Lamotrigina
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LAMOTRIGINA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa dispersibile contiene 25, 50, 100 e 200 mg di lamotrigina.

Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse dispersibili.

25 mg: compresse di colore bianco-biancastro, ovali, con impressa la cifra “93” su un lato e “132” sull’altro.

50 mg: compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, con impressa la cifra “50” su un lato e “DLT” sull’altro.

100 mg: compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, con impressa la cifra “100” su un lato e “DLT” sull’altro.

200 mg: compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, con impressa la cifra “200” su un lato e “DLT” sull’altro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Epilessia:

Adulti e adolescenti:

Monoterapia per:

Epilessia parziale con o senza generalizzazione.

Epilessia generalizzata primaria.

La monoterapia nei soggetti di età inferiore ai 12 anni è sconsigliata.

Terapia aggiuntiva per l’epilessia:

attacchi epilettici parziali;

attacchi epilettici generalizzati;

attacchi epilettici primari;

attacchi tonico-clonici secondari;

attacchi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut se il trattamento con altri antiepilettici disponibili non dà esito positivo.

Bambini di età superiore ai 2 anni:

Terapia aggiuntiva per:

attacchi epilettici parziali;

attacchi associati alla sindrome di Lennox-Gastaut se il trattamento con altre combinazioni di antiepilettici disponibili non dà esito positivo.

Questa specialità medicinale deve essere somministrata solo da un neurologo o neurologo pediatrico con esperienza nel trattamento dell’epilessia o utilizzata in reparti di neurologia o simili.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Per raggiungere la dose di mantenimento è necessario monitorare il peso del paziente ed adeguare la dose alle variazioni di peso. Se una dose calcolata di lamotrigina non corrisponde a quella delle compresse intere, allora la dose da somministrare va approssimata per difetto.

Qualora non fosse possibile ottenere/realizzare le dosi necessarie con questa specialità medicinale sono disponibili altri dosaggi dello stesso medicinale o altre forme e prodotti farmaceutici.

Qualora si interrompesse l’uso concomitante con altri farmaci antiepilettici (FAE) a favore della monoterapia con lamotrigina o qualora venissero aggiunti altri FAE ai protocolli terapeutici contenenti lamotrigina, è opportuno tenere in considerazione l’effetto che ciò potrebbe avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo 4.5).

Dosaggio per monoterapia:

Adulti e adolescenti:

La dose iniziale di lamotrigina in monoterapia è di 25 mg una volta al giorno per due settimane, seguita da 50 mg una volta al giorno per due settimane. Successivamente, è necessario aumentare la dose di 50 mg-100 mg al massimo ogni 1-2 settimane fino ad ottenere una risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 100-200 mg/giorno somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 500 mg/giorno di lamotrigina per ottenere la risposta desiderata.

Tabella 1: Aumento consigliato della dose di lamotrigina in monoterapia per adulti e adolescenti:

Settimane 1+2 Settimane 3+4 Dose abituale di mantenimento
25 mg (una volta al giorno) 50 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi). Per raggiungere la fase di mantenimento è possibile aumentare il dosaggio di 50-100mg ogni 1-2 settimane

Si raccomanda di non superare la dose iniziale e il successivo aumento di dosaggio consigliato per ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4.4).

Dosaggio nella terapia aggiuntiva:

Adulti e adolescenti:

Nei pazienti trattati con il valproato associato o meno ad altri farmaci antiepilettici (FAE) la dose iniziale di lamotrigina è di 25 mg a giorni alterni per due settimane, seguita da 25 mg una volta al giorno per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 100-200 mg/giorno somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi.

Nei pazienti trattati con FAE inducenti l’attività enzimatica in combinazione o meno con altri FAE (ad eccezione del valproato), la dose iniziale di lamotrigina è di 50 mg una volta al giorno per due settimane, seguita da 100 mg/giorno somministrati in due dosi giornaliere per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 100 mg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 200-400 mg/giorno suddivisi in due dosi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare 700 mg/giorno di lamotrigina per ottenere la risposta desiderata.

Nei pazienti che assumono oxcarbazepina senza alcun induttore o inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, la dose iniziale di lamotrigina è di 25 mg una volta al giorno per due settimane, seguita da 50 mg una volta al giorno per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 50-100 mg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 100-200 mg/giorno somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi.

Tabella 2: Aumento consigliato della dose di lamotrigina in terapia combinata per adulti e adolescenti

Terapia concomitante Settimane 1+2 Settimane 3+4 Dose abituale di mantenimento
Valproato associato o meno ad altri FAE 12,5 mg (somministrati in dosi da 25 mg a giorni alterni) 25 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi). Per raggiungere la fase di mantenimento è possibile aumentare il dosaggio di 25-50 mg ogni 1-2 settimane
FAE inducenti l’attività enzimatica* associati o meno ad altri FAE (ad eccezione del valproato) 50 mg (una volta al giorno) 100 mg (suddivisi in due dosi) 200-400 mg (suddivisi in due dosi) Per raggiungere la fase di mantenimento è possibile aumentare il dosaggio di 100 mg ogni 1-2 settimane
Oxcarbazepina senza nessun altro induttore o inibitore enzimatico Vedere paragrafo 4.5 25 mg (una volta al giorno) 50 mg (una volta al giorno) 100-200 mg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi). Per raggiungere la fase di mantenimento è possibile aumentare il dosaggio di 50-100 mg ogni 1-2 settimane

*es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone

Nota: nei pazienti trattati con FAE laddove non è nota l’interazione farmacocinetica con la lamotrigina, è necessario adottare l’aumento consigliato della dose di lamotrigina associata al valproato e quindi aumentare la dose fino al raggiungimento della risposta ottimale.

