Januvia
Condividi


CERCA FARMACI O MALATTIE O SINTOMI
  www.carloanibaldi.com
 

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Januvia 25 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa rivestita con film – (compressa) Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con "221" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Januvia è indicato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina non forniscono un controllo adeguato della glicemia. Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 in cui è appropriato l'uso di un agonista PPAR (cioè un tiazolidinedione), Januvia è indicato in associazione con l'agonista PPAR quando dieta ed esercizio fisico più l'agonista PPAR da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia.


Pubblicità

 


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Il dosaggio di Januvia è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera.
Il dosaggio di metformina o dell'agonista PPAR deve essere mantenuto e sitagliptin deve essere somministrato in concomitanza. Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda.
Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno. Januvia può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50 ml/min, non è richiesto aggiustamento di dosaggio per Januvia. L'esperienza negli studi clinici con Januvia in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è limitata.
L'uso di Januvia non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Januvia non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all'età.
Sono disponibili dati di sicurezza limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela. Popolazione pediatrica L'uso di Januvia in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Generalità Januvia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia Negli studi clinici con Januvia in monoterapia e con sitagliptin in regime di associazione con metformina o pioglitazone, i tassi di ipoglicemia riportati con sitagliptin sono stati simili ai tassi riscontrati nei pazienti che assumevano placebo.
L'uso di sitagliptin in associazione con medicinali noti per gli effetti ipoglicemizzanti come sulfoniluree o insulina non è stato studiato adeguatamente. Insufficienza renale Poich├ę l'esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono essere trattati con Januvia (vedere paragrafo 5.2).

Links sponsorizzati

 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato. Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin.
La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente.
Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti.
La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante.
Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin.
Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD.
Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es.
chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in uno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato.
La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo. Effetti di sitagliptin su altri medicinali: Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450.
Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo. Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina.
Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di Januvia per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media di 11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %.
Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina .
La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull'uso di Januvia in donne in gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull'uomo, Januvia non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
Studi sull'animale hanno mostrato l'escrezione di sitagliptin nel latte.
Januvia non deve essere usato durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari. Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

In 9 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 2.700 pazienti sono stati trattati con Januvia 100 mg/die da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina) o con un agente PPAR.
Il tasso di interruzioni dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in questi studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti. Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate correlate al farmaco (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli. ASSOCIAZIONE CON METFORMINA In uno studio di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto al placebo sono le seguenti: Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); e molto rare (<1/10.000). Patologie del sistema nervoso Non comuni: sonnolenza Patologie gastrointestinali Comuni: nausea Non comuni: dolore addominale alto, diarrea Esami diagnostici Non comuni: diminuzione della glicemia In uno studio a un anno su sitagliptin 100 mg in associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente. Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin 100 mg (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1 anno sono le seguenti: Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: anoressia Esami diagnostici Non comuni: calo ponderale ASSOCIAZIONE CON UN PPAR(pioglitazone) In uno studio di associazione con sitagliptin 100 mg e pioglitazone a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente. Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono le seguenti: Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni: ipoglicemia Patologie gastrointestinali Comuni: meteorismo Patologie sistemiche Comuni: edema periferico In studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2 % e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono inoltre cefalea , ipoglicemia , costipazione , e capogiro . Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con Januvia e hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite.
Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in pazienti trattati con Januvia (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con un'incidenza di > 0,5% più alta con Januvia che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità. In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento delle conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili.
Questa osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti.
Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente significativa. Con il trattamento con Januvia non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).

Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg.
Non vi è esperienza con dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto. La dializzabilità di sitagliptin è modesta.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3.4 ore.
Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01 Januvia appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive.
Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti.
Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio.
Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che coinvolgono l'AMP ciclico.
Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitore della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina.
Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato.
GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa.
Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia.
Quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1.
Il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all'ipoglicemia.
L'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi.
Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP.
Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio- dipendente.
In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia , tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium.
Sitagliptin, pur essendo un inibitore potente e selettivo dell'enzima DPP-4, non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.
L'inibizione del DPP-8 o del DPP-9, ma non del DPP-4, è associata a tossicità in modelli animali preclinici ed alterazione della funzione immune in vitro. Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Januvia in monoterapia.
Il trattamento con sitagliptin al dosaggio di 100 mg ha prodotto miglioramenti significativi rispetto a placebo in termini di HbA1c (variazione di -0,65 % e -0,79 % rispetto a placebo negli studi a 18 e a 24 settimane, rispettivamente, con HbA1c al basale di circa 8% in entrambi gli studi), di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG).
I pazienti con minore intervallo di tempo dalla prima diagnosi di diabete (<3 anni) o con HbA1c più alta al basale hanno avuto maggiori riduzioni della HbA1c.
Il miglioramento della HbA1c non è stato influenzato da sesso, età, razza, BMI al basale, presenza di sindrome metabolica, o da un indice standard di insulino-resistenza (HOMA-IR). In entrambi gli studi, sitagliptin ha dato luogo ad una riduzione significativa del FPG rispetto a placebo (-1,07 mmol/l nello studio a 18 settimane e -0,88 mmol/l nello studio a 24 settimane) a 3 settimane, al momento della prima misurazione del FPG.
Il trattamento con Januvia 100 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato in misura significativa gli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Januvia è stata simile al placebo.
Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo. In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti disitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo.
Le riduzioni in HbA1C e FPG con Januvia rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2).
Il numero di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo di pazienti. Sono stati condotti studi clinici per valutare l'efficacia e la sicurezza di Januvia in associazione con metformina.
In uno studio controllato con placebo di 24 settimane su sitagliptin al dosaggio di 100 mg in associazione con metformina, sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c (variazione di -0,65 % rispetto a placebo con HbA1c medio al basale di circa 8 %), FPG, e PPG.
In uno studio controllato di 24 settimane con placebo su sitagliptin in associazione a pioglitazone (175 pazienti trattati con sitagliptin, 178 pazienti trattati con placebo), sitagliptin ha determinato miglioramenti significativi di HbA1c (-0,7 % di variazione rispetto a placebo con HbA1c medio al basale di circa 8 %) e FPG. In studi di durata fino a 24 settimane in cui venivano confrontati sitagliptin 100 mg e placebo, da solo o in associazione con metformina o con un agente PPAR, è stata riportata ipoglicemia nell'1,2% dei pazienti trattati con sitagliptin e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Januvia 100 mg o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (-0,67 % di variazione media dal basale alla settimana 52 con HbA1c al basale di circa il 7,5% in entrambi i gruppi).
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di  5 mg/die per tutto lo studio.
I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide.
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell' insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide.
L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg).

Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l'AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 M´┐Ż€´┐Żora, la Cmax è stata di 950 nM.
La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%.
Poich├ę la somministrazione concomitante con Januvia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato indipendentemente dai pasti. L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale.
La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità). Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri.
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%). Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.
Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all'attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore.
Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple.
La clearance renale è stata di circa 350 ml/min. L'eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita.
Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin.
Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 M) o p-glicoproteina (fino a 250 M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina. Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani.
In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
L'uso di Januvia non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata.
(vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Januvia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh  9).
Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9).
Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin. Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età.
L'età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con Januvia nei pazienti pediatrici. Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l'esposizione nell'uomo.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica nell'uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell'attività e/o postura "a gobba".
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica. Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici.
Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topolini.
Nei ratti vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo.
Poichè è stato mostrato che l'epatotossicità è correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati. A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo. In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi. Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata tossicità materna.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo.
Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma: 4: 1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) calcio idrogeno fosfato anidro (E341) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: polivinil alcol macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
1