Pubblicità
Intelence
Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina.
Eccipienti: ogni compressa contiene 160 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa di colore bianco-biancastro di forma ovale, con inciso “T125”
su un lato e “100” sull’altro.
Intelence, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad
altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus
dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti
precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e
5.1).
Questa indicazione si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da
2 studi clinici di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso
placebo, condotti in pazienti fortemente pretrattati, con virus recante
mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi, in cui è stato
sperimentato Intelence in associazione a un regime terapeutico di base
ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir (vedere paragrafo 5.1).
Pubblicità
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella
gestione dell’infezione da HIV.
Intelence deve essere somministrato sempre in associazione ad altri farmaci
antiretrovirali.
Adulti
La dose raccomandata di Intelence è di 200 mg (due compresse da 100 mg)
assunti per via orale due volte al giorno (b.i.d.), dopo un pasto (vedere
paragrafo 5.2).
I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di Intelence
intere, possono disciogliere le compresse in un bicchiere d’acqua. Una volta
disciolte, i pazienti devono mescolare bene la sospensione e berla
immediatamente. Il bicchiere deve essere lavato con acqua più volte, bevendo
completamente ogni volta l’acqua versata, per assicurarsi che venga assunta la
dose completa.
Pazienti pediatrici
L’uso di Intelence non è raccomandato in bambini e adolescenti a causa della
insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Le informazioni relative all’impiego di Intelence in pazienti con età
> 65 anni sono limitate (vedere paragrafo 5.2), quindi si deve adottare cautela
in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato (Classe A
o B di Child-Pugh), non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio.
Intelence deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica
moderata. Il profilo farmacocinetico di etravirina non è stato studiato nei
pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto,
Intelence non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica
(vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
In caso venga dimenticata una dose di Intelence entro 6 ore dall’orario
abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose
dopo un pasto il prima possibile entro le 6 ore successive all’orario in cui
viene solitamente assunta, per poi prendere la dose successiva all’ora
normalmente programmata. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore
dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta
ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose
successiva.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Si devono informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale
non cura l’infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne
la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o
sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni.
Intelence deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali
che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo
5.1).
�ˆ stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti
con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di
seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere
paragrafo 5.1).
Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo
mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi.
Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in
vigore per valutare i risultati del test di resistenza.
Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica
(vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o
maraviroc.
Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale
Più frequentemente sono state riportate reazioni cutanee di grado da lieve a
moderato, insorte nella seconda settimana di trattamento e meno frequenti dopo
la settimana 4. Le reazioni cutanee sono state per la maggior parte
autolimitanti, risolvendosi generalmente nell’arco di 1-2 settimane continuando
la terapia (vedere paragrafo 4.8).
Con l’uso di Intelence sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee da
farmaco; sono stati riportati raramente (< 0,1%) sindrome di Stevens-Johnson ed
eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il
trattamento con Intelence deve essere interrotto.
I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del
rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea
associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto
in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco.
Quando Intelence egrave; prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici
devono tener conto che nel braccio Intelence degli studi clinici DUET,
l’incidenza delle reazioni cutanee è stata maggiore nelle donne rispetto agli
uomini.
Con l’uso di Intelence sono stati riportati casi di gravi sindromi di
ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la
TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindromeDRESS è
caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso,
ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale,
stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali,
congiuntivite, epatite, eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di
3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito
dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è
iniziata.
I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se
insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga
diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono
interrompere immediatamente il trattamento con Intelence.
Un ritardo nella sospensione del trattamento con Intelence dopo l’insorgenza
di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita.
I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di
ipersensibilità non devono riprendere la terapia con Intelence.
Pazienti anziani
L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici
di Fase III, Intelence è stato somministrato a 6 pazienti di età pari o
superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La
tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni
sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e
5.2).
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Insufficienza epatica
Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico
e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere
(poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione
libera possa avere degli effetti, pertanto si consiglia di adottare cautela nei
pazienti con insufficienza epatica moderata. Intelence non è stato studiato nei
pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il
suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Coinfezione con HBV o HCV
Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a
causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile
escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici.
Ridistribuzione del grasso sottocutaneo
La terapia antiretrovirale combinata (Combination antiretroviral therapy
- CART) è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo
(lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo
termine di questi eventi non sono al momento note. La conoscenza del meccanismo
d’azione è incompleta. �ˆ stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi
viscerale e inibitori della proteasi (IP) e fra lipoatrofia e inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un maggiore rischio di
lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali come l’età
avanzata e di fattori correlati al trattamento, come la maggiore durata del
trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico
deve comprendere la valutazione dei segni fisici relativi alla ridistribuzione
del grasso (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento
dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che
insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici
asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento
dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime
settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite
da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e
polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. �ˆ necessario valutare
eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario (vedere
paragrafo 4.8).
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di
corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa
corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in
pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia
antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di
mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità
articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Interazioni con altri medicinali
Si raccomanda di non associare etravirina a tipranavir/ritonavir, a causa di
una marcata interazione farmacocinetica (riduzione dell’AUC di etravirina del
76%), che può pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a
etravirina.
Per ulteriori informazioni sulle interazioni con altri medicinali, vedere
paragrafo 4.5.
Intolleranza al lattosio e carenza di lattato deidrogenasi
Ogni compressa contiene 160 mg di lattosio. I pazienti affetti da rari
problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp,
malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Links sponsorizzati
Medicinali che modificano l’esposizione a etravirina
Etravirina è metabolizzata dal CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 seguita da
glucuronidazione dei metaboliti ad opera della uridina difosfato
glucuroniltransferasi (UDPGT). I medicinali che inducono il CYP3A4, CYP2C9 o
CYP2C19 possono aumentare la clearance di etravirina, traducendosi in una
riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.