Si raccomanda di non superare la dose iniziale e il successivo aumento di dosaggio consigliato per ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4.4).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni:

Nei pazienti trattati con il valproato associato o meno ad altri FAE la dose iniziale di lamotrigina è di 0,15 mg/kg peso corporeo/giorno somministrati una volta al giorno per due settimane, seguita da 0,3 mg/kg/giorno somministrati una volta al giorno per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 0,3 mg/kg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 1-5 mg/kg/giorno somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi, con una dose massima di 200 mg/giorno.

Nei pazienti trattati con FAE inducenti l’attività enzimatica in associazione o meno ad altri FAE (ad eccezione del valproato) la dose iniziale di lamotrigina è di 0,6 mg/kg di peso corporeo/giorno suddivisi in due dosi al giorno per due settimane, seguita da 1,2 mg/kg/giorno per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 1,2 mg/kg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 5-15 mg/kg/giorno somministrati in due dosi, con una dose massima di 400 mg/giorno.

Nei pazienti che assumono oxcarbazepina senza nessun induttore o inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, la dose iniziale di lamotrigina è di 0,3 mg/kg di peso corporeo/giorno somministrati una volta al giorno o in due dosi separate per due settimane, seguita da 0,6 mg/kg/giorno somministrati una volta al giorno o in due dosi separate per due settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 0,6 mg/kg al massimo ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. La dose abituale di mantenimento necessaria per ottenere una risposta ottimale è di 1-10 mg/kg/giorno somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi, con una dose massima di 200 mg/giorno.

Tabella 3: Aumento consigliato della dose di lamotrigina nei bambini di età compresa fra 2 e 12 anni trattati con una terapia combinata (dosaggio complessivo quotidiano in mg/kg peso corporeo/giorno)

Terapia concomitante Settimane 1+2 Settimane 3+4 Dose di mantenimento
Valproato associato o meno ad altri FAE 0,15 mg/kg ** (una volta al giorno) 0,3 mg/kg (una volta al giorno) Aumenti di 0,3 mg/kg ogni 1-2 settimane per raggiungere una dose di mantenimento di 1-5 mg/kg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi), fino ad una dose massima di 200 mg/giorno
FAE inducenti l’attività enzimatica* associati o meno ad altri FAE (ad eccezione del valproato) 0,6 mg/kg (suddivisi in due dosi) 1,2 mg/kg (suddivisi in due dosi) Aumenti di 1,2 mg/kg ogni 1-2 settimane per raggiungere una dose di mantenimento di 5-15 mg/kg (suddivisi in due dosi), fino ad una dose massima di 400 mg/giorno
Oxcarbazepina senza nessun altro induttore o inibitore enzimatico 0,3 mg/kg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi) 0,6 mg/kg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi) Aumenti di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane per raggiungere una dose di mantenimento di 1-10 mg/kg (una volta al giorno o suddivisi in due dosi), fino a una dose massima di 200 mg/giorno

*es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone

Nota: nei pazienti trattati con FAE laddove non è nota l’interazione farmacocinetica con la lamotrigina, è necessario adottare l’aumento consigliato della dose di lamotrigina associata al valproato e quindi aumentare la dose fino al raggiungimento della risposta ottimale.

**NOTA: se la dose quotidiana calcolata è di 1-2 mg, la lamotrigina da 2 mg può essere somministrata a giorni alterni per le prime due settimane. Se la dose giornaliera calcolata è inferiore a 1 mg, si sconsiglia la somministrazione di lamotrigina.

Si raccomanda di non superare la dose iniziale e il successivo aumento di dosaggio consigliato per ridurre al minimo il rischio di rash cutanei (vedere paragrafo 4.4).

È probabile che pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni necessitino di una dose di mantenimento verso i valori più alti della fascia consigliata.

Adulti e bambini di età superiore a 2 anni:

(Terapia aggiuntiva nella sindrome di Lennox Gastaut se il trattamento con altre combinazioni disponibili di farmaci antiepilettici non dovesse dare esito positivo)

Vedere gli schemi posologici riportati sopra.

Bambini di età inferiore a 2 anni:

I dati disponibili sull’uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 2 anni sono insufficienti.

Anziani:

Non è necessario adeguare il dosaggio deviando dallo schema consigliato. La farmacocinetica della lamotrigina in questa fascia di età non differisce in modo significativo da quella della popolazione adulta non anziana.

Insufficienza epatica:

Le dosi iniziali, di aumento e di mantenimento devono generalmente essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con compromissione della funzione epatica di grado moderato (classe B nella classificazione di Child-Pugh) e del 75% in caso di compromissione della funzione epatica di grado severo (classe C nella classificazione di Child-Pugh). Le dosi di aumento e di mantenimento devono essere regolate secondo la risposta clinica.

Insufficienza renale:

È opportuno usare cautela nella somministrazione di lamotrigina a pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, le dosi iniziali di lamotrigina devono tenere in considerazione gli altri farmaci assunti in concomitanza dal paziente; dosi di mantenimento ridotte possono essere efficaci nei pazienti con marcata compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Combinazione con contraccettivi ormonali orali (continui):

Si raccomanda di usare contraccettivi continui nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che stanno cominciando ad assumere contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Possono verificarsi le seguenti situazioni:

a)Somministrazione di contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono altri induttori della glucuronidazione della lamotrigina.

Quando si inizia l’assunzione di contraccettivi ormonali, in gran parte dei casi la dose di mantenimento di lamotrigina può dover essere aumentata persino del doppio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Prima e dopo l’inizio della somministrazione di contraccettivi orali è necessario misurare le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina al fine di mantenere la concentrazione basale di lamotrigina. Se necessario, regolare la dose. L’aumento della dose deve seguire lo schema posologico raccomandato.

b)Interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono altri induttori della glucuronidazione della lamotrigina.

