Humira 40Mg Sol Ini In Siringa Preriempita
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Humira 40Mg Sol Ini In Siringa PreriempitaRINGA PRE-RIEMPITA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovary).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione limpida iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Artrite reumatoide

Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per:

il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata;

il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.

Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.

Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.

Artrite giovanile poliarticolare idiopatica

Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (vedere il paragrafo 5.1).

Artrite psoriasica

Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARDs) è stata inadeguata. E’ stato dimostrato che Humira riduce la percentuale di progressione del danno articolare periferico associato rilevato attraverso radiografie in pazienti affetti da sottogruppi poliarticolari simmetrici della malattia (vedere il paragrafo 5.1) e migliora la funzionalità fisica.

Spondilite anchilosante

Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.

Malattia di Crohn

Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave, in cui la risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di corticosteroidi e/o di un immunosoppressore non è risultata adeguata, o nei pazienti che risultino intolleranti a tali terapie o presentino controindicazioni mediche ad esse.

In caso di trattamento di induzione, Humira deve essere somministrato in associazione ai corticosteroidi. Humira può essere somministrato in monoterapia, in caso di intolleranza ai corticosteroidi o qualora il trattamento continuato a base di corticosteroidi risulti inadeguato (vedere il paragrafo 4.2).

Psoriasi

Humira è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche, di grado da moderato a severo, nei pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono risultati intolleranti ad altre terapie sistemiche, tra cui il trattamento a base di ciclosporina, metotressato o PUVA.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

La terapia con Humira deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn o psoriasi. Ai pazienti trattati con Humira deve essere consegnata una speciale scheda di allerta.

Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Durante il trattamento con Humira, le altre terapie concomitanti (ad esempio i corticosteroidi e/o gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.

Adulti

Artrite reumatoide

La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Il metotressato deve essere continuato durante il trattamento con Humira.

Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira. Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.

Sospensione del dosaggio

Ci potrebbe essere necessità di interruzione della somministrazione, per esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di grave infezione.

Dati disponibili indicano che la re-introduzione di Humira, dopo sospensione di 70 giorni o più, determina una risposta clinica della stessa importanza e con un profilo di sicurezza simile rispetto a prima della sospensione del dosaggio.

Artrite psoriasica e spondilite anchilosante

La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica o spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.

Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Malattia di Crohn

La dose di Humira indicata in caso di terapia di induzione è pari a 80 mg alla Settimana 0 per i pazienti adulti affetti da malattia di Crohn grave, seguita da una dose di 40 mg alla Settimana 2. Nel caso in cui sia necessario indurre una risposta più rapida alla terapia, può essere somministrata una dose pari a 160 mg alla Settimana 0 (tale dose può essere somministrata praticando quattro iniezioni nel corso di un giorno oppure due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg alla Settimana 2, tenendo presente che il rischio di eventi avversi risulta maggiore durante l’induzione.

Dopo il trattamento di induzione, la dose indicata è pari a 40 mg a settimane alterne, somministrata per via sottocutanea. Alternativamente, nel caso in cui un paziente abbia interrotto il trattamento con Humira e qualora dovesse ricorrere la sintomatologia tipica della malattia, la terapia con Humira può essere somministrata nuovamente. Esistono pochi dati sulla risomministrazione di Humira qualora sia trascorso un periodo di 8 settimane dalla somministrazione della dose precedente.

Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di corticosteroidi può essere gradatamente ridotto in base alle linee guida elaborate per la gestione clinica della malattia.

Alcuni pazienti nei quali la risposta alla terapia si riduce possono trarre giovamento da un aumento del dosaggio a 40 mg di Humira ogni settimana.

I pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla terapia entro la quarta settimana potrebbero trarre giovamento dall’istituzione di una terapia di mantenimento continuata fino alla dodicesima settimana. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Psoriasi

La dose raccomandata di Humira per i pazienti adulti è costituita da una dose iniziale pari a 80 mg, somministrati per via sottocutanea, seguita da una dose pari a 40 mg, per via sottocutanea, somministrati a settimane alterne, ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale.

