fegato e meno del 6% della dose somministrata viene estratta nelle urine. La farmacocinetica della fluvastatina non viene alterata nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata. Perciò, in questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.
Uso in pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato è controindicato nei pazienti con epatopatia in fase acuta o persistenti elevati valori sierici delle transaminasi di natura non accertata (vedere paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Prima di iniziare il trattamento con fluvastatina in bambini e adolescenti di 9 anni di età ed oltre con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard a basso contenuto di colesterolo. La dieta deve continuare anche durante il trattamento.
La dose iniziale raccomandata è di 40 mg o 80 mg (una compressa di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno) . Nei casi lievi il dosaggio da 20 mg può essere adeguato. Le dosi iniziali devono essere stabilite in base ai livelli basali di LDL-C fino ad ottenere il risultato terapeutico prefissato.
L’uso di fluvastatina in concomitanza con acido nicotinico, colestiramina, o fibrati in bambini e adolescenti non è stato studiato.
Uso nei pazienti anziani
Studi nei pazienti anziani non hanno evidenziato la necessità di un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina in questa classe di pazienti.
Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato è controindicato:
• in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• in pazienti con epatopatia in fase acuta o in presenza di innalzamenti persistenti dei livelli delle transaminasi, di natura non accertata, (vedere paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”) come la colestasi;
• in caso di miopatia accertata (vedere paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”);
• durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
L’uso di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sino ai 18 anni di età perché non vi è sufficiente esperienza clinica.
Funzionalità epatica
Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per malattie epatiche o che assumono alte quantità di alcool (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Si raccomanda che le concentrazioni sieriche delle transaminasi siano determinate in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato, ed eseguite periodicamente. Attenzione particolare deve essere prestata a pazienti che sviluppano elevati livelli sierici delle transaminasi durante il trattamento. Le misurazioni devono essere ripetute prontamente in questi pazienti e poi eseguite più frequentemente. Se si dovesse verificare un aumento delle transaminasi (ALT, AST) eccedente tre volte i limiti superiori della norma e fosse persistente, la terapia con Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Molto raramente sono stati riferiti casi di epatite, presumibilmente legati al trattamento, risolti con la sospensione della terapia.
Effetti muscoloscheletrici
In corso di trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono stati riportati casi di miopatia, miosite e rabdomiolisi. In pazienti che presentano mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilità muscolare o debolezza muscolare e/o un innalzamento marcato dei livelli di creatin chinasi (CK), si deve considerare la possibilità di una eventuale miopatia, miosite o rabdomiolisi. È opportuno pertanto che i pazienti riferiscano prontamente al medico la comparsa di dolori muscolari non spiegabili, dolorabilità o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre.
Determinazione dei livelli di creatin chinasi
Attualmente non esistono prove sulla necessità di monitorare, in pazienti asintomatici in trattamento con statine, i livelli plasmatici totali di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. In caso di necessità, la determinazione dei livelli di creatin chinasi non dovrebbe essere effettuata dopo una pesante attività fisica o in presenza di cause alternative che possano plausibilmente incrementare i livelli di CK poiché tali situazioni rendono difficile l’interpretazione dei risultati.
Prima del trattamento
La fluvastatina, come per tutte le statine, deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi e alle sue complicanze. I livelli di creatin-chinasi devono essere determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
• compromissione renale
• ipotiroidismo
• storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari
• pazienti con precedente storia di tossicità muscolare con statine o fibrati
• abuso di alcool
• negli anziani (più di 70 anni d’età) si dovrebbe considerare la necessità di tale determinazione, in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
In tali situazioni si deve eseguire un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio e si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma) all’inizio del trattamento, questi devono essere nuovamente determinati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i livelli basali di CK rimanessero ancora significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se nel paziente in trattamento con fluvastatina dovessero verificarsi sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi, bisogna determinare i valori di CK. Se i valori ottenuti sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, si deve considerare di interrompere il trattamento anche se i livelli di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore della norma.
Se i sintomi muscolari dovessero risolversi ed i livelli di CK ritornare nella norma, si potrebbe considerare l’eventualità di iniziare nuovamente un trattamento con fluvastatina, o altre statine, ad un dosaggio più basso e sotto stretto controllo medico.
In pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), gemfibrozil, acido nicotinico o eritromicina in associazione a inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi, sono state osservate miopatie (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Ipercolesterolemia familiare omozigote
La rara forma di ipercolesterolemia familiare omozigote è caratterizzata dalla mancanza di recettori cellulari per le LDL. Pertanto, l’effetto atteso di un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi è inferiore. Non sono disponibili dati circa l’esperienza clinica con Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato.
Ulteriori informazioni
I dati clinici non suggeriscono nessun effetto dannoso della fluvastatina al cristallino dell’occhio umano. Poiché in un singolo studio clinico nel cane si sono verificati casi isolati di cataratta, deve essere eseguito un esame oftalmologico prima dell’inizio del trattamento che andrà ripetuto ad intervalli annuali.
La disfunzione erettile è stata riportata raramente dopo l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non c’è evidenza, in base ai dati clinici disponibili, della comparsa di questa disfunzione con l’uso di fluvastatina.
Warfarin e derivati cumarinici
Nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizi o si interrompa una terapia con fluvastatina o in caso di modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono assumere adeguate misure anticoncezionali. Se una paziente inizia una gravidanza in corso di trattamento con questa classe di medicinali, la terapia deve essere interrotta.
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, non sono stati studiati efficacia e sicurezza per trattamenti di durata superiore ai due anni. Non sono disponibili dati sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale per prolungati periodi di trattamento. La terapia a lungo termine con fluvastatina nell’età infantile non ha dimostrato un’efficacia nel ridurre la morbilità e mortalità nell’età adulta (vedere anche paragrafo 5.1).
Fluvastatina è stata studiata solo in bambini dai 9 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (per maggiori informazioni vedere paragrafo 5.1). Nel caso di bambini in età pre-puberale devono essere attentamente valutati i potenziali rischi e benefici prima di iniziare il trattamento a causa di una esperienza molto limitata in questo gruppo di pazienti.
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Resine a scambio ionico
L’ingestione di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato 4 ore dopo la somministrazione di colestiramina, causa un incremento dell’effetto ipolipemizzante. Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato deve essere assunta alla sera e non prima di 4 ore dall’ingestione di resine a scambio ionico (per esempio colestiramina), al fine di evitare interazioni nelle quali la fluvastatina si lega alle resine.
Acido nicotinico
La somministrazione concomitante di fluvastatina e acido nicotinico non ha un effetto significativo sulla biodisponibilità di entrambe le sostanze. Tuttavia, l’acido nicotinico deve essere usato con cautela in combinazione con fluvastatina (vedere “Interazioni farmacodinamiche”).
Fibrati
La biodisponibilità della fluvastatina è solo marginalmente influenzata durante la somministrazione concomitante di fluvastatina e benzofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato. Tuttavia, i fibrati devono essere usati con cautela in combinazione con fluvastatina (vedere paragrafo “Interazioni farmacodinamiche”) a causa dell’aumentato rischio di miopatia quando gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa la fluvastatina, sono stati somministrati in concomitanza con i fibrati.
Itraconazolo ed eritromicina
La somministrazione concomitante di fluvastatina con questi potenti inibitori dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, ha solamente un leggero effetto sulla biodisponibilità della fluvastatina. L’eritromicina deve essere usata con cautela con fluvastatina (vedere paragrafo “Interazioni farmacodinamiche”).
Fluconazolo
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani precedentemente trattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha comportato un aumento nell’esposizione a fluvastatina e nella concentrazione di picco della fluvastatina di circa l’84% ed il 44%. Sebbene non siano disponibili evidenze cliniche relative alla modifica del profilo di sicurezza della fluvastatina in pazienti trattati precedentemente con fluconazolo per 4 giorni, si deve utilizzare cautela quando la fluvastatina viene somministrata in associazione al fluconazolo.