Nella maggior parte dei casi può essere necessario ridurre la dose di mantenimento della lamotrigina anche del 50% a seconda della risposta clinica individuale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’adattamento della dose deve essere definito in funzione delle concentrazioni plasmatiche individuali di lamotrigina e/o della risposta clinica (l’insorgenza di effetti collaterali dose-dipendenti). Le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina devono essere misurate prima e dopo aver interrotto la somministrazione di contraccettivi ormonali per mantenere la concentrazione basale di lamotrigina. Se necessario, regolare la dose. Dopo aver interrotto l’assunzione di contraccettivi ormonali si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50-100 mg alla settimana per un periodo di 3 settimane.

c)Somministrazione di lamotrigina nei pazienti che già assumono contraccettivi ormonali continui:

Seguire gli schemi posologici raccomandati (vedere tabelle 1 e 2).

Gravidanza:

Vedere paragrafo 4.6.

Ripresa della terapia:

La necessità di aumentare la dose fino alla dose di mantenimento deve essere attentamente valutata quando si riprende la terapia a base di lamotrigina nei pazienti che l’hanno sospesa, in quanto il rischio di seri rash cutanei è associato ad alte dosi iniziali e al superamento dell’aumento della dose di lamotrigina consigliato (vedere paragrafo 4.4). Quanto maggiore è l’intervallo di tempo dalla dose precedente, tanto più si dovrà valutare con attenzione l’aumento fino alla dose di mantenimento. Quando l’intervallo dall’interruzione della lamotrigina supera cinque emivite (vedere paragrafo 5.2), la lamotrigina deve generalmente essere aumentata alla dose di mantenimento secondo lo schema adeguato, come se si stesse iniziando la terapia.

Modo di somministrazione:

Prima della somministrazione, le compresse dispersibili devono essere completamente disciolte in una quantità d’acqua sufficiente fino all’ottenimento di una dispersione omogenea. In alternativa, le compresse possono essere ingerite intere con un po’ d’acqua o masticate.

Le compresse devono essere assunte per quanto possibile alla stessa ora ogni giorno, a stomaco vuoto o con un pasto.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

La lamotrigina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità alla lamotrigina o a uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

A causa di possibili reazioni incrociate, la lamotrigina deve essere somministrata con particolare cautela nei soggetti con ipersensibilità nota verso la carbamazepina e la fenitoina.

I pazienti devono evitare di intercambiare prodotti a base di lamotrigina di diversa origine senza aver consultato il medico.

Reazioni cutanee:

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee che si sono manifestate in genere entro le prime 8 settimane dall’inizio del trattamento con lamotrigina. La maggior parte dei rash cutanei sono di grado lieve ed autolimitanti, tuttavia sono stati segnalati raramente casi gravi di rash cutaneo potenzialmente fatali, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET) (vedere paragrafo 4.8).

L’incidenza approssimativa di rash cutanei gravi segnalati come SJS negli adulti e negli adolescenti è di 1 ogni 1000. Il rischio nei bambini di età inferiore ai 12 anni è maggiore che negli adulti. I dati resi disponibili da diversi studi suggeriscono che l’insorgenza di casi che necessitano di ricovero a causa del rash cutaneo nei bambini al di sotto dei 12 anni varia da 1 ogni 300 a 1 ogni 100 (vedere paragrafo 4.8).

Nei bambini, l’insorgenza iniziale di un rash cutaneo può essere scambiata per un’infezione e i medici dovrebbero tener conto della possibilità di una reazione al farmaco nei bambini che presentano una sintomatologia di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia.

Inoltre, il rischio generale di un’eruzione cutanea sembra strettamente associato a:

elevate dosi iniziali di lamotrigina e una dose di aumento della terapia con lamotrigina superiore a quella consigliata (vedere paragrafo 4.2);

assunzione concomitante di valproato che aumenta l’emivita media di lamotrigina quasi di due volte (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano un rash cutaneo devono essere tempestivamente sottoposti al giudizio del medico e sospendere immediatamente il trattamento con lamotrigina a meno che l’eruzione cutanea non sia chiaramente indipendente dal farmaco.

L’eruzione cutanea è anche stata riferita come parte di una sindrome d’ipersensibilità corredata da una serie variabile di sintomi sistemici compresi febbre, linfoadenopatia, edema facciale e anomalie del sangue e del fegato. La sindrome mostra un ampio spettro di gravità clinica e raramente può provocare la coagulazione intravascolare disseminata (CID) e un’insufficienza multiorganica. È importante osservare che le manifestazioni precoci dell’ipersensibilità (es. febbre, linfoadenopatia) possono insorgere anche quando non risulta evidente un rash cutaneo. È necessario consigliare i pazienti a rivolgersi subito al medico in caso di manifestazioni di segni e sintomi. In presenza di tali segni e sintomi, il paziente deve essere subito sottoposto a giudizio medico e il trattamento con lamotrigina deve essere sospeso, se non risulta possibile stabilire una causa alternativa.

Sospensione di lamotrigina:

L’improvvisa sospensione di lamotrigina può provocare convulsioni di rimbalzo. Fatta eccezione per la sospensione improvvisa dovuta a motivi di sicurezza (es. un rash cutaneo), è necessario diminuire gradualmente il dosaggio di lamotrigina nell’arco di 2 settimane.

Occorre prendere in considerazione eventuali interazioni farmacocinetiche in caso di variazione del trattamento (per es. l’introduzione o la sospensione di altri principi antiepilettici, vedere paragrafi 4.2 e 4.5). In alcuni pazienti la lamotrigina può aumentare il numero di attacchi.

