Gelestra
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

GELESTRA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Una bustina da 2,5 g di gel contiene:

Principio attivo: Estradiolo 1,5 mg (pari anidro)

Eccipienti: Carbossipolimetilene; Alcool; Metile paraidrossibenzoato; Propile paraidrossibenzoato; Trietanolamina; Acqua depurata.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Gel.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Sintomi da carenza estrogenica conseguenti a menopausa fisiologica o indotta chirurgicamente.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere impiegata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo (vedere 4.4).Normalmente si applicano 2,5 g di gel una volta al giorno (una bustina). Nei casi gravi la posologia può essere aumentata fino a 5 g di gel (due bustine), sempre una volta al giorno.

Il dosaggio può essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all’efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (comparsa di tensione mammaria e/o sanguinamenti vaginali).

L’applicazione del farmaco può essere ciclica (3 settimane di applicazione seguite da 1 settimana di sospensione) oppure continua, a seconda del giudizio del medico.

Nelle donne con utero intatto, é necessario associare all’applicazione del gel l’assunzione di un progestinico negli ultimi 12-14 giorni del mese.

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non e’ raccomandata in donne senza utero (vedere 4.4).

Al mattino, dopo la toilette quotidiana, la paziente può applicare il gel sulle seguenti aree corporee: braccia e spalle, parte interna delle cosce, addome e collo, avendo cura di evitare le ghiandole mammarie e la mucosa vaginale. Al fine di ottenere un passaggio ottimale di principio attivo attraverso l’epidermide, si consiglia di applicare il gel con leggero massaggio.

Dimenticanza di un’applicazione:

Se viene dimenticata un’applicazione, questa deve essere effettuata entro 12 ore dall’orario consueto; nel caso fossero passate più di 12 ore, è opportuno non effettuare l’applicazione prevista ed effettuarla il giorno seguente all’ora usuale.

La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell’endometrio) sospetti o accertati;

sanguinamento genitale non diagnosticato;

iperplasia endometriale non trattata;

tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

epatopatia acuta o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti;

porfiria.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere intrapresa una attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

Non applicare il prodotto sulle ghiandole mammarie e sulle mucose.

Esame medico e controlli successivi:

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito “Tumore al seno”). Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo.

Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Gelestra:

leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;

anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario);

noduli al seno o mastopatia fibrocistica;

ipertensione;

epatopatie (es. adenoma epatico);

diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

colelitiasi;

emicrania o cefalea grave;

lupus eritematoso sistemico;

anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

epilessia;

asma;

otosclerosi;

sclerosi multipla.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

ittero o deterioramento della funzione epatica;

aumento significativo della pressione arteriosa;

esordio di cefalea di tipo emicranico;

gravidanza.

Iperplasia endometriale:

Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi (vedere 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni a ciclo nelle donne non isterectomizzate, riduce molto questo rischio.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Tumore al seno:

Uno studio randomizzato controllato vs placebo, il Women’s Health Initiative (WHI) study, e studi epidemiologici , incluso il Million Women Study (MWS), hanno riportatoun aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche o tibolone, per molti anni (vedere 4.8). In tutti i casi il rischio in eccesso diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione di TOS, ma ritorna alla situazione di base entro alcuni (massimo 5) anni dopo l’interruzione del trattamento.

Nello studio MWS il rischio relativo di tumore al seno con terapie a base di estrogeni coniugati equini (ECE) o estradiolo (E2) risultava maggiore quando veniva aggiunto un progestinico, sia con modalità sequenziale che continua, ed indipendentemente dal tipo di progestinico utilizzato. Non vi erano evidenze di una differenza nel rischio tra le diverse vie di somministrazione.

Nello studio WHI, la somministrazione continua combinata di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (ECE+MPA) era associato a tumori al seno di dimensioni leggermente maggiori e che avevano metastasi locali linfonodali più frequenti rispetto al placebo.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, che potrebbero influenzare negativamente l’iindividuazione radiologica del tumore mammario.

Tromboembolismo venoso:

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di eta’ 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di eta’ 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (indice di massa corporea >30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c’e’ consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS puo’ aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finche’ non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica:

Studi clinici randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno mostrato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nell’insieme nessun beneficio. Per altri prodotti usati nella TOS vi sono solo dati limitati relativi a studi clinici randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus:

Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (studio WHI) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di eta’ compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico:

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.

Altre condizioni:

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché ci si aspetta che i livelli di principio attivo di Gelestra siano aumentati.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poichè in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

Non c’è evidenza conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI sembra probabile un rischio aumentato di demenza in donne che hanno iniziato un trattamento continuo combinato ECE+ MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la TOS.

Un attento monitoraggio è richiesto in pazienti con anemia a cellule falciformi e tetania.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici).

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici puo’ determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Gelestra 1,5 mg gel non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Gelestra 1,5 mg gel, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Fino ad oggi, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti fetotossici o teratogenici.