Ciclosporina
Studi di farmacocinetica in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino alla dose di 20 mg/giorno) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata con ciclosporina. Inoltre, la fluvastatina (sino alla dose di 40 mg/giorno) non ha effetto sulle concentrazioni plasmatiche minime di ciclosporina. I risultati ottenuti da un altro studio clinico in cui fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato veniva somministrato a pazienti trapiantati renali in terapia stabile con ciclosporina, hanno dimostrano che l’esposizione a fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) venivano aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici ottenuti sui volontari sani.
Sebbene non vi è evidenza di interazione tra fluvastatina e ciclosporina, sono state descritte interazioni tra ciclosporina e altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
Pertanto, la fluvastatina deve essere usata con cautela in combinazione con ciclosporina (vedere paragrafo “Interazioni farmacodinamiche”).
Fenitoina
Durante la somministrazione concomitante di 80 mg di fluvastatina al giorno con fenitoina, i livelli plasmatici di fenitoina potrebbero aumentare approssimativamente del 33%. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina devono essere attentamente monitorate in questi pazienti, all’inizio del trattamento, ogni qualvolta vi sia un cambio di dosaggio e in seguito a sospensione della fluvastatina, al fine di evitare effetti indesiderati causati dalla fenitoina. Il trascurabile effetto della fenitoina sulla farmacocinetica della fluvastatina indica che non è giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina in caso di somministrazione concomitante con fenitoina. Tuttavia, questa associazione deve essere usata con cautela a causa di un aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Cimetidina/ranitidina/omeprazolo
La somministrazione concomitante di fluvastatina con cimetidina, ranitidina o omeprazolo risulta in un aumento dei livelli sierici della fluvastatina. Tuttavia, tale aumento non è clinicamente significativo.
Propanololo, losartan, digossina e amlodipina
Non vi sono interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica in caso di assunzione concomitante di fluvastatina e propanololo, losartan o digossina, o amlodipina. Sulla base dei dati di farmacocinetica disponibili, se la fluvastatina viene somministrata in concomitanza con questi principi attivi non è necessario nè un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche nè una titolazione individuale delle dosi dei principi attivi.
Derivati cumarinici
In uno studio in volontari sani, la somministrazione concomitante di fluvastatina e warfarin (somministrati in dose singola) non ha influenzato negativamente i livelli plasmatici di warfarin ed i tempi di protrombina, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o allungamento del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina e warfarin o altri derivati cumarinici. Il tempo di protrombina deve pertanto essere attentamente monitorato in questi pazienti all’inizio del trattamento, ogni qualvolta vi sia un cambio di dosaggio e in seguito a sospensione della fluvastatina.
Fenazone
La somministrazione di fenazone non ha effetto sul metabolismo e l’escrezione della fluvastatina. Dato che il fenazone è un modello per le sostanze metabolizzate dal sistema epatico microsomiale, non sono attese interazioni con altri medicinali metabolizzati mediante lo stesso meccanismo.
Rifampicina
Nei volontari sani, la rifampicina riduce le concentrazioni sieriche di fluvastatina di circa il 50%.
Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es. nella terapia della tubercolosi), può essere giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.
Altri medicinali concomitanti
In studi clinici, in cui la fluvastatina era usata in concomitanza con ACE-inibitori, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, acido salicilico, H2 bloccanti e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), non sono state evidenziate interazioni relative alla tollerabilità di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato.
Nei pazienti in terapia con sulfaniluree (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito non-insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione concomitante di fluvastatina non ha indotto variazioni clinicamente significative nelle concentrazioni di glucosio nel sangue.
Uno studio sull’interazione tra fluvastatina 40 mg due volte al giorno e glibenclamide è stato eseguito in pazienti affetti da diabete di tipo II stabilizzato con 5 - 20 mg di glibenclamide. La Cmax, l’AUC ed il T½ per la glibenclamide aumentava rispettivamente di almeno 50%, 69% e 121%. La Cmax e l’AUC della fluvastatina erano aumentati rispettivamente del 44% e 51%.
In questo studio non si sono verificate modifiche significative nei livelli di glucosio, C-peptide e insulina. Per quanto possibile, questa associazione deve essere evitata, ma se necessaria i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide e fluvastatina devono essere adeguatamente monitorati.