Nei pazienti che entro questo periodo di tempo non hanno sviluppato una risposta soddisfacente, sarebbe opportuno valutare attentamente se sia il caso di proseguire la terapia oltre le 16 settimane.

Pazienti anziani

Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni)

Artrite Giovanile Poliarticolare Idiopatica

La dose raccomandata di Humira per pazienti con artrite giovanile poliarticolare idiopatica dai 13 anni in su è di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne in dose singola per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge solitamente entro le 12 settimane di trattamento. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Insufficienza renale e/o epatica

Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Infezioni

I pazienti in trattamento con bloccanti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi.

I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira. Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi, o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Infezioni opportunistiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira, devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Gravi infezioni:

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, funghi invasivi, parassiti, virus, o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, e pneumocistosi in pazienti trattati con Humira.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni.

Tubercolosi:

Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che utilizzano Humira. E’ stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era extra-polmonare, per es. disseminata.

Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti, devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).

Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata fri pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l’esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni di seguito descritte, sarebbe opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia a base di Humira.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi inattiva (“latente”), prima di somministrare Humira deve essere subito istituito il trattamento indicato per la tubercolosi latente secondo le locali linee guida.

Nei pazienti che presentano svariati o significativi fattori di rischio per la tubercolosi, qualora il test cutaneo alla tubercolina eseguito per accertare il sospetto di tubercolosi latente abbia dato risultato negativo, prima di iniziare il trattamento con Humira, deve essere considerata l’opportunità di effettuare un’adeguata terapia anti-tubercolare.

L’istituzione di una terapia anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche prima di iniziare il trattamento a base di Humira in quei pazienti che all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato. Nel corso del trattamento con Humira, alcuni pazienti precedentemente sottoposti a trattamento per tubercolosi latente o attiva, hanno anifestato la comparsa di tubercolosi attiva.

I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare.

Altre infezioni opportunistiche:

In pazienti che hanno assunto Humira sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano bloccanti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante, si deve sospettare un’ infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la somministrazione di Humira. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’Epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B quando sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira, si è verificata una riattivazione dell’epatite B. Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare la terapia a base di Humira, i pazienti a rischio di infezione da virus dell’epatite B devono essere valutati allo scopo di verificare se esistono già prove del virus dell’epatite B. I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento a base di Humira devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi al trattamento di pazienti portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia anti-virale al fine di evitare la riattivazione del virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia anti-virale accompagnata da un adeguato trattamento di supporto.

Eventi neurologici

I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla. Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche. Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici. Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale (latex, lattice). Può causare gravi reazioni allergiche.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi postmarketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista-TNF.C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in ragazzi, adolescenti e adulti di giovane età (fino all’età di 22 anni) trattati con agenti TNF bloccanti (inizio della terapia ≤18 anni), compreso l’adalimumab negli studi postmarketing. Approssimativamente metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno rappresentato una varietà di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed adolescenti trattati con TNF-bloccanti.

Nei pazienti trattati con adalimumab, sono stati osservati rari casi postmarketing di linfoma epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono manifestati in pazienti giovani adulti trattati con Humira e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento della malattia di Crohn. Nei pazienti trattati con Humira non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia. Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Humira, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanotico.

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente anti-TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.

Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.

Vaccinazioni

Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira. Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.

Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, prima di iniziare la terapia a base di Humira si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Insufficienza cardiaca congestizia

In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia. Humira deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Processi autoimmuni

Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept

La somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept è stata associata ad un aumento del rischio di infezioni incluse infezioni gravi rispetto agli antagonisti del TNF da solo, senza aumento del beneficio clinico. La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con Humira, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che Humira non peggiora o causa stenosi.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica e da artrite psoriasica. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Humira e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra”).

La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept”).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Per Humira non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte.

In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza. Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.

Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.