Altri organi:

La letteratura scientifica fa riferimento a casi in cui attacchi convulsivi gravi incluso lo stato epilettico possono determinare rabdomiolisi, disfunzione multiorganica e coagulazione intravascolare disseminata (CID), a volte con esito fatale. Casi simili si sono verificati in associazione all’uso di lamotrigina.

Metabolismo dell’acido folico:

Essendo un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, la lamotrigina potrebbe interferire con il metabolismo dell’acido folico nel trattamento a lungo termine. Tuttavia, durante il trattamento prolungato negli esseri umani, la lamotrigina non ha provocato cambiamenti significativi nella concentrazione di emoglobina, nel volume medio corpuscolare (VMC) o nelle concentrazioni di acido folico nel siero o negli eritrociti fino ad 1 anno o nelle concentrazioni negli eritrociti fino a 5 anni.

Assunzione in combinazione con contraccettivi ormonali:

Effetti dei contraccettivi ormonali sull’efficacia dell’lamotrigina:

È stato dimostrato che una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta la clearance della lamotrigina di circa due volte (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina è stata associata alla perdita di controllo degli attacchi epilettici. In seguito all’aumento di dose possono essere necessarie dosi di mantenimento più elevate di lamotrigina (anche di due volte) per raggiungere la risposta terapeutica massima. Se si interrompe l’assunzione di contraccettivi ormonali la clearance di lamotrigina può essere dimezzata. Ciò è stato associato ad effetti indesiderati dose-dipendenti. Si raccomanda di monitorare i pazienti in funzione di questo effetto.

Nelle donne che non assumono ancora un induttore della glucuronidazione della lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di inattività (es. “settimana di interruzione della pillola”), si verificheranno aumenti graduali transitori dei livelli di lamotrigina durante la settimana di trattamento inattivo (vedere paragrafo 4.2). Questi aumenti sono maggiori se gli aumenti della dose di lamotrigina vengono effettuati nei giorni prima o durante la settimana di trattamento inattivo. Una volta ricominciata la terapia contraccettiva ormonale i livelli di lamotrigina diminuiranno. Variazioni di questa entità dei livelli di lamotrigina sono sconsigliate.

Pertanto, sebbene non sia stato appurato se questi aumenti o diminuzioni dei livelli di lamotrigina possano determinare rispettivamente effetti indesiderati dose-dipendenti o una perdita del controllo degli attacchi epilettici, si raccomanda che i pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che iniziano l’assunzione di contraccettivi ormonali utilizzino un contraccettivo ormonale continuo e non uno che preveda una settimana di inattività.

Non sono state studiate altre terapie contraccettive ormonali o terapie ormonali sostitutive (TOS), sebbene anch’esse potrebbero influenzare in maniera simile i parametri farmacocinetici della lamotrigina.

Effetti di lamotrigina sull’efficacia contraccettiva ormonale:

Uno studio sulle interazioni condotto su 16 volontari sani ha evidenziato che quando viene somministrata una combinazione di lamotrigina e un contraccettivo ormonale (combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel), si verifica un modesto aumento della clearance di levonorgestrel e alterazioni dell’ormone della crescita follicolare (FSH) e dell’ormone luteinizzante (LH) nel siero (vedere paragrafo 4.5). L’impatto di queste alterazioni sull’attività ovulatoria delle ovaie è sconosciuto. Tuttavia non si può escludere che queste alterazioni determinino una riduzione dell’efficacia contraccettiva in alcuni pazienti che assumono preparati ormonali in combinazione con lamotrigina. Pertanto è necessario consigliare ai pazienti di riferire tempestivamente le alterazioni ravvisate nel proprio ciclo mestruale, es. emorragie improvvise.

Insufficienza renale:

Negli studi svolti su dosi singole negli individui affetti da insufficienza renale nella fase terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non erano significativamente alterate. Tuttavia, il prevedibile accumulo del metabolita glucuronide richiede molta cautela nel trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale.

Insufficienza epatica:

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica moderata (classe B nella classificazione di Child-Pugh) e severa (classe C nella classificazione di Child-Pugh) è stato dimostrato che le dosi iniziali, di aumento e di mantenimento devono essere ridotte (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda molta cura nelle dosi somministrate alla popolazione affetta da compromissione di grado severo della funzionalità epatica.

Donne in età fertile:

Le donne in età fertile e le donne in gravidanza devono, se possibile, assumere anticonvulsivanti in monoterapia, in quanto il rischio di malformazioni può aumentare in caso di terapia combinata con altri anticonvulsivanti.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

L’UDP-glucuronil transferasi è stata identificata come l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non è stato dimostrato con certezza che la lamotrigina provochi un’induzione o un’inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano il principio attivo e raramente si verificano interazioni fra la lamotrigina e le sostanze metabolizzate dagli enzimi citocromo P450 (CYP). La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, tuttavia l’effetto modesto presenta poche probabilità di produrre conseguenze cliniche significative.

Effetti della lamotrigina sulla farmacocinetica di altri principi attivi:

Antiepilettici:

Sono stati segnalati eventi a carico del sistema nervoso centrale compresi cefalea, nausea, visione offuscata, vertigini, diplopia e atassia nei pazienti trattati con carbamazepina in seguito all’introduzione di lamotrigina. Questi eventi in genere si risolvono con la diminuzione della dose di carbamazepina.

Benché siano state riferite alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di altri FAE, studi controllati non hanno dimostrato in alcun modo che la lamotrigina abbia degli effetti sulle concentrazioni plasmatiche dei FAE concomitanti. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza altri farmaci antiepilettici dai siti di legame delle proteine.