Colchicina
Non sono disponibili informazioni sulle interazioni farmacocinetiche tra fluvastatina e colchicina. Tuttavia, in seguito alla somministrazione concomitante con colchicina sono stati riportati, in via aneddotica, miotossicità, compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi.
Interazioni farmacodinamiche
Casi di miopatia sono stati osservati durante la somministrazione concomitante di immunosoppressori (inclusa ciclosporina), gemfibrozil, acido nicotinico o eritromicina e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. I benefici e i rischi del trattamento concomitante devono tuttavia essere attentamente valutati (vedere paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego“ e 4.8 “Effetti indesiderati”)
Cibo
L’effetto ipolipemizzante della fluvastatina dipende dal fatto che Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato venga assunta con il pasto della sera o 4 ore dopo di esso. In base all’assenza di interazioni della fluvastatina con altri substrati del citocromo P450 isoenzima CYP3A4, non sono attese interazioni con il succo di pompelmo.
Gravidanza
Gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducendo la sintesi del colesterolo e possibilmente la biosintesi degli altri intermedi del colesterolo, possono danneggiare il feto se somministrati a donne gravide. Gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono pertanto controindicati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni").
Le donne in età fertile possono assumere Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato solo se fanno uso di un contraccettivo efficace. Qualora, nonostante queste precauzioni, una gravidanza venga iniziata durante il trattamento con Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato, la terapia deve essere interrotta.
Allattamento
La fluvastatina è escreta nel latte del ratto. Non è noto se la fluvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte umano e, di conseguenza, si possono verificare reazioni avverse gravi, le donne che assumono fluvastatina non devono allattare al seno i loro neonati (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni").
Nessuno noto.
Nella valutazione degli effetti indesiderati la frequenza viene definita secondo la seguente convenzione:
Comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a 1/100); raro (≥ 1/10.000 a 1.000); molto raro (< 1/10.000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: trombocitopenia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, affaticamento, insonnia, capogiri.
Molto raro: parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica. Questi effetti indesiderati sono noti per poter essere anche potenzialmente associati alla malattia di base.
Patologie gastrointestinali
Comune: dispepsia, dolore addominale, costipazione, flatulenza, diarrea, nausea, bruciori di stomaco.
Molto raro: pancreatite acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: rash cutaneo e orticaria.
Molto raro: altre manifestazioni della cute (per esempio eczema, dermatite, esantema bolloso) e reazioni simili al lupus eritematoso, trombocitopenia, angioedema, edema facciale, vasculite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
(vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego“)
Comune: artralgia.
Raro: mialgia, ipersensibilità al dolore del sistema muscolare, debolezza muscolare, miopatia.
Molto raro: miosite, rabdomiolisi, reazioni simili al lupus eritematoso.
Patologie vascolari
Molto raro: vasculite.
Patologie epatobiliari
(vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego“)
Molto raro: epatite.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia.
Esami diagnostici
Alterazioni dei parametri di laboratorio relativi alla funzione epatica sono state associate al trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e con altri agenti ipolipemizzanti. Moderati aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (meno di 3 volte i limiti superiori della norma) sono stati riportati occasionalmente durante la terapia con fluvastatina.
In un piccolo numero di pazienti (1%), sono stati riportati aumenti confermati dei livelli delle transaminasi (più di 3 volte i limiti superiori della norma). La maggior parte di queste alterazioni sono decorse in modo asintomatico con risoluzione o ritorno ai valori pretrattamento dopo la sospensione del trattamento con fluvastatina (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego“).
Incrementi significativi dei livelli di CK, più di 5 volte i limiti superiori della norma, si sono manifestati in un numero molto piccolo di pazienti (0,3 - 1,0%).
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Il profilo di sicurezza della fluvastatina su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote valutato in 114 pazienti di età compresa tra 9 e 17 anni trattati in due studi clinici aperti non comparativi, è simile a quello osservato in uno studio su adulti. In entrambi gli studi clinici non sono stati osservati effetti sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Tuttavia la capacità di questi studi clinici nel rilevare qualunque effetto di questo tipo era comunque limitato.
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Ad oggi, non sono noti casi di sovradosaggio acuto con fluvastatina.