Allattamento:

Gelestra 1,5 mg gel non è indicato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Sulla base delle conoscenze farmacodinamiche non sono previsti effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Il gel è ben tollerato dalla maggior parte delle pazienti. Durante il trattamento con estrogeni possono manifestarsi: tensione mammaria, cefalea, edema, aumento del peso corporeo, sanguinamento vaginale inatteso o spotting, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolori crampiformi allo stomaco, gonfiore addominale), variazioni della libido e dell’umore, emicrania, ipertensione, alterazioni della funzionalità epatica e biliare, pesantezza degli arti inferiori, affaticamento, orticaria, peggioramento di uno stato epilettico.

Tumore al seno:

Secondo le evidenze di un grande numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Iniziative (WHI), il rischio globale di tumore al seno aumenta con l’aumentare della durata d’uso della TOS nelle pazienti in trattamento ed in quelle che l’hanno usata di recente.

Nella TOS a base di soli estrogeni, la stima del rischio relativo (RR) in base ad una rianalisi di dati originali da 51 studi epidemiologici (in cui >80% di TOS in uso era a base di soli estrogeni) ed allo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) è rispettivamente pari a 1.35 (95%CI 1.21-1.49) ed a 1.30 (95%CI 1.21-1.40).

Per la TOS a base di estrogeni e progestinici combinati, diversi studi epidemiologici hanno riportato un più elevato rischio globale di tumore al seno rispetto all’uso di estrogeni da soli.

Il MWS ha mostrato che, in confronto alle donne che non hanno mai usato TOS, l’uso di vari tipi di TOS combinata estrogeno + progestinico era associato ad un più elevato rischio di tumore al seno (RR = 2.00, 95%CI: 1.88-2.12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR = 1.30, 95%CI: 1.21-1.40) o all’uso di tibolone (RR = 1.45, 95%CI: 1.25-1.68).

Lo studio WHI ha mostrato una stima del rischio pari a 1.24 (95%CI: 1.01-1.54) dopo 5.6 anni di trattamento con TOS combinata estrogeno + progestinico (ECE+MPA) in tutte le utilizzatrici in confronto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono di seguito riportati:

Il MWS ha stimato, dall’incidenza media nota di tumore al seno nei paesi sviluppati, che:

Per le donne che non usano TOS, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un tumore al seno tra i 50 e i 64 anni.

Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà

Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva a base di soli estrogeni

tra 0 e 3 (miglior stima = 1.5) per 5 anni di uso

tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di uso.

Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeno + progestinico

tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di uso

tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di uso.

Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di follow up di donne tra i 50 e i 79 anni di età, 8 casi in più ogni 10000 donne anno di tumore invasivo al seno sarebbero dovuti alla TOS combinata estrogeni+progestinici (ECE+MPA).

Secondo i calcoli dai dati dello studio, si stima che:

Per 1000 donne nel gruppo placebo

circa 16 casi di tumore invasivo al seno sarebbero diagnosticati in 5 anni

Per 1000 donne che usavano TOS combinata estrogeno + progestinico (ECE+MPA), il numero di casi addizionali sarebbe

tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di uso.

Il numero di casi addizionali di tumore al seno nelle donne in trattamento con TOS è in linea di massima simile per tutte le donne che iniziano la TOS indipendentemente dall’età di inzio della terapia (tra i 45 e i 65 anni) (vedere 4.4).

Carcinoma endometriale:

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata d’uso di estrogeni da soli. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la migliore stima del rischio è che ci si aspettano, per le donne non in trattamento con TOS, circa 5 casi di diagnosi di carcinoma endometriale ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni da soli varia da 2 a 12 volte in più rispetto alle non utilizzatrici. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni riduce di molto questo aumento del rischio.

Sono state riportate altre reazioni avverse con l’uso di estroprogestinici:

neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;

tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - e’ piu’ frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 e 4.4;

infarto miocardico ed ictus;

colecistopatie;

disturbi della cute e del sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;

probabile demenza (vedere 4.4).


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi da sovradosaggio sono rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi e gonfiore addominale.

In questi casi dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale – Estrogeni naturali e semisintetici, non associati.

Codice ATC: G03CA03

Il principio attivo, il 17beta-estradiolo sintetico, e’ chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.

I dati relativi alla efficacia del 17beta-estradiolo nel trattamento della sindrome climaterica sono reperibili negli studi di farmacologia clinica essendo tale patologia peculiare della specie umana.