Contraccettivi ormonali:

Effetti della lamotrigina sui contraccettivi ormonali:

In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, una dose di 300 mg di lamotrigina allo stato stazionario non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della componente etinilestradiolo di una pillola contraccettiva ormonale combinata. È stato osservato un modesto aumento della clearance totale della componente levonorgestrel. Le misurazioni di FSH, LH e estradiolo nel siero durante lo studio hanno indicato una perdita di soppressione dell’attività ovarica ormonale in alcune donne. L’impatto del modesto aumento della clearance di levonorgestrel e le alterazioni seriche di FSH e LH sull’attività ovulatoria delle ovaie è sconosciuto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati esaminati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg/giorno e non sono stati condotti studi con altri preparati ormonali femminili.

Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica di lamotrigina:

Gli agenti antiepilettici inducenti enzimi che metabolizzano il principio attivo nel fegato (es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone) aumentano il metabolismo della lamotrigina e possono incrementare il fabbisogno delle dosi (vedere paragrafo 4.2). L’emivita della lamotrigina è ridotta approssimativamente a 14 ore; nei bambini di età inferiore ai 12 anni a circa 7 ore.

Il sodio valproato, che compete con lamotrigina per gli enzimi epatici che metabolizzano il principio attivo, diminuisce il metabolismo della lamotrigina e aumenta la sua emivita media di circa due volte. L’emivita della lamotrigina è aumentata approssimativamente a 70 ore; nei bambini di età inferiore ai 12 anni a 45-55 ore.

Tabella 4: Effetti di altri principi attivi sulla glucuronidazione della lamotrigina

Principi attivi che inibiscono in modo significativo la glucuronidazione di lamotrigina Principi attivi che inducono in modo significativo la glucuronidazione di lamotrigina Principi attivi che non inibiscono o non inducono in modo significativo la glucuronidazione di lamotrigina
Valproato Carbamazepina Litio
Fenitoina Bupropione
Primidone Olanzapina
Fenobarbital Oxcarbazepina**
Rifampicina***
Combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel*

Non sono state studiate altre terapie contraccettive ormonali o terapie ormonali sostitutive (TOS), sebbene anch’esse potrebbero influenzare i parametri farmacocinetici della lamotrigina.

** In uno studio su volontari adulti sani che assumono dosi di 200 mg/giorno di lamotrigina e 1200 mg/giorno di oxcarbazepina è stato osservato che, rispetto al placebo, i valori medi della concentrazione plasmatica di picco allo stato stazionario (Cmax) e dell’area sotto della curva (AUC0-24) della lamotrigina erano ridotti rispettivamente del 2% e dell’8%. Gli intervalli di confidenza al 90% indicavano che le differenze erano tra -22% e +8% per AUC0-24 e -15% e +15% per Cmax. Sono stati segnalti più frequentemente gli effetti indesiderati con la combinazione di oxcarbazepina e lamotrigina rispetto alla monoterapia con uno dei due farmaci. Gli effetti indesiderati più comuni erano cefalea, vertigini, nausea e sonnolenza.

*** In uno studio su 10 adulti maschi sani, la rifampicina aumentava la clearance e riduceva l’emivita della lamotrigina.

Contraccettivi ormonali:

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla lamotrigina:

In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, 30 mcg di etinilestradiolo/150 mcg di levonorgestrel in una pillola contraccettiva ormonale combinata hanno causato un aumento di circa due volte della clearance totale della lamotrigina, determinando rispettivamente una riduzione media del 52% e del 39% dell’area sotto la curva (AUC) e della Cmax della lamotrigina . Le concentrazioni sieriche della lamotrigina sono aumentate gradualmente durante la settimana di trattamento inattivo (settimana “di interruzione della pillola”), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana di trattamento inattivo in media di due volte superiori rispetto a quelle riscontrate durante la terapia combinata.

Se l’effetto terapeutico della lamotrigina è incerto nonostante siano stati fatti adattamenti della dose, si può considerare l’opportunità di adottare un metodo contraccettivo non ormonale.

I medici devono adottare uno schema terapeutico adeguato nelle donne che iniziano o sospendono i contraccettivi ormonali durante la terapia a base di lamotrigina.

Farmaci psicoattivi:

La farmacocinetica del litio dopo 2 g di litio gluconato anidro somministrato due volte al giorno per sei giorni a 20 soggetti sani non è stata alterata a seguito della somministrazione contemporanea di 100 mg/giorno di lamotrigina.

In uno studio su volontari adulti sani, l’assunzione di 15 mg di olanzapina ha ridotto la AUC e la Cmax della lamotrigina in media del 24% e 20%. Un effetto di questa portata generalmente non viene considerato clinicamente rilevante. La lamotrigina da 200 mg non ha influenzato la farmacocinetica della olanzapina.

Dosi orali multiple di bupropione non hanno prodotto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina su 12 soggetti e hanno determinato solo un lieve aumento nella AUC del glucuronide della lamotrigina.

Gli esperimenti di inibizione in vitro hanno rivelato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, è stata minimamente influenzata dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Dati relativi al metabolismo del bufuralolo da parte dei microsomi del fegato umano hanno evidenziato che la lamotrigina non riduce la clearance dei principi attivi eliminati prevalentemente dal CYP2D6. I risultati di esperimenti in vitro indicano anche che la clearance della lamotrigina difficilmente viene influenzata da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. È emerso, comunque, che la sertralina può aumentare la tossicità della lamotrigina aumentando la concentrazione plasmatica della stessa.