Trattamento del sovradosaggio
Nell’eventualità di un sovradosaggio, sono indicati un trattamento sintomatico e misure terapeutiche di supporto che dipendono dalle circostanze particolari del caso individuale. Non ci sono specifiche misure terapeutiche di supporto che possano essere raccomandate
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
Codice ATC: C10A A04.
La fluvastatina è un agente ipocolesterolemizzante, completamente sintetico, che inibisce in modo competitivo la HMG-CoA reduttasi.
Questo enzima catalizza la formazione dell’acido mevalonico - un precursore degli steroli (a cui appartiene anche il colesterolo) - dall’HMG-CoA. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce i livelli di colesterolo negli epatociti, il che stimola un aumento della sintesi dei recettori per le LDL con un conseguente incremento della captazione delle LDL stesse. Questo meccanismo determina la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo.
La fluvastatina è presente come racemo, di cui solo uno degli enantiomeri è responsabile dell’effetto farmacologico.
Una compressa a rilascio prolungato di fluvastatina da 80 mg una volta al giorno è in grado di dare un effetto pari alla compressa di fluvastatina da 40 mg assunta due volte al giorno. Viene raggiunta una considerevole riduzione nei livelli del colesterolo totale (-24%), colesterolo LDL (-34%), apolipoproteina B (apo/b -26%) e trigliceridi (-19%). Inoltre i livelli di colesterolo HDL, in funzione dello stato basale, aumentano fino al 19%. L’effetto terapeutico viene raggiunto entro 2 settimane, mentre l’effetto massimo si osserva dopo 4 settimane di trattamento. Questo effetto è mantenuto nel corso della terapia a lungo termine.
Nello studio “Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)”, l’effetto della fluvastatina sulla sclerosi coronarica in pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 35 - 75 anni) affetti da ipercolesterolemia da lieve a moderata (LDL-C al basale dello studio: 115-190 mg/dL) e cardiopatia coronarica, è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa. In questo studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato, 429 pazienti sono stati trattati - in aggiunta alle terapie convenzionali - con 40 mg di fluvastatina al giorno o con placebo. Gli angiogrammi erano stati valutati all’inizio dello studio e dopo 2,5 anni.
La fluvastatina ha mostrato di rallentare la progressione delle lesioni dell’aterosclerosi sino a 0,072 mm (95% di intervallo di confidenza per le differenze tra i gruppi di trattamento: -0,122 a -0,022 mm) nell’arco di un periodo di 2,5 anni, misurate come cambiamenti del diametro del lume minimo (fluvastatina -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm). Tuttavia, non è nota la rilevanza clinica dei risultati angiografici.
Nello studio “Lescol Intervention Prevention Study” (LIPS), l’effetto della fluvastatina sugli eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) è stato verificato in pazienti con cadiopatia coronarica che avevano in precedenza intrapreso con successo la terapia transcatetere (TCT). Lo studio includeva pazienti maschi e femmine (di età compresa tra 18-80 anni) e con un intervallo di livelli basali di colesterolo totale compreso tra 3,5-7,0 mmol/L.
In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, erano stati reclutati un totale di 1677 pazienti (844 nel gruppo ricevente fluvastatina e 833 nel gruppo ricevente placebo). Il MACE era definito come morte cardiaca, infarto miocardico non fatale e re-intervento (comprendente CABG, TCT ripetuto, or TCT di una nuova lesione). La dose di fluvastatina impiegata in questo studio era 80 mg al giorno per 4 anni. Sebbene l’endpoint composito mostrava una significativa riduzione nel MACE (22%) confrontato con il placebo (p=0,013), i componenti individuali (morte cardiaca, infarto miocardico non fatale e re-intervento) non raggiungevano una significatività statistica. Esiste tuttavia un trend a favore della fluvastatina. La terapia con fluvastatina riduceva il rischio di morte cardiaca e/o di infarto miocardico del 31% (p=0,065).
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
La sicurezza e l’efficacia in bambini e adolescenti tra i 9 e 16 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in due studi clinici aperti non controllati della durata di due anni. 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) erano trattati con fluvastatina somministrata come fluvastatina capsule da 20 mg o 40 mg due volte al giorno o fluvastatina 80 mg a rilascio prolungato usando un dosaggio di base fino al raggiungimento della risposta dei livelli di LDL-C.