Comunque, poich├ę le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Humira può avere una lieve influenza sulla capacità di guidare e usare macchinari. Dopo la somministrazione di Humira si può verificare senso di instabilità (inclusi disturbi della vista, affaticamento e vertigini) (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Studi clinici

Humira è stato studiato in 6.593 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoidead insorgenza precoce e di lunga durata, artrite giovanile poliarticolare idiopatica, così come su pazienti affetti da artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn e psoriasi. I dati riportati nella Tabella 1 si basano su studi registrativi controllati che sono stati condotti su 4.355 pazienti sottoposti a trattamento con Humira e su 2.487 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 4,5% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,5% per i pazienti trattati con il controllo.

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab, per gli studi clinici sono classificati in base al sistema/organo coinvolto e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 a <1/10; non comune ≥1/1.000 a ≤1/100, raro ≥1/10.000 a <1/1.000 e molto raro <1/10.000) riportati nella Tabella 1. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. ´┐Żˆ stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Sulla base dei più comuni eventi avversi osservati con adalimumab negli studi clinici controllati, si può stimare che in circa il 15% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione.

Tabella 1

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni* Molto comune infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, nasofaringite e polmonite da herpes virus)
Comune infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed influenza), infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante ed herpes zoster), infezioni dell’orecchio, infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex, herpes orale ed infezioni dentali), infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui infezione vulvovaginale micotica), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni fungine
Non comune infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), infezioni neurologiche (tra cui meningite virale), infezioni oculari, infezioni batteriche, infezioni articolari
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (tra cui cisti e polipi)* Comune neoplasia benigna, tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)
Non comune linfoma**, tumori solidi (tra cui carcinoma mammario, neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea), melanoma**
Alterazioni del sistema ematico e linfatico* Molto comune leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi), anemia
Comune trombocitopenia, leucocitosi
Non comune porpora trombocitopenica idiopatica
Raro pancitopenia
Alterazioni del sistema immunitario* Comune ipersensibilità, allergie (tra cui allergia stagionale)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune iperlipidemia
Comune ipokaliemia, iperuricemia, alterazione della sodiemia, ipocalcemia iperglicemia, ipofosfatemia, iperkaliemia
Non comune disidratazione
Disturbi di natura psichiatrica Comune disturbi dell’umore (tra cui depressione), ansia, insonnia
Disturbi a carico del sistema nervoso* Molto comune cefalea
Comune parestesia (tra cui ipoastesia), emicrania, sciatica
Non comune tremore
Raro sclerosi multipla
Disturbi dell’apparato visivo Comune disturbi visivi, congiuntiviti
Non comune blefarite, rigonfiamento oculare, diplopia
Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto Comune vertigini
Non comune perdita dell’udito, tinnito
Disturbi cardiaci* Comune tachicardia
Non comune aritmia, insufficienza cardiaca congestizia
Raro arresto cardiaco
Disturbi vascolari Comune ipertensione, vampate, ematoma
Raro occlusione vascolare arteriosa, tromboflebite, aneurisma dell’aorta
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino* Comune tosse, asma, dispnea
Non comune malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, polmonite
Disturbi gastrointestinali Molto comune dolore addominale, nausea e vomito
Comune emorragia gastrointestinale, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, sindrome sicca
Non comune pancreatite, disfagia edema facciale
Disturbi epatobiliari* Molto Comune aumento degli enzimi epatici
Non comune colecistite e colelitiasi, aumento della bilirubina, steatosi epatica
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune rash (tra cui rash esfoliativo),
Comune prurito, orticaria, ecchimosi (tra cui porpora), dermatite (tra cui eczema), onicoclasia, iperidrosi
Non comune sudorazione notturna, cicatrice
Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo ed osseo Molto comune dolore muscoloscheletrico
Comune spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica)
Non comune rabdomiolisi
Raro lupus eritematoso sistemico
Disturbi dell’apparato urinario Comune ematuria, insufficienza renale
Non comune nicturia
Disturbi dell’apparato riproduttivo e mammario Non comune Disfunzione erettile
Disturbi di carattere generale e del sito di iniezione* Molto comune reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito di iniezione)
Comune dolore toracico, edema
Non comune infiammazione
Esami ematochimici Comune Disturbi del sangue e della coagulazione (tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata), Positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi antiDNA a doppia catena), Aumento della lattato deidrogenasi ematica
Lesioni ed avvelenamento* Comune difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati, il 15% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 9% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati, il tasso d’infezione è stato di 1,58 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,42 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da nasofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusiti. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso dello studio eseguito somministrando Humira ai pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, non sono state osservate neoplasie maligne nei 171 pazienti con un’esposizione di 192,5 anni/paziente.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su Humira della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn e psoriasi, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con una media (95% di intervallo di confidenza) di 5,9 (3,5; 9,9) per 1.000 anni/paziente fra 3.853 pazienti trattati con Humira verso una media di 4,3 (1,8; 10,4) per 1.000 anni/paziente su 2.183 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è stata 5,5 mesi per i pazienti trattati con Humira e 3,9 mesi per i pazienti controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (95% di intervallo di confidenza) di 2,5 (1,1; 5,6) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 0,8 (0,2; 3,3) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,9 (0,1; 6,1) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto con una durata media di approssivamativamente 2,7 anni includendo 4.767 pazienti e più di 15.332 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è approssimativamente di 8,3 per 1.000 anni/paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 9,3 per 1.000 anni/paziente e il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,2 per 1.000 anni/paziente.