Acido folico:

Interazione con il metabolismo dell’acido folico (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Durante il dosaggio prolungato della lamotrigina negli esseri umani non sono state evidenziate alterazioni significative della concentrazione di emoglobina, del volume medio corpuscolare o delle concentrazioni di acido folico nel siero o negli eritrociti fino ad 1 anno o nelle concentrazioni negli eritrociti fino a 5 anni.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Rischi connessi all’epilessia e agli agenti antiepilettici in generale:

È noto che i bambini nati da madri che assumono farmaci antiepilettici o sono affette da epilessia presentano con maggiore frequenza disturbi dello sviluppo, come anomalie cardiache e malformazioni facciali e craniche, rispetto ad altri bambini La terapia antiepilettica multipla durante la gravidanza può aumentare il rischio di malformazioni fetali e va pertanto evitata, a meno che non sia giustificata da una valutazione dei rischi e dei benefici.

Rischio connesso alla lamotrigina:

I dati relativi all’impiego della lamotrigina durante la gravidanza sono limitati. La lamotrigina attraversa la placenta, dato che le concentrazioni plasmatiche in alcuni neonati erano a livelli terapeutici. La lamotrigina deve essere somministrata in gravidanza esclusivamente se i potenziali benefici del trattamento per la madre sono superiori agli eventuali rischi per lo sviluppo del feto. La riduzione o l’interruzione della profilassi degli attacchi epilettici comporta rischi notevoli per la madre e per il feto, probabilmente maggiori di ogni rischio di malformazione.

Esperimenti sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

La lamotrigina svolge un leggero effetto inibitorio sulla reduttasi dell’acido diidrofolico e pertanto potrebbe teoricamente determinare un maggiore rischio di danno embriofetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico. Si può considerare l’opportunità di assumere acido folico se si sta programmando una gravidanza o durante i primi mesi di gravidanza.

È importante inoltre, che le donne in gravidanza e le donne in età fertile si sottopongano, se possibile, a monoterapia.

Alterazioni fisiologiche durante la gravidanza potrebbero influenzare i livelli di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riferiti livelli di lamotrigina ridotti durante la gravidanza. È necessario assicurare un adeguato trattamento clinico delle donne in gravidanza sottoposte a terapia a base di lamotrigina.

Pertanto, è opportuno monitorare i livelli plasmatici della lamotrigina prima, durante e dopo la gravidanza, nonché durante il parto. Se necessario, occorre adattare la dose per mantenere la concentrazione plasmatica di lamotrigina allo stesso livello precedente alla gravidanza. Inoltre, è opportuno monitorare gli effetti indesiderati dose-dipendenti dopo il parto.

Allattamento:

La lamotrigina è escreta nel latte materno e può raggiungere concentrazioni sieriche, nei neonati che allattano al seno, che rientrano nei limiti terapeutici comuni nella madre. Le madri devono quindi allattare i figli al seno solo dopo aver attentamente valutato i rischi e i benefici per il neonato. Se il neonato viene allattato al seno, è necessario tenerlo sotto osservazione per controllare l’eventuale insorgenza di effetti.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Due studi condotti su volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva e motoria fine, sui movimenti oculari e sull’oscillazione corporea oltre agli effetti sedativi soggettivi non erano diversi da quelli del trattamento con placebo.

Nella sperimentazione clinica con lamotrigina sono stati segnalati eventi avversi di natura neurologica quali vertigini e diplopia. Sulla base delle variazioni individuali nella risposta ad ogni terapia antiepilettica, è necessario che i pazienti consultino il proprio medico in merito alle questioni specifiche della capacità di guidare e dell’epilessia.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Per la classificazione degli effetti indesiderati viene utilizzata la seguente convenzione:

Molto comuni (≥ 1/10)

Comuni (≥ 1/100 e < 1/10)

Non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100)

Rari (≥ 1/10.000 e < 1/1000)

Molto rari (≤1/10.000, inclusi i casi isolati)

Tabella 5: Effetti indesiderati:

Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anomalie ematologiche²
Disturbi del sistema immunitario
Sindrome da ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
Irritabilità Aggressività Tic, allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso
Cefalea, vertigini Sonnolenza, insonnia, tremore, nistagmo, atassia Agitazione, instabilità, disturbi motori, peggioramento del morbo di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza degli attacchi convulsivi³
Patologie dell’occhio
Diplopia, visione offuscata Congiuntivite
Patologie gastrointestinali
Disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, diarrea
Patologie epatobiliari
Aumento nei test della funzione epatica, disfunzione epatica, insufficienza epatica4
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash cutaneo1 Sindrome di Stevens Johnson Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
  Reazioni simili a quelle del lupus eritematoso
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza

1 Nella sperimentazione clinica add-on in doppio cieco, il rash cutaneo si è manifestato fino al 10% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5% dei pazienti trattati con placebo. Il rash cutaneo ha comportato la sospensione della terapia con lamotrigina nel 2% dei pazienti. Il rash cutaneo, in genere di aspetto maculopapulare, compare di solito entro otto settimane dall’inizio del trattamento e si risolve con la sospensione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati rari casi di reazioni cutanee gravi pericolosi per la vita, quali sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sebbene la maggior parte dei soggetti guarisca con la sospensione del farmaco, alcuni pazienti riportano cicatrici irreversibili e sono stati riferiti casi di decesso associato (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza approssimativa di rash cutanei gravi segnalati, come SJS, negli adulti e negli adolescenti è di 1 ogni 1000. Il rischio nei bambini di età inferiore ai 12 anni è maggiore che negli adulti. I dati resi disponibili da diversi studi indicano che l’insorgenza di casi che necessitano di ricovero a causa del rash cutaneo nei bambini al di sotto dei 12 anni varia da 1 ogni 300 a 1 ogni 100 (vedere paragrafo 4.4).