La co-somministrazione di Intelence e medicinali che inibiscono il CYP3A4,
CYP2C9 o il CYP2C19 possono ridurre la clearance di etravirina, causando
un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etravirina.
Medicinali che sono influenzati dall’uso di etravirina
Etravirina è un debole induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di
Intelence e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può causare una
riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la
conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Etravirina è un debole inibitore del CYP2C9 e del CYP2C19. Etravirina è anche
un debole inibitore della Glicoproteina-P. La co-somministrazione di medicinali
principalmente metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP2C19 oppure soggetti a
trasporto da parte della Glicoproteina-P può causare un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di tali prodotti, con il conseguente incremento o
prolungamento del loro effetto terapeutico o l’alterazione del profilo degli
eventi avversi.
Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche che possono
manifestarsi con i farmaci antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.
Tabella delle interazioni
Le interazioni fra etravirina e i medicinali co-somministrati sono elencate
nella tabella 1 (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, l’assenza
di variazione con “↔”, la mancata esecuzione con “ND” (not done), una volta al
giorno con “q.d.”, due volte al giorno con “b.i.d.”, l’intervallo di confidenza
con “IC”).
| Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI
SUL DOSAGGIO CON ALTRI MEDICINALI |
| Prodotti medicinali per area terapeutica |
Effetti sui livelli di medicinale / Minimi quadrati / Rapporto medio /
(IC al 90%; 1,00 = nessun effetto) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
| ANTINFETTIVI |
|
Antiretrovirali |
| Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) |
| Didanosina 400 mg q.d. |
AUC didanosina ↔ 0,99
(0,79-1,25) |
Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui
parametri farmacocinetici di didanosina ed etravirina. Intelence e didanosina
possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin didanosina, ND |
| Cmax
didanosina ↔ 0,91 (0,58-1,42) |
| AUC etravirina ↔ 1,11 (0,99-1,25) |
| Cmin
etravirina ↔ 1,05 (0,93-1,18) |
| Cmax etravirina ↔ 1,16 (1,02-1,32) |
| Tenofovir 300 mg q.d. |
AUC tenofovir ↔ 1,15
(1,09-1,21) |
Non è stato riscontrato alcun effetto significativo sui
parametri farmacocinetici di tenofovir ed etravirina. Intelence e tenofovir
possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin tenofovir ↑ 1,19 (1,13-1,26) |
| Cmax tenofovir ↑ 1,15 (1,04-1,27) |
| AUC etravirina ↓ 0,81 (0,75-0,88) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,82 (0,73-0,91) |
| Cmax etravirina ↓ 0,81 (0,75-0,88) |
| Altri NRTI |
Non studiati, tuttavia in base alla via di
eliminazione primaria renale non si prevedono interazioni per gli altri
NRTI (ad es. abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina |
Etravirina può essere utilizzata con questi NRTI senza alcun aggiustamento
del dosaggio. |
| Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa
(NNRTI) |
| Efavirenz - Nevirapina |
L’associazione di due NNRTI non ha
dimostrato alcun beneficio. L’uso concomitante di Intelence ed efavirenz
o nevirapina può provocare una significativa riduzione della
concentrazione plasmatica di etravirina e una perdita dell’effetto
terapeutico di Intelence. |
Non è raccomandata la co-somministrazione di Intelence con altri NNRTI. |
| Inibitori della proteasi (IP) - Non potenziati (cioè, senza
co-somministrazione di ritonavir a basso dosaggio) |
| Nelfinavir |
Non studiato. Si prevede che Intelence aumenti le
concentrazioni plasmatiche di nelfinavir. |
Non è raccomandata la co-somministrazione di Intelence e nelfinavir |
| Indinavir |
L’uso concomitante di Intelence e indinavir può
provocare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di
indinavir e una perdita dell’effetto terapeutico di indinavir. |
Non è raccomandata la co-somministrazione di Intelence e indinavir |
| IP - Potenziati (con ritonavir a basso dosaggio) |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg b.i.d. |
AUC tipranavir ↑ 1,18 (1,03-1,36) |
Non è raccomandata
la co-somministrazione di tipranavir/ritonavir e Intelence (vedere
paragrafo 4.4). |
| Cmin tipranavir ↑ 1,24 (0,96-1,59) |
| Cmax tipranavir ↑ 1,14 (1,02-1,27) |
| AUC etravirina ↓ 0,24 (0,18-0,33) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,18 (0,13-0,25) |
| Cmax etravirina ↓ 0,29 (0,22-0,40) |
| Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg b.i.d. |
AUC amprenavir ↑ 1,69 (1,53-1,86) |
�ˆ possibile che si
debba ridurre il dosaggio di amprenavir/ritonavir e
fosamprenavir/ritonavir, quando co-somministrati con Intelence.