In una esperienza post-marketing dal Gennaio 2003, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie a parte linfomi e carcinomi cutanei non melanotici è approssimativamente di 1,7 per 1.000 anni/paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono approssimativamente di 0,2 e 0,4 per 1.000 anni/paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Autoanticorpi

Nel corso di studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei pazienti trattati con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.

Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica ha manifestato segni clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus. Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Aumento degli enzimi epatici

Studi clinici sull’artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull’artrite reumatoide (studi AR I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati simili. In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(studio AR V), gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’associazione (Humira/metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato Humira in monoterapia. Nel corso dello studio sulla JIA (Juvenile Idiopathic Arthritis), sono stati osservati pochi casi in cui è stato rilevato un lieve aumento delle transaminasi, il cui valore è risultato simile a quello riscontrato nei pazienti esposti a placebo e ad adalimumab. La maggior parte di questi casi si sono verificati quando il farmaco è stato somministrato in associazione al metotressato.

Studi clinici sull’artrite psoriasica: gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nei pazienti affetti da artrite psoriasica (studi PsA I-II) rispetto ai pazienti trattati negli studi clinici sull’artrite reumatoide.

In tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica e l’artrite psoriasica, i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti durante il proseguimento della terapia.

Studi clinici sulla malattia di Crohn: nel corso degli studi clinici controllati, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili nei pazienti trattati con adalimumab o con placebo.

Studi clinici sulla psoriasi: nel corso degli studi clinici controllati sulla psoriasi, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili tra i pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab o placebo.

Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV

Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing o in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2:

Tabella 2

Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (tra cui cisti e polipi)* linfoma epatosplenico a cellule T; leucemia
Alterazioni del sistema immunitario* anafilassi
Disturbi a carico del sistema nervoso* disturbi di demielinizzazione (ad esempio neurite ottica, sindrome di Guillain-Barr├ę); accidenti cerebrovascolari
Disturbi gastrointestinali* perforazione intestinale
Disturbi epatobiliari* riattivazione dell’epatite B
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo vasculite cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi palmoplantare pustolosa)
Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo sindrome lupus-like
Disturbi cardiaci Infarto del miocardio

*sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici. La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a circa 15 volte la dose raccomandata.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AB04

Meccanismo d’azione

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2nM).

Effetti farmacodinamici

Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell’infiammazione cronica.

Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).

Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).

Studi clinici

Artrite reumatoide

Humira è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 60 mesi.