Nei bambini, l’insorgenza iniziale di un rash cutaneo può essere scambiata per un’infezione e i medici dovrebbero tener conto della possibilità di una reazione al farmaco nei bambini che presentano una sintomatologia di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia.

Inoltre, il rischio generale di un’eruzione cutanea sembra strettamente associato a:

elevate dosi iniziali di lamotrigina e una dose di aumento della terapia con lamotrigina superiore a quella consigliata (vedere paragrafo 4.2);

uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano un rash cutaneo devono essere tempestivamente sottoposti al giudizio del medico sospendendo immediatamente il trattamento con lamotrigina a meno che l’eruzione cutanea non sia chiaramente indipendente dal farmaco.

L’eruzione cutanea è stata riferita anche come parte di una sindrome d’ipersensibilità corredata da una serie variabile di sintomi sistemici compresi febbre, linfoadenopatia, edema facciale e anomalie del sangue e del fegato. La sindrome mostra un ampio spettro di gravità clinica e può raramente provocare la coagulazione intravascolare disseminata (CID) e un’insufficienza multiorganica. È importante osservare che le manifestazioni precoci dell’ipersensibilità (es. febbre, linfoadenopatia) possono insorgere anche quando non risulta evidente un rash cutaneo. È necessario consigliare ai pazienti di rivolgersi subito al medico in caso di manifestazioni di segni e sintomi. In presenza di tali segni e sintomi, il paziente deve essere subito sottoposto a giudizio medico e il trattamento con lamotrigina deve essere sospeso se non risulta possibile stabilire una causa alternativa.

² Le anomalie ematologiche (inclusa neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi) possono o meno essere associate a sindrome da ipersensibilità.

³È stato segnalato che la lamotrigina può peggiorare la sintomatologia del parkinsonismo in pazienti precedentemente affetti dalla sindrome di Parkinson, oltre a segnalazioni isolate di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti non affetti da questa condizione di base.

4La disfunzione epatica in genere si manifesta in associazione a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati segnalati casi isolati privi di evidenti segni di ipersensibilità.

Non vi sono dati sufficienti sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, lo sviluppo e le funzioni cognitive dei bambini.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Segni e Sintomi:

È stata riferita l’ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte il dosaggio terapeutico massimo. Il sovradosaggio ha determinato sintomi quali nistagmo, atassia, deterioramento dello stato di coscienza e coma. Possono verificarsi alterazioni dell’ECG (lieve ampliamento del complesso QRS e estensione dell’intervallo PR).

Trattamento:

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ricoverato in ospedale per la somministrazione di un’adeguata terapia di sostegno. In caso di necessità deve essere eseguito il lavaggio gastrico o il trattamento con carbone attivo. Non vi sono esperienze con l’emodialisi come trattamento per il sovradosaggio. In 6 pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi per 4 ore, è stato eliminato il 20% della quantità di lamotrigina corporea.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Gruppo farmacoterapeutico: altri antiepilettici.

Codice ATC: N03AX09

Meccanismo di azione:

I risultati degli studi farmacologici suggeriscono che la lamotrigina è un bloccante uso-dipendente dei canali voltaggio-dipendenti per il sodio. Provoca un blocco uso e voltaggio-dipendente del bombardamento sostenuto e ripetuto di neuroni in coltura, inibisce il rilascio patologico del glutammato (l’amminoacido che svolge un ruolo chiave nel generare crisi epilettiche) e inibisce l’insorgenza di potenziali d’azione evocati dal glutammato.

Farmacodinamica:

Nei test realizzati per valutare gli effetti dei principi attivi sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti con dosaggi di 240 mg di lamotrigina somministrata a volontari sani non sono risultati diversi da quelli ottenuti con il placebo, mentre 1000 mg di fenitoina e 10 mg di diazepam hanno compromesso in modo significativo sia il coordinamento visivo e motorio fine sia i movimenti oculari, aumentando l’oscillazione corporea e causando effetti sedativi soggettivi.

In un altro studio, dosi orali singole di 600 mg di carbamazepina hanno compromesso in modo significativo il coordinamento visivo e motorio fine e i movimenti oculari, aumentando sia l’oscillazione corporea che il ritmo cardiaco, mentre i risultati ottenuti con lamotrigina somministrata a dosi di 150 mg e 300 mg non erano diversi da quelli del trattamento con placebo.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento:

La lamotrigina viene rapidamente e completamente assorbita dall’intestino senza presentare un significativo metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione orale del farmaco. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima viene leggermente ritardato dopo i pasti senza tuttavia influenzare l’entità dell’assorbimento. La farmacocinetica è lineare fino a 450 mg, la dose singola più alta testata. Esiste una notevole variazione da soggetto a soggetto nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma le concentrazioni subiscono variazioni minime in un singolo soggetto.

Distribuzione:

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 55%. È quindi poco probabile che lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche possa provocare fenomeni di tossicità. Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo:

L’UDP-glucuronil transferasi è stata identificata come l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. In uno studio svolto su pazienti affetti dalla sindrome di Gilbert, la clearance media apparente era ridotta del 32% rispetto ai soggetti di controllo normali, ma i valori rientravano nell’intervallo valido per la popolazione generale.

La lamotrigina induce il proprio metabolismo in modo lieve a seconda del dosaggio. Tuttavia, non è stato dimostrato che la lamotrigina influisca sulla farmacocinetica di altri FAE e i dati disponibili evidenziano che le interazioni tra lamotrigina e i principi attivi metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 sono improbabili.