L’utilizzo della soluzione orale può essere considerato per ridurre il
dosaggio. |
| Cmin amprenavir ↑ 1,77 (1,39-2,25) |
| Cmax amprenavir ↑ 1,62 (1,47-1,79) |
| AUC etravirina ↔a |
| Cmin
etravirina ↔a |
| Cmax etravirina ↔a |
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg q.d. |
AUC
atazanavir ↓ 0,86 (0,79-0,93) |
Intelence e atazanavir/ritonavir possono essere utilizzati
senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin atazanavir ↓ 0,62 (0,55-0,71) |
| Cmax atazanavir ↔ 0,97 (0,89-1,05) |
| AUC etravirina ↑ 1,30 (1,18-1,44) |
| Cmin
etravirina ↑ 1,26 (1,12-1,42) |
| Cmax etravirina ↑ 1,30 (1,17-1,44) |
| Darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. |
AUC
darunavir ↔ 1,15 (1,05-1,26) |
Intelence e darunavir/ritonavir possono essere utilizzati senza
alcun aggiustamento del dosaggio (vedere anche paragrafo 5.1). |
| Cmin darunavir ↔ 1,02 (0,90-1,17) |
| Cmax darunavir ↔ 1,11 (1,01-1,22) |
| AUC etravirina ↓ 0,63 (0,54-0,73) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,51 (0,44-0,61) |
| Cmax etravirina ↓ 0,68 (0,57-0,82) |
| Lopinavir/ritonavir (compresse) 400/100 mg b.i.d. |
AUC lopinavir ↔ 0,87 (0,83-0,92) |
Intelence e
lopinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento
del dosaggio. |
| Cmin lopinavir ↓ 0,80 (0,73-0,88) |
| Cmax lopinavir ↔ 0,89 (0,82-0,96) |
| AUC etravirina ↓ 0,65 (0,59-0,71) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,55 (0,49-0,62) |
| Cmax etravirina ↓ 0,70 (0,64-0,78) |
| Saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg b.i.d. |
AUC saquinavir ↔ 0,95 (0,64-1,42) |
Intelence e
saquinavir/ritonavir possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento
del dosaggio. |
| Cmin saquinavir ↓ 0,80 (0,46-1,38) |
| Cmax saquinavir ↔ 1,00 (0,70-1,42) |
| AUC etravirina ↓ 0,67 (0,56-0,80) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,71 (0,58-0,87) |
| Cmax etravirina ↓ 0,63 (0,53-0,75) |
| Antagonisti CCR5 |
| Maraviroc 300 mg b.i.d. - Maraviroc/darunavir/
ritonavir 150/600/100 mg b.i.d. |
AUC maraviroc ↓ 0,47 (0,38-0,58) |
La dose
raccomandata di maraviroc, se associato a Intelence in presenza di
potenti inibitori del CYP3A (ad es. IP potenziati) è di 150 mg b.i.d.
eccetto per fosamprenavir/ritonavir (dose di maraviroc da 300 mg
b.i.d.). Per Intelence non è necessario alcun aggiustamento del
dosaggio. Vedere anche paragrafo 4.4. |
| Cmin maraviroc ↓ 0,61 (0,53-0,71) |
| Cmax maraviroc ↓ 0,40 (0,28-0,57) |
| AUC etravirina ↔ 1,06 (0,99-1,14) |
| Cmin
etravirina ↔ 1,08 (0,98-1,19) |
| Cmax etravirina ↔ 1,05 (0,95-1,17) |
| AUC maraviroc ↑ 3,10* (2,57-3,74) |
| Cmin
maraviroc ↑ 5,27* (4,51-6,15) |
| Cmax maraviroc ↑ 1,77* (1,20-2,60) |
| * rispetto a maraviroc 150 mg b.i.d. |
| Inibitori di fusione |
| Enfuvirtide 90 mg b.i.d. |
AUC etravirina* ↔a |
Non si prevede alcuna interazione per Intelence o enfuvirtide,
se co-somministrati. |
| C0h etravirina* ↔a |
|
Concentrazioni di enfuvirtide non studiate, nessun effetto previsto. |
| * in base alle analisi di farmacocinetica sulla popolazione |
| Inibitori dell’integrasi dell’HIV |
| Raltegravir 400 mg b.i.d. |
AUC raltegravir ↓
0,90 (0,68-1,18) |
Intelence e raltegravir possono essere utilizzati senza alcun
aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin raltegravir ↓ 0,66 (0,34-1,26) |
| Cmax raltegravir ↓ 0,89 (0,68-1,15) |
| AUC etravirina ↔ 1,10 (1,03-1,16) |
| Cmin
etravirina ↔ 1,17 (1,10-1,26) |
| Cmax etravirina ↔ 1,04 (0,97-1,12) |
| ANTIARITMICI |
|
Digossina 0,5 mg dose singola |
AUC digossina ↑ 1,18 (0,90-1,56) |
Intelence e
digossina possono essere utilizzati senza alcun aggiustamento del
dosaggio. Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina in caso di
associazione con Intelence. |
| Cmin digossina, ND |
| Cmax
digossina ↑ 1,19 (0,96-1,49) |
| Amiodarone |
Non studiato. Si prevede che Intelence
riduca le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. |
Si raccomanda cautela e, se disponibile, il monitoraggio della
concentrazione terapeutica degli antiaritmici quando co-somministrati con
Intelence. |
| Bepridil |
| Disopiramide |
|
Flecainide |
| Lidocaina (sistemica) |
| Mexiletina |
| Propafenone |
| Chinidina |
|
ANTIBIOTICI |
| Azitromicina |
Non studiato. Data l’eliminazione biliare, non si
prevedono interazioni farmacologiche fra azitromicina e Intelence. |
Intelence e azitromicina possono essere utilizzati senza alcun
aggiustamento del dosaggio. |
| Claritromicina 500 mg b.i.d. |
AUC
claritromicina ↓ 0,61 (0,53-0,69) |
L’esposizione a claritromicina è stata ridotta da etravirina;
tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono
aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il
Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo
patogeno può essere alterata; pertanto devono essere prese in considerazione
alternative terapeutiche alla claritromicina per il trattamento del MAC. |
| Cmin claritromicina ↓ 0,47 (0,38-0,57) |
| Cmax claritromicina ↓ 0,66 (0,57-0,77) |
| AUC 14-OH-claritromicina ↑ 1,21 (1,05-1,39) |
| Cmin 14-OH-claritromicina ↔ 1,05 (0,90-1,22) |
| Cmax 14-OH-claritromicina ↑ 1,33 (1,13-1,56) |
| AUC etravirina ↑ 1,42 (1,34-1,50) |
| Cmin
etravirina ↑ 1,46 (1,36-1,58) |
| Cmax etravirina ↑ 1,46 (1,38-1,56) |
| ANTICOAGULANTI |
| Warfarina |
Non studiato. Si prevede che Intelence aumenti le concentrazioni
plasmatiche di warfarina. |
Si raccomanda di monitorare l’INR (international normalised ratio),
in caso di associazione fra warfarina e Intelence. |
| ANTICONVULSIVI |
|
Carbamazepina |
Non studiato. Si prevede che carbazamepina, fenobarbitale e
fenitoina diminuiscano le concentrazioni plasmatiche di etravirina. |
Associazione non raccomandata. |
|
Fenobarbitale |
| Fenitoina |
| ANTIFUNGINI |
| Fluconazolo |
Non studiato.
Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e
fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9; entrambi possono
aumentare le concentrazioni plasmatiche di etravirina.
Itraconazolo e chetoconazolo sono potenti
inibitori, nonché substrati del CYP3A4. L’uso concomitante di itraconazolo o
chetoconazolo sistemico e Intelence può aumentare le concentrazioni
plasmatiche di etravirina. Contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche
di itraconazolo o chetoconazolo possono essere ridotte da Intelence.
Voriconazolo è un substrato di CYP2C9 e un inibitore di CYP3A4 e
CYP2C. L’uso concomitante di voriconazolo e Intelence può aumentare le
concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. |
Intelence e gli antifungini possono essere utilizzati senza
alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Itraconazolo |
| Chetoconazolo |
| Posaconazolo |
| Voriconazolo |
| AGENTI ANTIMICOBATTERICI |
|
Rifampicina Rifapentina |
Non studiato. Si prevede che rifampicina e rifapentina riducano le
concentrazioni plasmatiche di etravirina. Intelence deve essere usato in
associazione a un inibitore della proteasi (IP) potenziato. Rifampicina è
controindicata in associazione agli IP potenziati. |
Associazione non raccomandata. |
|
Rifabutina 300 mg q.d. |
Associata ad un inibitore potenziato delle proteasi: Non sono stati
effettuati studi di interazione. I dati storici suggeriscono che ci si possa
attendere una diminuzione dell’esposizione a etravirina e un aumento
dell’esposizione a rifabutina ed in particolare a 25-O-desacetil-rifabutina. |
L’associazione di Intelence con un inibitore potenziato delle
proteasi e rifabutina deve essere usata con cautela a causa del rischio di
riduzione dell’esposizione a etravirina e del rischio di aumento
dell’esposizione a rifabutina e a 25-O-desacetil-rifabutina. �ˆ raccomandato un
attento monitoraggio della risposta virologica e delle razioni avverse legate
alla rifabutina. Si raccomanda di fare riferimento alle informazioni disponibili
per l’inibitore potenziato delle proteasi per ciò che riguarda l’aggiustamento
della dose di rifabutina da utilizzare. |
| Non associata ad un inibitore potenziato delle proteasi (non compreso nelle
indicazioni raccomandate per etravirina): |
| AUC rifabutina ↓ 0,83 (0,75-0,94) |
| Cmin
rifabutina ↓ 0,76 (0,66-0,87) |
| Cmax rifabutina ↓ 0,90 (0,78-1,03) |
| AUC 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,83 (0,74-0,92) |
| Cmin 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,78 (0,70-0,87) |
| Cmax 25-O-desacetil-rifabutina ↓ 0,85 (0,72-1,00) |
| AUC etravirina ↓ 0,63 (0,54-0,74) |
| Cmin
etravirina ↓ 0,65 (0,56-0,74) |
| Cmax etravirina ↓ 0,63 (0,53-0,74) |
| ANTIVIRALI |
| Ribavirina |
Non studiato, ma non si prevede che possano verificarsi interazioni, data
l‘eliminazione renale di ribavirina. |
L’associazione di Intelence e ribavirina può essere usata senza alcun
aggiustamento del dosaggio. |
| BENZODIAZEPINE |
| Diazepam |
Non studiato. Si prevede che etravirina aumenti le concentrazioni
plasmatiche di diazepan. |
Devono essere considerate alternative terapeutiche a diazepam. |
| CORTICOSTEROIDI |
|
Desametasone (sistemico) |
Non studiato. Si prevede che desametasone riduca le concentrazioni
plasmatiche di etravirina. |
Desametasone sistemico deve essere usato con cautela oppure devono essere
considerate delle alternative terapeutiche, in particolare per l’uso cronico. |
| CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI |
| Etinilestradiolo 0,035 mg q.d. - Noretindrone 1 mg
q.d. |
AUC etinilestradiolo ↑ 1,22 (1,13-1,31) |
L’associazione di contraccettivi estro-progestinici e Intelence può
essere usata senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin etinilestradiolo ↔ 1,09 (1,01-1,18) |
| Cmax etinilestradiolo ↑ 1,33 (1,21-1,46) |
| AUC noretindrone ↔ 0,95 (0,90-0,99) |
| Cmin
noretindrone ↓ 0,78 (0,68-0,90) |
| Cmax noretindrone ↔ 1,05 (0,98-1,12) |
| AUC etravirina ↔a |
| Cmin
etravirina ↔a |
| Cmax etravirina ↔a |
| PRODOTTI A BASE DI ERBE |
|
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Non studiato. Si prevede che l’Erba di San Giovanni riduca le
concentrazioni plasmatiche di etravirina. |
Associazione non raccomandata. |
|
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI |
| Atorvastatina 40 mg q.d. |
AUC atorvastatin ↓
0,63 (0,58-0,68) |
L’associazione di Intelence e atorvastatina può essere
somministrata senza alcun aggiustamento del dosaggio, tuttavia, è possibile che
occorra modificare la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. |
| Cmin atorvastatin, ND |
| Cmax
atorvastatin ↑ 1,04 (0,84-1,30) |
| AUC 2-OH-atorvastatin ↑ 1,27 (1,19-1,36) |