Il primo studio ha coinvolto 29 ragazzi in età prepuberale, tra i 9 e 12 anni di età, che avevano livelli di colesterlolo LDL-C > 90° percentile corretto per età e un genitore con ipercolesterolemia primaria e nessuno in famiglia con una storia di malattia cardiaca ischemica prematura o xantomi tendinei.
La media basale di LDL-C era 226 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/L (intervallo: 137-354 mg/dL equivalente a 3,6-9,2 mmol/L). Tutti i pazienti avevano iniziato con un dosaggio da 20 mg al giorno di fluvastatina capsule con un aggiustamento del dosaggio ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e successivamente a 80 mg al giorno (40 mg due volte al giorno) al fine di ottenere un valore di LDL-C tra 96,7 a 123,7 mg/dL (equivalente a 2,5 mmol/L e 3,2 mmol/L).
Il secondo studio ha coinvolto 85 pazienti tra uomini e donne, tra i 10 e i 16 anni di età, che avevano un valore di LDL-C > 190 mg/dL (equivalente a 4,9 mmol/L) o LDL-C > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e un comprovato difetto del recettore per LDL. La media basale di LDL-C era di 225 mg/dL equivalente a 5,8 mmol/L (intervallo : 148 - 343 mg/dL equivalente a 3,8-8,9 mmol/L). Tutti i pazienti avevano iniziato con un dosaggio di 20 mg al giorno di fluvastatina capsule con un aggiustamento del dosaggio ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e successivamente a 80 mg al giorno (fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato) al fine di ottenere un valore di LDL-C < 130 mg/dL (3,4 mmol/L).
Nel primo studio, un dosaggio giornaliero di fluvastatina da 20 mg a 80 mg ha ridotto i livelli plasmatici di C totale e C-LDL rispettivamente del 21% e del 27%. La media ottenuta di LDL-C era di 161 mg/dL equivalente a 4,2 mmol/L (intervallo: 74-336 mg/dL equivalente a 1,9-8,7 mmol/L).
Nel secondo studio un dosaggio giornaliero di fluvastatina da 20 mg a 80 mg ha ridotto i livelli plasmatici di C totale e di LDL-C rispettivamente del 22% e 28%. La media raggiunta di LDL-C era 159 mg/dL equivalente a 4,1 mmol/L (intervallo: 90-295 mg/dL equivalente a 2,3 - 7,6 mmol/L).
La maggior parte dei pazienti in entrambi gli studi (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio) erano trattati con un dosaggio massimo giornaliero di 80 mg. Come da endpoint dello studio dal 26 al 30% dei pazienti in entrambi gli studi ha raggiunto un valore di C-LDL < di 130 mg/dL (3,4 mmol/L)
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Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale a digiuno. Dopo somministrazione orale di Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento della fluvastatina è del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di permanenza medio della fluvastatina è aumentato di circa 4 ore. Dopo un pasto, il principio attivo è assorbito più lentamente.
Distribuzione
La biodisponibilità assoluta della fluvastatina è variabile e aumenta all’incrementare del dosaggio. Ad una dose di 10 mg di fluvastatina, la biodisponibilità assoluta è circa del 24% (9% - 50%). Alle dosi superiori a 20 mg, la fluvastatina (almeno quando assunta a digiuno) mostra una cinetica non-lineare. La fluvastatina, dopo una dose di 40 mg, conduce a valori di AUC dose-normalizzati che sono del 20% - 40% più alti degli attesi.
Il volume di distribuzione è di 330 L. Nel plasma, più del 98% del principio attivo è legato alle proteine, il legame con le proteine è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche e non è influenzato da warfarin, acido salicilico e glibenclamide.
Metabolismo
Il sito principale di azione della fluvastatina è il fegato, dove il principio attivo è anche in gran parte metabolizzato. I principali componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non sono presenti nel circolo sistemico. Il ciclo metabolico epatico della fluvastatina nell’uomo è stato chiarito completamente. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti isoenzimi del citocromo P450; pertanto, il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile all’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450, una delle principali cause di interazioni indesiderate tra farmaci.