L’efficacia e la sicurezza di Humira per il trattamento dell’artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARDs.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Successivamente i pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui Humira è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 60 mesi.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane.

L’obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e, secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla Settimana 24 o 26. L’obiettivo primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla Settimana 52. Inoltre gli studi AR III e V avevano l’obiettivo principale di dimostrare l’inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla Settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti)
Risposta studio AR Ia** studio AR IIa** studio AR IIIa**
  Placebo/ MTXc n=60 Humirab/ MTXc n=63 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/ MTXc n=200 Humirab/ MTXc n=207
ACR 20            
6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%
12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%
ACR 50            
6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%
12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%
ACR 70            
6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%
12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%
astudio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane, e studio AR III a 24 e 52 settimane
b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane
c MTX = metotressato
**p<0,01, Humira versus placebo

Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane. Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti, nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane. Su 207 pazienti che hanno continuato con Humira 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio. Tra questi, 86, 72 e 41 pazienti hanno avuto risposte ACR 20/50/70, rispettivamente al Mese 60.

Nello studio AR IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0,001).

Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla Settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’arco di 104 settimane (vedere tabella 4).

Tabella 4 Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)
Risposta MTX n=257 Humira n=274 Humira/MTX n=268 Valore pa Valore pb Valore pc
ACR 20            
Settimana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043
Settimana 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140
ACR 50            
Settimana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317
Settimana 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162
ACR 70            
Settimana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656
Settimana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864
a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.
b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

Alla Settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con Humira/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia. La terapia associata Humira/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e Humira (p<0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave. La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).

Risposta radiologica

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati con Humira /MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere tabella 5). I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 60 mesi in un sottogruppo di pazienti. 113 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne, sono stati valutati radiologicamente a 5 anni. Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS di zero o inferiore.

Tabella 5

Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III

  Placebo/ MTXa HUMIRA/MTX 40 mg a settimane alterne Placebo/MTX-HUMIRA/MTX (Intervallo di Confidenza 95%b) Valore di p
Indice Totale di Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001c
Indice di Erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001
Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

a metotressato

b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e Humira.

cBasato sull’analisi a ranghi

dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare)

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere tabella 6).

Tabella 6 Variazioni radiografiche medie alla Settimana 52 nello studio AR V
  MTX n=257 (95% intervallo di confidenza) Humira n=274 (95% intervallo di confidenza) Humira/MTX n=268 (95% intervallo di confidenza) Valore pa Valore pb Valore pc
Indice Totale di Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Indice di erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151
a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.
b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata Humira/metotressato (63,8% e 61,2% rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5% rispettivamente, p<0,001) ed alla monoterapia con Humira (50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001, rispettivamente).

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana. Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’indice di disabilità dell’HAQ rispetto al placebo. L’analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con Humira 40 mg sottocute a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto. Il trattmento della qualità di vita è stato misurato fino alla Settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V, il miglioramento dell’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e della componente fisica dell’SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando è stata effettuata terapia associata Humira/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con Humira alla Settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane.

Artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA)

La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA). Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX o non erano mai stati sottoposti prima ad alcuna terapia o la somministrazione di MTX era stata sospesa almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco allo studio. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o 10 mg/kg/die massimo). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m┬▓ di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg di Humira, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata nel corso della fase OL LI

Gruppo d’età Numero di pazienti al basale n (%) Dose minima, media e massima
Dai 4 ai 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg
Dagli 8 ai 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg
Dai 13 ai 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 Pediatrica alla 16a settimana, possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto 24 mg/m┬▓ di Humira fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell’”ACR Pediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 8

Risposta PedACR nel corso dello studio JIA

Braccio MTX Senza MTX
Fase    
OL-LI 16a settimana    
Risposta PedACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)
 
Doppio cieco Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28)
Riacutizzazione della malattia alla fine della 32a settimanaa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c
Tempo medio della riacutizzazione della malattia >32 settimane 20 settimane >32 settimane 14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per due anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato Humira nel corso di tutto lo studio.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata Humira e MTX rispetto al trattamento con Humira somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di Humira è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di MTX sia sconsigliato (vedere il paragrafo 4.2).