L’azione farmacologica degli estrogeni si esplica a livello intracellulare. Gli estrogeni, come tutti gli ormoni steroidei, penetrano all’interno delle cellule attraverso un meccanismo di diffusione passiva; nel citoplasma si legano a recettori specifici dando luogo a complessi che stimolano la sintesi di DNA e la sintesi proteica. Tali recettori si situano in diversi organi ed apparati: apparato uro-genitale, ghiandola mammaria, fegato, sistema ipotalamo-ipofisario, osteoblasti. A livello recettoriale l’estrogeno più attivo é il 17 beta-estradiolo, prodotto dal menarca alla menopausa dai follicoli ovarici. Dopo la menopausa, quando le ovaie hanno cessato la loro funzione, solo piccole quantità di estradiolo vengono prodotte a partire dall’estrone per azione dell’enzima 17beta-idrossisteroidodeidrogenasi, presente soprattutto nel fegato e nel tessuto adiposo. Il conseguente ipoestrogenismo comporta l’insorgenza in molte donne di disturbi vasomotori e della termoregolazione (hot flush), disturbi del sonno e dell’umore, progressiva ipotrofia dell’apparato urogenitale. Inoltre, la riduzione dei tassi plasmatici di estradiolo comporta anche una accelerata perdita di massa ossea che si manifesta, in un numero considerevole di donne, con osteoporosi soprattutto a carico del distretto vertebrale. Il ripristino di livelli ematici estrogenici analoghi a quelli presenti durante la vita fertile, può in gran parte eliminare o comunque ridurre questi disturbi.

In seguito a somministrazione orale, la concentrazione di estrogeno nella circolazione portale è incrementata e questo determina una stimolazione del metabolismo epatico: aumenta la produzione epatica di proteine di coniugazione (globuline leganti gli ormoni sessuali), di tiroxina, cortisolo e di substrato reninico, nonché la sintesi di fattori della coagulazione. Queste alterazioni metaboliche possono determinare disfunzioni a livello epatico e circolatorio con aumento del rischio di insufficienza epatica, tromboflebite, ipertensione e alterazioni della funzione di coagulazione.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

A causa delle modalità di somministrazione del prodotto ed in relazione al fatto che esistono notevoli differenze tra la struttura della cute umana e quella degli animali da esperimento, non esistono dati di cinetica animale sulla formulazione in gel. Tuttavia sono disponibili studi di farmacocinetica nella donna dopo somministrazione singola e ripetuta.

La via di somministrazione cutanea consente il by-pass della circolazione portale, con relativa diminuzione del carico di attività sul fegato. Inoltre, riducendo la metabolizzazione dell’ormone da first-pass epatico, sono necessarie dosi più basse rispetto alle orali, per poter raggiungere livelli ematici di estradiolemia fisiologici e un altrettanto fisiologico rapporto E2/E1. Infatti, mediante l’assorbimento attraverso la cute, il 17-β-estradiolo viene accumulato nello strato corneo che funziona da recervoir con successiva diffusione sistemica lenta per passaggio nel sistema vascolare dermico. Utilizzando 2,5 g di gel al giorno, si ottiene una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 17-beta-estradiolo pari a 69,4 pg/ml e una AUC(0-72) media di 2518 [(pg/ml)*h]. Il rapporto estradiolo/estrone nel plasma ritorna al valore premenopausale intorno a 1.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Essendo il 17- beta-estradiolo un ormone e poiché le concentrazioni ematiche raggiunte durante il trattamento non superano quelle fisiologiche della premenopausa, sono da escludere effetti tossici sostanziali. Inoltre la formulazione percutanea, evitando il first-pass epatico, consente di ridurre ulteriormente il sovraccarico metabolico a livello del fegato.

La formulazione in gel a base di 17-beta-estradiolo é stata saggiata relativamente alla tollerabilità locale dopo applicazione cutanea in modelli animali. Il prodotto non ha mostrato alcun effetto sensibilizzante né dopo somministrazione unica, né dopo applicazioni prolungate. Nessun segno di eritema od edema locali sono stati osservati dopo l’applicazione cutanea nel coniglio di dosi pari ad 8 volte quella proposta per l’uso clinico.

Anche studi di sensibilizzazione dopo inoculazione intradermica nella cavia non hanno mostrato alcuna alterazione. Negli stessi test sono anche stati valutati eventuali effetti collaterali a livello sistemico; sono state riscontrate lievi alterazioni morfofunzionali a carico dell’endometrio, imputabili all’azione farmacologica dell’ormone sul suo tessuto bersaglio.

Infine non sono stati riscontrati segni di sensibilizzazione neppure dopo esposizione alla luce UV-A delle parti precedentemente trattate col prodotto, in un test di fotosensibilizzazione nel coniglio.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Carbossipolimetilene, alcool, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, trietanolamina, acqua depurata.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Nessuna.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

A confezionamento integro: 3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Nessuna.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Confezione contenente 28 bustine da 2,5 g di gel.

Le bustine sono costituite da poliestere/alluminio/politene.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ABIOGEN PHARMA S.p.A.

Via Meucci 36 – 56014 Ospedaletto - PISA


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n° 033406012


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

01/12/1999


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/02/2006