Eliminazione:

La clearance media allo stato stazionario in individui sani è di 39 ± 14 ml/min. La clearance della lamotrigina è principalmente metabolica con la conseguente eliminazione di materiale coniugato con il glucuronide nelle urine. Meno del 10% viene escreto nelle urine in forma immodificata. Solo circa il 2% del materiale associato al principio attivo viene escreto attraverso le feci. La clearance e l’emivita non dipendono dalla dose. L’emivita di eliminazione media in un adulto sano varia da 24 a 35 ore.

L’emivita della lamotrigina viene notevolmente influenzata dalla terapia concomitante. L’emivita media si riduce a circa 14 ore quando viene somministrata insieme a farmaci induttori enzimatici, quali la carbamazepina e la fenitoina e aumenta a circa 70 ore in caso di somministrazione concomitante con il solo sodio valproato (vedere paragrafo 4.2).

Gruppi speciali di pazienti:

Bambini:

La clearance aggiustata secondo il peso corporeo è maggiore nei bambini di età uguale o inferiore ai 12 anni rispetto agli adulti, con valori più alti nei bambini sotto i cinque anni. L’emivita della lamotrigina è in genere più breve nei bambini rispetto agli adulti con un valore medio di circa 7 ore quando viene somministrata insieme a sostanze che inducono l’attività enzimatica, quali la carbamazepina e la fenitoina e aumenta a valori medi di 45-50 ore in caso di somministrazione concomitante con il solo sodio valproato (vedere paragrafo 4.2).

Anziani:

I risultati degli studi sulla farmacocinetica della lamotrigina somministrata in un’unica dose di 150 mg a 12 volontari anziani sani di età compresa fra 65 e 76 anni e 12 volontari giovani di età compresa fra 26 e 38 anni hanno rivelato una clearance plasmatica media più bassa di circa il 37% nei soggetti anziani. Tuttavia, la clearance media negli anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell’intervallo di valori medi della clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi condotti su adulti non anziani in seguito a somministrazione di dosi singole da 30 a 450 mg. Un’analisi farmacocinetica svolta su una popolazione di soggetti sia giovani che anziani (comprendente 12 volontari anziani provenienti dallo studio di farmacocinetica e 13 pazienti epilettici anziani arruolati nelle sperimentazioni cliniche in monoterapia) ha dimostrato che la clearance della lamotrigina non presenta variazioni clinicamente rilevanti. In seguito alla somministrazione di dosi singole la clearance apparente è diminuita del 12%, da 35 ml/min all’età di 20 anni a 31 ml/min all’età di 70 anni. La diminuzione dopo 48 settimane di trattamento era pari al 10%, da 41 a 37 ml/min nei gruppi di giovani e anziani. Ad oggi, non sono stati svolti studi specifici sulla farmacocinetica della lamotrigina nei pazienti anziani affetti da epilessia.

Compromissione della funzionalità renale:

Non sono disponibili informazioni sul trattamento con lamotrigina in pazienti affetti da insufficienza renale. Gli studi sulla farmacocinetica basati su dosi singole somministrate a soggetti affetti da insufficienza renale indicano che la farmacocinetica della lamotrigina risulta poco influenzata, ma le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita glucuronide aumentano di quasi otto volte a causa della ridotta clearance renale.

Compromissione della funzionalità epatica:

È stato svolto uno studio farmacocinetico a dose singola su 24 soggetti affetti da vari gradi di compromissione epatica e su 12 soggetti sani di controllo. La clearance apparente media della lamotrigina era di 0,31 - 0,24 - 0,10 ml/min/kg nei pazienti con compromissione della funzione epatica di classe A, B o C (nella classificazione di Child-Pugh) rispettivamente, rispetto allo 0,34 ml/min/kg dei soggetti sani di controllo. Ai pazienti con compromissione della funzione epatica di classe B o C è necessario somministrare dosi ridotte (vedere paragrafo 4.2).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La lamotrigina a dosi superiori alla massima dose terapeutica di mantenimento non induce teratogenicità nei ratti, nei topi e nei conigli. Le dosi che hanno determinato tossicità materna hanno ridotto il peso del feto e ritardato l’ossificazione dello scheletro nei ratti e nei topi.

Nei ratti è stata osservata maggiore mortalità fetale e postnatale quando la lamotrigina è stata somministrata durante la fase tardiva della gestazione (giorni 15-20).

Gli esperimenti sugli animali non hanno rivelato alcuna riduzione della fertilità causata dalla lamotrigina.

La lamotrigina ha ridotto i livelli di folato fetale nei ratti. Si ritiene che la deficienza di folato sia associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite sia negli animali che negli esseri umani.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Mannitolo (E421);

cellulosa microcristallina;

sodio amido glicolato (tipo A);

amido di mais pregelatinizzato;

croscarmellosa sodica;

silice colloidale anidra;

sodio stearil fumarato;

saccarina sodica;

aroma artificiale di ciliegia (i cui componenti includono amido alimentare modificato - E1450).


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC/PVdC/alluminio trasparenti

Blister di PVC/PE/PVdC/alluminio trasparenti

25 mg: Blister in confezioni di cartone contenente: 28 compresse

50 mg: Blister in confezioni di cartone contenente: 56 compresse.

100/200 mgBlister in confezioni di cartone contenenti: 56 compresse.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Teva Pharma Italia S.r.l. – V.le G. Richard, 7 – 20143 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

25 mg compresse dispersibili:

28 compresse in blister PVC/PVDC/AL – AIC: 037721103/M

50 mg compresse dispersibili:

56 compresse in blister PVC/PVDC/AL – AIC: 037721216/M

100 mg compresse dispersibili:

56 compresse in blister PVC/PVDC/AL – AIC: 037721293/M

200 mg compresse dispersibili:

56 compresse in blister PVC/PVDC/AL – AIC: 037721370/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

01/08/2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/08/2007