Artrite psoriasica

Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I e II. Nel corso dello studio PsA I della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato. Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD. A conclusione di entrambi gli studi, 383 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione aperto ed hanno ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne.

A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia di Humira in pazienti affetti da artrite psoriasica simil spondilite anchilosante.

Tabella 9

Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica (percentuale di Pazienti)

  Studio PsA I Studio PsA II
Risposta Placebo N=162 Humira N=151 Placebo N=49 Humira N=51
ACR 20        
Settimana 12 14% 58%*** 16% 39%*
Settimana 24 15% 57%*** N/A N/A
ACR 50        
Settimana 12 4% 36%*** 2% 25%***
Settimana 24 6% 39%*** N/A N/A
ACR 70        
Settimana 12 1% 20%*** 0% 14%*
Settimana 24 1% 23%*** N/A N/A
*** p<0,001 per tutti i confronti tra Humira e placebo
* p<0,05 per tutti i confronti tra Humira e placebo
N/A non applicabile

Le risposte ACR nello studio PsA V sono state simili con e senza terapia concomitante con metotressato.

Le risposte ACR nello studio di estensione aperto sono state mantenute fino a 136 settimane.

Negli studi sull’artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche. Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla Settimana 24, durante la fase in doppio cieco quando i pazienti erano trattati con Humira o con placebo, ed alla Settimana 48, quando tutti i pazienti erano trattati con Humira in aperto. E’ stato utilizzato un Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall’Indice Totale di Sharp utilizzato per l’artrite reumatoide).

Il trattamento con Humira in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalla modifica dell’Indice Totale di Sharp modificato al basale (media ┬▒ DS) 0,8 ┬▒2,5 nel gruppo placebo (alla Settimana 24) rispetto a 0,0 ┬▒ 1,9 (p<0,001) nel gruppo Humira (alla Settimana 48).

Nei pazienti trattati con Humira senza progressione del danno radiologico dal basale alla Settimana 48 (n=102), l’84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico nelle 144 settimane di trattamento.

I pazienti trattati con Humira hanno dimostrato uno statisticamente significativo miglioramento della funzionalità fisica alla Settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo, come valutato dall’HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36). Il miglioramento della funzionalità fisica è continuato fino alla Settimana 136 nello studio di estensione in aperto.

Spondilite anchilosante

E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di Humira a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane. Ai soggetti (n=215, 54,7%) in cui non è stato possibile ottenere l’ASAS 20 alla Settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responders nelle analisi statistiche condotte in doppio cieco.

In uno studio AS I più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con Humira rispetto ai pazienti trattati con placebo.

La risposta significativa è stata per la prima volta osservata alla Settimana 2 ed è stata mantenuta per un periodo di 24 settimane (Tabella 10).

Tabella 10

Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla Spondilite Anchilosante –

studio I

Riduzione dei Segni e dei Sintomi

Risposta Placebo N=107 Humira N=208
ASASa 20    
Settimana 2 16% 42%***
Settimana 12 21% 58%***
Settimana 24 19% 51%***
ASAS 50    
Settimana 2 3% 16%***
Settimana 12 10% 38%***
Settimana 24 11% 35%***
ASAS 70    
Settimana 2 0% 7%**
Settimana 12 5% 23%***
Settimana 24 8% 24%***
     
BASDAIb 50    
Settimana 2 4% 20%***
Settimana 12 16% 45%***
Settimana 24 15% 42%***

***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori messi a confronto tra Humira e placebo alla Settimana 2, 12 e 24

a Valutazioni della Spondilite Anchilosante

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato alla Settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla Settimana 24 sia nell’SF36 che nel Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL).

Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio AS II più piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.