| Cmin 2-OH-atorvastatin, ND |
| Cmax
2-OH-atorvastatin ↑ 1,76 (1,60-1,94) |
| AUC etravirina ↔ 1,02 (0,97-1,07) |
| Cmin
etravirina ↔ 1,10 (1,02-1,19) |
| Cmax etravirina ↔ 0,97 (0,93-1,02) |
| Fluvastatina |
Non studiato. Non si prevede che possa
esserci alcuna interazione fra pravastatina e
Intelence. Lovastatina,
rosuvastatina e simvastatina sono
substrati del CYP3A4 e la co-somministrazione con Intelence può
comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore
della HMG Co-A reduttasi. Fluvastatina e
rosuvastatina sono metabolizzate dal CYP2C9 e la
co-somministrazione con Intelence può comportare un aumento delle
concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della HMG Co-A reduttasi. |
�ˆ possibile che occorra aggiustare il dosaggio di questi
inibitori dell’HMG Co-A reduttasi. |
| Lovastatina |
| Pravastatina |
| Pravastatina |
| Rosuvastatina |
|
Simvastatina |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 |
| Ranitidina 150 mg b.i.d. |
AUC etravirina ↓
0,86 (0,76-0,97) |
La co-somministrazione di Intelence e degli antagonisti del
recettore H2 è possibile senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin etravirina, ND |
| Cmax
etravirina ↓ 0,94 (0,75-1,17) |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
|
Ciclosporina |
Non studiato. Si prevede che etravirina riduca le
concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus o tacrolimus. |
Gli immunosoppressori sistemici devono essere co-somministrati
con cautela poiché le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus o
tacrolimus possono essere influenzate dall’associazione con Intelence. |
| Sirolimus |
| Tacrolimus |
| ANALGESICI NARCOTICI |
| Metadone dose individuale compresa fra 60 mg e 130 mg q.d. |
AUC R(-) metadone ↔ 1,06 (0,99-1,13) |
Durante o dopo la co-somministrazione di Intelence, non si è
resa necessaria alcuna variazione del dosaggio di metadone sulla base della
condizione clinica. |
| Cmin R(-) metadone ↔ 1,10 (1,02-1,19) |
| Cmax R(-) metadone ↔ 1,02 (0,96-1,09) |
| AUC S(+) metadone ↔ 0,89 (0,82-0,96) |
| Cmin
S(+) metadone ↔ 0,89 (0,81-0,98) |
| Cmax S(+) metadone ↔ 0,89 (0,83-0,97) |
| AUC etravirina ↔a |
| Cmin
etravirina ↔a |
| Cmax etravirina ↔a |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) |
| Sildenafil 50 mg dose singola - Vardenafil - Tadalafil |
AUC sildenafil ↓ 0,43 (0,36-0,51) |
L’uso concomitante
degli inibitori della PDE-5 con Intelence può richiedere un
aggiustamento del dosaggio dell’inibitore della PDE-5, per ottenere
l’effetto clinico desiderato. |
| Cmin sildenafil, ND |
| Cmax
sildenafil ↓ 0,55 (0,40-0,75) |
| AUC N-desmetil-sildenafil ↓ 0,59 (0,52-0,68) |
| Cmin N-desmetil-sildenafil, ND |
| Cmax N-desmetil-sildenafil ↓ 0,75 (0,59-0,96) |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA |
| Omeprazolo 40 mg q.d. |
AUC etravirina ↑ 1,41
(1,22-1,62) |
La co-somministrazione di Intelence e degli inibitori della
pompa protonica è possibile senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin etravirina, ND |
| Cmax
etravirina ↑ 1,17 (0,96-1,43) |
| INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA
(SSRIS) |
| Paroxetina 20 mg q.d. |
AUC paroxetina ↔ 1,03
(0,90-1,18) |
Intelence può essere somministrato in associazione a paroxetina
senza alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Cmin paroxetina ↓ 0,87 (0,75-1,02) |
| Cmax paroxetina ↔ 1,06 (0,95-1,20) |
| AUC etravirina ↔ 1,01 (0,93-1,10) |
| Cmin
etravirina ↔ 1,07 (0,98-1,17) |
| Cmax etravirina ↔ 1,05 (0,96-1,15) |
| a Confronto basato sul controllo anamnestico. |
| Nota: Negli studi clinici d’interazione farmaco-farmaco, sono
state impiegate diverse formulazioni e/o dosi di etravirina che hanno
determinato esposizioni analoghe e, pertanto, le interazioni rilevanti per una
formulazione lo sono anche per l’altra. |
Gravidanza
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con etravirina nelle
donne in gravidanza. In femmine di ratto gravide è stato osservato un
trasferimento placentare, ma non è noto se il trasferimento placentare di
Intelence si verifichi anche nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli
animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo
embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Intelence deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio
potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se etravirina sia escreta nel latte materno. A causa della
potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali eventi avversi nei lattanti, si
devono informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo
Intelence.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di etravirina sulla fertilità umana.