Numerosi e particolareggiati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni del citocromo P450. La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti che sono metabolizzati dal CYP2C9. Nonostante l’esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del CYP2C9 (come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin) i dati clinici indicano che questa interazione è di minore importanza.
Eliminazione
Dopo assunzione di ³H-fluvastatina sodica, l’escrezione della radioattività è di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è stata calcolata in 1,8±0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non evidenziano fenomeni di accumulo della fluvastatina a seguito di assunzione di 40 mg al giorno. Dopo assunzione orale di 40 mg di fluvastatina, l’emivita terminale del farmaco è di 2,3±0,9 ore.
Non sono state osservate differenze significative dell’AUC (area sotto la curva di concentrazione plasmatica sul tempo) quando la fluvastatina viene assunta con il pasto serale oppure 4 ore dopo.
Caratteristiche nei pazienti
Le concentrazioni plasmatiche della fluvastatina non sono dipendenti dall’età o dal sesso.
Poiché la fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare, ed è soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilità di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi "Controindicazioni" e "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego").
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini
Negli studi di tossicità ripetuta con fluvastatina sono state rilevate diverse alterazioni comuni agli inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi, quali iperplasia e ipercheratosi della parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali di laboratorio con iperplasia della mucosa della cistifellea in cane, scimmia e criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto. La fluvastatina è priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del sistema nervoso centrale registrati nel cane con altri prodotti appartenenti alla stessa classe.
Studi di carcinogenesi eseguiti nel ratto e nel topo hanno evidenziato una bassa incidenza del papilloma squamoso della parte non ghiandolare dello stomaco nel ratto e nel topo e carcinoma nel ratto al più alto dosaggio (18 mg/kg/giorno aumentato a 24 mg/kg/giorno dopo un anno). Le neoplasie della parte non ghiandolare dello stomaco sono correlate all’iperplasia cronica causata dall’esposizione diretta al contatto con fluvastatina piuttosto che un effetto genotossico del farmaco. In aggiunta, è stato registrato un aumento dell’incidenza di neoplasie follicolari della tiroide in ratti maschi trattati con le dosi più alte di fluvastatina. Questo risultato è in linea con le alterazioni specie-specifiche osservate con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Al contrario degli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, non sono stati osservati aumenti correlati al trattamento nell’incidenza degli adenomi epatici o carcinomi.
Studi di mutagenesi in vitro e in vivo non hanno evidenziato nessuna mutagenicità.
Studi sulla tossicità riproduttiva indicavano che la fluvastatina non ha effetti avversi sulla fertilità o la capacità riproduttiva nei maschi e nelle femmine, nè è embriotossica o teratogena. Effetti gestazionali nella tarda gravidanza ad alte dosi sono risultati in mortalità materna e fetale e letalità neonatale attribuibili agli effetti farmacologici della fluvastatina durante la gravidanza portati all’esagerazione.
Viscarin GP-209NF
Gelcarin GP-379NF
Magnesio stearato
Idrossipropilcellulosa
Ipromellosa 6cP
Ferro ossido giallo
Titanio diossido
Macrogol 8000
Ferro ossido rosso
Non pertinente.
36 mesi.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale.
Blister di Alu/Alu che consiste in un foglio di alluminio rivestito da un secondo foglio di alluminio.
Fluvastatina Winthrop 80 mg compresse a rilascio prolungato sono disponibili in confezioni da 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna precauzione particolare.
Winthrop Pharmaceuticals Italia S.r.l.
Viale Bodio, 37/b
20158 Milano
AIC n. 038831018/M - 10 compresse
AIC n. 038831020/M - 20 compresse
AIC n. 038831032/M - 28 compresse
AIC n. 038831044/M - 30 compresse
AIC n. 038831057/M - 42 compresse
AIC n. 038831069/M - 50 compresse
AIC n. 038831071/M - 56 compresse
AIC n. 038831083/M - 98 compresse
AIC n. 038831095/M - 100 compresse
Determinazione n. 1033 del 03.03.2009 - Gazzetta Ufficiale n. 63 del 17.03.2009
Luglio 2010