Malattia di Crohn

La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in oltre 1.400 pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index = indice di attività della malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. 478 dei pazienti arruolati (32%) sono stati definiti come affetti da malattia di Crohn grave (punteggio CDAI >300 e terapia concomitante con corticosteroidi e/o immunosoppressori), corrispondente alla popolazione definita nell’indicazione (vedere paragrafo 4.1). E’ stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 79% dei pazienti ha continuato ad essere sottoposto a terapia con almeno uno di questi farmaci.

L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il placebo alla Settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di Humira alla Settimana 0 e con 80 mg alla Settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla Settimana 0 e 20 mg alla Settimana 2. Nelllo studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di Humira alla Settimana 0 ed 80 mg di Humira alla Settimana 2 oppure placebo alla Settimana 0 ed alla Settimana 2. I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nelllo studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2. Alla Settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell’indice CDAI ≥ 70) alla Settimana 4 sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4. ´┐Żˆ stata consentita una riduzione graduale del dosaggio di corticosteroidi dopo la Settimana 8.

Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 11.

Tabella 11 Induzione della Remissione e della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti)
  Studio CD I: Pazienti mai trattati con Infliximab Studio CD II: Pazienti già utilizzatori di Infliximab
  Placebo N=74 Humira 80/40 mg N = 75 Humira 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159
Settimana 4          
Remissione clinica 12% 24% 36%* 7% 21%*
Risposta clinica (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**
Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso placebo
* p<0,001
** p<0,01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con il dosaggio di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro la Settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla Settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci anti-TNF. Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 12. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall’esposizione precedente a farmaci anti-TNF.

Tabella 12 Mantenimento della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti)
  Placebo 40 mg Humira a settimane alterne 40 mg Humira ogni settimana
Settimana 26 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 17% 40%* 47%*
Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
Settimana 56 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 12% 36%* 41%*
Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo for >=90 giornia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**
* p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo
** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo
a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi allo baseline

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla Settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha manifestato una risposta adeguata entro la Settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla Settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla Settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

Qualità della vita

Nello studio CD I e nello studio CD II, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale del questionario delle malattie infiammatorie intestinali specifiche della malattia (IBDQ) è stato ottenuto alla Settimana 4 nei pazienti randomizzati a ricevere 80/40 mg di Humira e 160/80 mg rispetto al placebo ed è stato osservato anche nello studio CD III alle Settimane 26 e 56 tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.

Psoriasi

La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state studiate nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche (BSA ≥10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 o ≥10), i quali erano candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti ammessi agli studi I e II sulla Psoriasi erano stati precedentemente sottoposti a terapia sistemica o fototerapica.

Lo studio I sulla Psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o Humira ad una dose iniziale pari a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto un dosaggio di Humira pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una risposta ≥PASI 75 alla Settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva nel corso del periodo A, sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di Humira, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio relativo al Physician’s Global Assessment (PGA) è risultato di grado “moderato” nel 53% dei soggetti inclusi, “severo” nel 41% e “molto severo” nel 6,6%.

Lo studio II sulla Psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di Humira rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla Settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o Humira alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne. Non sono disponibili dati che mettano a confronto Humira e metotressato oltre le 16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥PASI 50 alla Settimana 8 e/o alla Settimana 12, non sono stati effettuati incrementi del dosaggio. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al basale è risultato da “lieve” (<1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).

Negli studi I e II sulla Psoriasi, l’endopoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 al valore basale alla Settimana 16 (vedere Tabelle 13 e 14)

Tabella 13 Studio I sulla Psoriasi (REVEAL) Risultati relativi all’Efficacia alla Settimana 16
  Placebo N=398 n (%) Humira 40 mg a settimane alterne N=814 n (%)
≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA:Guarigione/Marcato miglioramento 17 (4,3) 506 (62,2)b
a La percentuale di pazienti che ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di center-adjusted rate
b p<0,001, Humira vs. placebo
Tabella 14 Studio II sulla Psoriasi (CHAMPION) Risultati relativi all’Efficacia alla Settimana 16
  Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg a settimane alterne N=108 n (%)
≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d
PGA:Guarigione/marcato miglioramento 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b
a p<0,001 Humira vs. placebo
b p<0,001 Humira vs. metotressato
c p<0,01 Humira vs. placebo
d p<0,05 Humira vs. metotressato