Nei ratti trattati con etravirina non sono stati osservati effetti
sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Intelence sulla capacità
di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse al farmaco
come sonnolenza e vertigini sono state riportate per Intelence con incidenze
pari al placebo (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcuna evidenza che
Intelence possa alterare la capacità del paziente di guidare veicoli e di
usare macchinari, tuttavia, il profilo delle reazioni avverse al farmaco di
Intelence deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse al farmaco riscontrate negli studi
clinici
La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai
1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo,
DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già
trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto Intelence
(200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione
mediana per i pazienti del braccio Intelence è stata di 52,3settimane.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza
(incidenza ≥ 10% nel braccio Intelence) di ogni grado di intensità, che sono
insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio
Intelence verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio
Intelenceverso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio Intelence
verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio Intelence verso
12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi
reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con Intelence e del
5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più
comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il
2,2% nel braccio Intelence verso 0% nel braccio placebo).
Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da
maculare a maculo-papulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda
settimana di trattamento ed infrequente dopo la settimana 4. Nella maggior parte
dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima
nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4).
L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a
quelli di sesso maschile nel braccio Intelence negli studi clinici DUET. Non c’è
stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del
trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile
escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi
di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o
superiore (≥ grado 2), riportate nei pazienti trattati con Intelence, sono
riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come “BR”).
Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco
(ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al
farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in
ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune
(≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le
reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero
di pazienti inclusi negli studi DUET.
| Tabella 2: studi clinici DUET-1 e DUET-2 |
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) |
Frequenza |
ADR (Intelence + BR versus placebo + BR) |
| Patologie cardiache |
comune |
infarto del
miocardio (1,3% vs 0,3%) |
| non comune |
fibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina
pectoris (0,5% vs 0,3%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
comune |
trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%) |
| Patologie del sistema nervoso |
comune |
neuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs 4,5%) |
| non comune |
convulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%),
amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%), sonnolenza (0,7% vs
0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia
(0,2% vs 0%), disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%) |
| Patologie dell’occhio |
non comune |
visione offuscata
(0,7% vs 0%) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
non comune |
vertigini (0,2% vs 0,5%) |
| Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche |
non comune |
broncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5% vs
0,5%) |
| Patologie gastrointestinali |
comune |
malattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%), diarrea (7,0% vs
11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%), nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs
3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%) |
| non comune |
pancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%),
stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%), distensione
addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca (0,3% vs 0%), conati di vomito
(0,2% vs 0%) |
| Patologie renali e urinarie |
comune |
insufficienza
renale (2,7% vs 2,0%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
molto comune |
rash (10,0% vs 3,5%) |
| comune |
lipoipertrofia (1,0% vs 0,3%), sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%) |
| non comune |
edema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs
0,2%), prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs 0,2%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
comune |
diabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs 0,7%),
ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%), ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%),
iperlipidemia (2,5% vs 1,3%) |
| non comune |
anoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%) |
| Patologie vascolari |
comune |
ipertensione (3,2% vs
2,5%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione |
comune |
affaticamento (3,5% vs 4,6%) |
| non comune |
pigrizia (0,2% vs 0%) |
| Disturbi
del sistema immunitario |
non comune |
sindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs
0,3%), ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%) |
| Patologie epatobiliari |
non comune |
epatite (0,2% vs
0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%), epatite citolitica (0,3% vs 0%),
epatomegalia (0,5% vs 0,2%) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
non comune |
ginecomastia (0,2% vs 0%) |
| Disturbi psichiatrici |
comune |
ansia (1,7%
vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%) |
| non comune |
stato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento
(0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del sonno (0,5% vs
0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sogni anormali (0,2% vs 0,2%) |
Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate
in altri studi clinici sono state lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico,
eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in
non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di Intelence sono
state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica
epidermica (molto rara; < 0,01%).
Alterazioni cliniche di laboratorio
Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal
trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei
pazienti del gruppo di trattamento con Intelence verso il gruppo di trattamento
con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi
(8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo
totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%),
trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi
(ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e
riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli
bianchi (2,0% vs 4,3%).
Lipodistrofia
In pazienti con HIV, la terapia antiretrovirale di combinazione è stata
correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) compresa la
perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso
intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso
dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da ricostituzione immunitaria
In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della
terapia antiretrovirale di combinazione, è possibile che si instauri una
reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali
(sindrome da ricostituzione immunitaria) (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi
Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con
fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio
avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La
frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Ulteriori informazioni su popolazioni speciali
Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli
eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e
trattati con Intelence, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo.
Intelence deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di
pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza
post marketing con Intelence
Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al
trattamento con Intelence. Tali reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate
da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a,
rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori
muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite,
eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4).
Links sponsorizzati
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Intelence. Il
trattamento del sovradosaggio da Intelence consiste in procedure di supporto
generali, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della
condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il
principio attivo non assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. Si può
anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per
favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché
etravirina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che la dialisi
sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.
Categoria farmacoterapeutica: NNRTI (inibitore non nucleosidico della
trascrittasi inversa), codice ATC: J05AG04.
Meccanismo d’azione
Etravirina è un NNRTI del virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1
(HIV-1). Etravirina si lega direttamente alla trascrittasi inversa (RT) e blocca
le attività della DNA polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente, provocando la
distruzione del sito catalitico dell’enzima.
Attività antivirale in vitro
Etravirina mostra un’attività contro il virus dell’HIV-1 di fenotipo
selvaggio nelle linee dei linfociti T e delle cellule primarie, con valori
mediani di EC50 compresi fra 0,9 e 5,5 nM. Etravirina dimostra
attività contro gli isolati primari del virus dell’HIV-1 gruppo M (sottotipi A,
B, C, D, E, F, e G) e gruppo O, con valori di EC50 compresi
rispettivamente fra 0,3 e 1,7 nM e fra 11,5 e 21,7 nM. Benché etravirina
dimostri di possedere un’attività in vitro contro il virus dell’HIV-2 di
fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e
7,2 mcM, non è raccomandato il trattamento dell’infezione da virus dell’HIV-2
con etravirina in assenza di dati clinici. Etravirina conserva l’attività contro
i ceppi virali dell’HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa e/o agli inibitori della proteasi. Inoltre, etravirina
mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati
clinici NNRTI-resistenti.
Resistenza
L’efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è
stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con
darunavir/ritonavir (DUET- 1 e -2). Gli Inibitori della Proteasi potenziati come
darunavir/ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto
ad altre classi di antiretrovirali. Il breakpoint per la ridotta efficacia con
etravirina (>2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo
studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione
con un inibitore della proteasi potenziato. Tale breakpoint potrebbe essere
inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi
potenziati.
Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono
sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime
terapeutico a base di Intelence, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I,
solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza
(RAMs) ad altri NNRTI. In tutti gli altri studi clinici condotti con Intelence
nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1, sono emerse più comunemente le
seguenti mutazioni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.
Resistenza crociata
Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina,
non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/o nevirapina.
enza clinica
Pazienti sottoposti a precedente trattamento
Studi registrativi
L’evidenza clinica dell’efficacia di Intelence si basa su dati a 48
settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2. Questi
studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di
Intelence in entrambi gli studi. I risultati riportati di seguito sono dati
combinati dei due studi clinici.
Caratteristiche dello studio
• Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco,
controllato verso placebo.
• Trattamento: Intelence vs. placebo, in aggiunta a un regime di
base comprendente darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI selezionati dallo
sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).
• Criteri di inclusione principali:
- carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml
allo screening
- 1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo
screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza
preesistente)
- 3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening
- trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.
• Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per
l’utilizzo previsto di ENF nel regime di base (BR), per l’utilizzo precedente di
darunavir e per la carica virale allo screening.
• La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento
di carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).
Riassunto dei risultati di efficacia
| Tabella 3: dati combinati degli studi clinici DUET-1 e
DUET-2 alla settimana 48 |
| |
Intelence + BR (N=599) |
Placebo + BR (N=604) |
Differenza di trattamento (IC al 95%) |
|
Caratteristiche basali |
| HIV-1 RNA mediano plasmatico |
4,8 log10 copie/ml |
4,8 log10 copie/ml |
|
| Conta mediana delle cellule CD4 |
99 x 106 cellule/l |
109 x 106 cellule/l |
|
| Risultati |
| Carica virale non
rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a n (%) |
|
|
|
| tutti i pazienti |
363 (60,6%) |
240(39,7%) |
20,9% (15,3%; 26,4%)d |
| ENF de novo |
109 (71,2%) |
93 (58,5%) |
12,8% (2,3%; 23,2%)f |
| ENF non de novo |
254 (57,0%) |
147 (33,0%) |
23,9% (17,6%; 30,3%)f |
| < 400 copie di HIV-1
RNA/mla n (%) |
428 (71,5%) |
286 (47,4%) |
24,1% (18,7%; 29,5%)d |
| Variazione media di HIV-1 RNA log10 dal basale (log10
copie/ml)b |
-2,25 |
-1,49 |
-0,6 (-0,8; -0,5)c |
| Variazione media della conta delle cellule CD4 dal basale (x 106/l)b |
+98,2 |
+72,9 |
24,4 (10,4; 38,5)c |
| Ogni patologia indicante AIDS e/o n (%) di decessi |
35 (5,8%) |
59 (9,8%) |
-3,9% (-6,9%; -0,9%)e |
| a Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR
(TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). |
| b (Non-completer) è un’attribuzione di
fallimento (NC = F). |
| c Le differenze di trattamento si basano sul
metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende
fattori di stratificazione. P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA;
P-value = 0,0006 per variazione media della conta delle cellule CD4. |
| d Intervallo di confidenza per i tassi di
risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica,
compresi i fattori di stratificazione. |
| e Intervallo di confidenza per i tassi di
risposta osservati; P-value = 0,0408. |
| f Intervallo di confidenza per i tassi di
risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo
dei fattori di stratificazione = 0,0199 per de novo e < 0,0001 per non
de novo. |
Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il
trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF
(pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con
ENF de novo). I risultati alla settimana 48 dai dati combinati degli
studi DUET-1 e DUET-2 dimostrano che il braccio Intelence era superiore al
braccio placebo indipendentemente se ENF veniva usato de novo
(p = 0,0199) oppure no (p < 0,0001).
I risultati di questa analisi (settimana 48) dalla stratificazione di ENF
sono mostrati in tabella 3.
Un numero significativamente ridotto di pazienti del braccio Intelence ha
raggiunto un endpoint clinico (malattia e/o morte definita da AIDS) se comparati
al braccio placebo (p = 0,0408).
La tabella 4 illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica
(definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 48, per
carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).
| Tabella 4: dati combinati degli studi
clinici DUET-1 e DUET-2 |
|
Sottogruppi |
Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla
settimana 48 |
| Intelence + BR (N=599) |
Placebo + BR (N=604) |
| HIV-1 RNA basale |
| < 30.000 copie/ml |
75,8% |
55,7% |
| ≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml |
61,2% |
38,5% |
| ≥ 100.000 copie/ml |
49,1% |
28,1% |
| Conta dei CD4 al
basale (x 106/l) |
| < 50 |
45,1% |
21,5% |
| ≥ 50 e < 200 |
65,4% |
47,6% |
| ≥ 200 e < 350 |
73,9% |
52,0% |
| ≥ 350 |
72,4% |
50,8% |
| Nota: Attribuzioni sulla base
dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response) |
Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici
Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle
seguenti mutazioni: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C,
Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di Intelence), è stata associata a una ridotta
risposta virologica a Intelence (vedere la tabella 5). Queste singole mutazioni
si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI. V179F non è mai stata
presente senza Y181C.
Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o di profili
mutazionali sono soggette a variazione in presenza di dati aggiuntivi. Pertanto
si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per
valutare i risultati dei test di resistenza.
| Tabella 5: percentuale di pazienti con <
50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 48 per numero basale di RAM di
Intelence nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due
studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2 |
|
Numero basale di RAMs a Intelence * |
Bracci dello studio con etravirina (N=549) |
| |
ENF riusata/non usata |
ENF de novo |
| Tutti gli intervalli |
63,3% (254/401) |
78,4% (109/139) |
| 0 |
74,1% (117/158) |
91,3% (42/46) |
| 1 |
61,3% (73/119) |
80,4% (41/51) |
| 2 |
64,1% (41/64) |
66,7% (18/27) |
| ≥ 3 |
38,3% (23/60) |
53,3% (8/15) |
| |
Bracci dello studio con placebo (N=569) |
| Tutti gli intervalli |
37,1% (147/396) |
64,1% (93/145) |
| * RAMs a Intelence = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I,
V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici
DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI
selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide. |
La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di
NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non
è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a Intelence.
Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la
risposta nel braccio Intelence. Ulteriori dati sono necessari per una
valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre
mutazioni da NNRTI.
I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC)
basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli
outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed
FC 13.
I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli
studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di
suscettibilità clinica definitivi per Intelence.
Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei
pazienti naïve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227)
TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto,
controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia
e di sicurezza di Intelence in un regime di trattamento non approvato per
l’attuale indicazione. Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato Intelence
(N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza
alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e
di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore. La popolazione dello studio
comprendeva pazienti naïveall’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di
resistenza agli NNRTI.
Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di
controllo con l’IP (-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al
gruppo trattato con Intelence (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40).
Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata
statisticamente significativa.
Sulla base di questi risultati, Intelence non è raccomandato in associazione
terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in
regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come
“approvazione condizionata”.
Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove
informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Links sponsorizzati
Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in
soggetti adulti sani e in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1 già
sottoposti a un trattamento farmacologico. L’esposizione a etravirina è
stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1
rispetto ai soggetti sani.
Assorbimento
Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la
biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota. Dopo somministrazione orale
in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina
viene raggiunta generalmente entro 4 ore.
Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla
co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti
per aumentare il pH gastrico.
Effetto del cibo sull’assorbimento
L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%,
quando Intelence è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla
somministrazione dopo un pasto. Pertanto, Intelence deve essere assunto dopo un
pasto.
Distribuzione
Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%,
principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%)
in vitro. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in
compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le
secrezioni del tratto genitale).
Metabolismo
Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM)
evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo
ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con
minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo
radioattivo 14C, la dose somministrata di 14C-etravirina
che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7%
e dell’1,2%. Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa
fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata. �ˆ probabile che l’etravirina non
modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito. Nelle urine non
è stata osservata etravirina non modificata. L’emivita di eliminazione finale di
etravirina è stata di circa 30-40 ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica di etravirina nei pazienti pediatrici è attualmente in
fase di sperimentazione. I dati a disposizione sono insufficienti al momento per
raccomandare una dose (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus
dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è
notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con
6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sesso
Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico
fra pazienti di sesso maschile e femminile. Negli studi era stato arruolato un
numero limitato di donne.
Razza
L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti
dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente
nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore. Il
profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.
Insufficienza epatica
Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico. In
uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica
di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti
con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con
8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di
etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado
da lieve a moderato. Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di
frazione non legata. Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione
non legata. Non è indicato alcun aggiustamento del dosaggio, anche se si
consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado
moderato. Intelence non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza
epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto
raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2
ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile
dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per
Intelence nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus
dell’epatite B e/o dell’epatite C. Tenuto conto dei dati limitati disponibili
per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare
particolare cautela quando Intelence viene impiegato in questi pazienti (vedere
paragrafi 4.4 e 4.8).
Insufficienza renale
Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti
affetti da insufficienza renale. I risultati ricavati da uno studio di bilancio
di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C hanno
dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta
nell’urina. Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina,
quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di
etravirina sia minimo. Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le
proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale
riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).
Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di
etravirina nei topi, ratti, conigli e cani. Nei topi, i principali organi
bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione.
Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e
ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della
vitamina K. Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati
fegato, tiroide e sistema della coagulazione. L’esposizione nei topi è stata
equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore
all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Nel cane, sono state
osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più
elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata
(200 mg b.i.d.).
In uno studio condotto sui ratti, non sono stati riscontrati effetti
sull’accoppiamento o sulla fertilità a livelli di esposizione equivalenti a
quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata. Con etravirina
non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle
esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica
raccomandata. Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole
durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne
equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.
Etravirina non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi. Nei topi
femmina è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari e
carcinomi. Le evidenze epatocellulari riscontrate nei topi femmina sono
generalmente considerate roditori-specifiche, associate all’induzione enzimatica
epatica e di rilevanza limitata negli umani. Ai maggiori dosaggi studiati,
l’esposizione sistemica (basata sull’AUC) ad etravirina era 0,6 volte (topi) e
tra 0,2 e 0,7 volte (ratti) rispetto a quella osservata negli umani alla dose
terapeutica raccomandata (200 mg b.i.d.).
Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è
risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.
Ipromellosa
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Sodio croscaramelloso
Magnesio stearato
Lattosio monoidrato
Non pertinente.
2 anni.
Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per
proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere i sacchettini di
disseccante.
Flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente
120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di chiusura in
polipropilene (PP) a prova di bambino.
Ogni confezione contiene un flacone.
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgio
EU/1/08/468/001 - AIC n. 038703017
Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2008
Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2009
12/2009
|