Nel corso dello studio I sulla Psoriasi, nel 28% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e che sono stati nuovamente randomizzati per ricevere placebo alla Settimana 33 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito la terapia con Humira, p<0,001, si è verificata una “perdita di risposta adeguata” (punteggio PASI che dopo la Settimana 33 e prima della scadenza della Settimana 52 abbia dato luogo ad una risposta <PASI 50 rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla Settimana 33). Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente ammessi allo studio d’estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di ri-trattamento.

E’ stato dimostrato che il DLQI (Dermatology Life Quality Index) dei pazienti trattati con Humira evidenzia miglioramenti significativi alla Settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II). Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.

In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa della risposta PASI inferiore a 50 avevano ricevuto incrementi del dosaggio a partire da 40 mg a settimane alterne, fino a 40 mg assunti ogni settimana, valutati alla Settimana 12 dopo l’aumento del dosaggio, 59 su 243 (24,3%) hanno riottenuto una risposta PASI 75.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.

I pazienti degli studi RA I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi. Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati in 58/1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370 (0,5%) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l’incidenza è stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con metotressato.

Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 27/171 soggetti (15,8%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato assieme ad Humira, l’incidenza è stata pari a 22/86 (25,6%) soggetti rispetto a 5/85 (5,9%), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38/376 soggetti (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’incidenza è risultata pari al 13,5% (24/178 soggetti) rispetto al 7% (14 su 198 soggetti) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 17/204 soggetti (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’incidenza è risultata pari a 16/185 (8,6%) rispetto all’1/19 (5,3%) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti con malattia di Crohn, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 7/269 soggetti (2,6%) trattati con adalimumab.

Nei pazienti affetti da psoriasi, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 77/920 (8,4%) soggetti trattati con adalimuman in monoterapia.

Poich├ę le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione.

La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%.

Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata approssimativamente di due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa 5 mcg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 mcg/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente.

In seguito alla somministrazione di 24 mg/m┬▓ di adalimumab (fino ad un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne ai pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA), la concentrazione sierica minima media allo stato basale di adalimumab (valori misurati a partire dalla 20a fino alla 48a settimana) è stata pari a 5,6 ┬▒ 5,6 mcg/mL (102% CV) con Humira in monoterapia ed a 10,9 ┬▒ 5,2 mcg/mL (47,7% CV) con metotressato somministrato in concomitanza.

Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 mcg/ml durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 80 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 mcg/ml durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi all’equilibrio di circa 7 mcg/ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di Humira ogni due settimane.

Nei pazienti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’equilibrio è risultata essere in media di circa 5 mcg/ml durante il trattamento con un dosaggio di adalimumab pari a 40 mg, somministrato a settimane alterne, in monoterapia.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA. Humira non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di genotossicità.

E’ stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab. Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Mannitolo

Acido citrico monoidrato

Sodio citrato

Sodio fosfato monobasico diidrato

Sodio fosfato dibasico diidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare la siringa nella confezione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite monodose (vetro tipo I) pronte per l’utilizzo da parte dei pazienti:

Confezioni:

1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool in un blister.

2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.

4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.

6 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.

Non tutti i tipi di confezione possono essere posti in commercio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

HUMIRA 40 mg soluzione iniettabile non contiene conservanti. Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Abbott Laboratories Ltd

Abbott House,

Vanwall Business Park

Vanwall Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4XE

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/03/256/002 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone 035946021/E

EU/1/03/256/003 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi 035946033/E

EU/1/03/256/004 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi 035946045/E

EU/1/03/256/005 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi 035946058/E


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

8 Settembre 2003


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Marzo 2010