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LIPITOR 40 mg
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio (triidrato)).
Eccipienti
Ogni compressa di LIPITOR da 40 mg contiene 131,22 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse bianche rivestite con film di forma elissoidale marcate “40” da un lato e “PD 157” dall’altro.
Ipercolesterolemia
LIPITOR è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
LIPITOR è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
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Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere LIPITOR e deve continuare la dieta durante il trattamento con LIPITOR.
La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista
La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di LIPITOR una volta al giorno. Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare con LIPITOR 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio per uso compassionevole condotto su 64 pazienti, su 46 pazienti la diagnosi era stata confermata da dati relativi ai recettori per le LDL. In questi 46 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 21% quando l’atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.
La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die. In questi pazienti, l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.
Posologia in pazienti con insufficienza renale
Le alterazioni della funzione renale non influenzano le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina né gli effetti ipolipemizzanti di LIPITOR; pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della posologia.
Impiego negli anziani
L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Uso pediatrico
L’uso pediatrico deve essere riservato agli specialisti.
L’esperienza in pediatria è limitata ad un piccolo numero di pazienti (età: 4 - 17 anni) con dislipidemie gravi, come l’ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata in questa popolazione è di 10 mg di atorvastatina al giorno. La dose può essere incrementata fino a 80 mg/die, a seconda della risposta e della tollerabilità. In questa popolazione, non sono stati valutati i dati di sicurezza sullo sviluppo.
LIPITOR è controindicato nei seguenti casi:
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale
• Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore
• Miopatia
• Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
Effetti sul fegato
Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di LIPITOR (vedere paragrafo 4.8).
LIPITOR deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)
Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)
Effetti sulla muscolatura scheletrica
L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Prima del trattamento
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:
• Compromissione della funzionalità renale
• Ipotiroidismo
• Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
• Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato
• Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche
• Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi
In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinfosfochinasi
La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.
Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, niacina, gemfibrozil, altri derivati dall’acido fibrico o inibitori delle proteasi dell’HIV. Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni) . Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di ciclosporina, claritromicina e itraconazolo deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.(vedere paragrafo 4.5).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Il rischio di miopatia durante trattamento con gli inibitori della HMG-CoA riduttasi è aumentato dalla contemporanea somministrazione di ciclosporina, derivati dall’acido fibrico, antibiotici macrolidi, inclusa eritromicina, antimicotici di tipo azolico, inibitori delle proteasi dell’HIV o niacina; in rare occasioni si è verificata rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria. Nei casi in cui è necessaria la somministrazione contemporanea di questi medicinali con atorvastatina, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento concomitante. Quando i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di ciclosporina, claritromicina e itraconazolo deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del citocromo P450 3A4
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. Alcune interazioni possono verificarsi quando LIPITOR viene somministrato insieme agli inibitori del citocromo P450 3A4 (ad es. ciclosporina, antibiotici macrolidi, incluse eritromicina e claritromicina, nefazodone, antimicotici di tipo azolico, incluso itraconazolo, e inibitori delle proteasi dell’HIV). Tale somministrazione concomitante può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Pertanto, si richiede particolare attenzione quando l’atorvastatina viene usata in associazione a questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di trasporto
L’atorvastatina e i metaboliti dell’atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. La somministrazione concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5.2 mg/kg/die ha determinato un aumento dell’esposizione a atorvastatina di 7.7 volte. Quando è necessaria la somministrazione concomitante di atorvastatina e ciclosporina, la dose di atorvastatina non deve superare 10 mg.
Eritromicina, claritromicina
Eritromicina e claritromicima sono noti inibitori del citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg una volta al giorno ed eritromicina (500 mg quattro volte al giorno) ha determinato un aumento del 33% dell’esposizione all’attività totale di atorvastatina. La somministrazione concomitante di atorvastatina 10 mg una volta al giorno e claritromicina (500 mg due volte al giorno), ha determinato un aumento di 3.4 volte dell’esposizione a atorvastatina Quando è necessaria la somministrazione concomitante di claritromicina e atorvastatina, si raccomanda l’impiego di dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Se la dose supera 40 mg, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Itraconazolo
La somministrazione concomitante di atorvastatina 20 - 40 mg e itraconazolo 200 mg/die ha determinato un aumento pari a 1.5-2.3 volte dell’esposizione a atorvastatina. Quando è necessaria la somministrazione concomitante di itraconazolo e atorvastatina, si raccomandano dosi di atorvastatina di mantenimento più basse. Se la dose supera 40 mg, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Inibitori delle proteasi
La somministrazione contemporanea di atorvastatina e inibitori delle proteasi, noti inibitori del citocromo P450 3A4, è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Diltiazem cloridrato
La somministrazione concomitante di atorvastatina 40 mg e diltiazem 240 mg ha determinato un incremento del 51% dell’esposizione a atorvastatina. Dopo aver iniziato il trattamento con diltiazem o a seguito di aggiustamenti della dose, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ezetimibe
L’uso di ezetimibe è associato a miopatia. Il rischio di miopatia può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina.
Succo di pompelmo
Contiene uno o più componenti che inibiscono il citocromo P450 3A4 e può causare un incremento dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450 3A4. L’assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato un aumento della AUC dell’atorvastatina pari al 37% e una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Tuttavia, grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC dell’atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento della AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) pari a 1,3 volte. Pertanto, l’assunzione concomitante di notevoli quantità di succo di pompelmo e di atorvastatina è sconsigliata.
Induttori del citocromo P450 3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Verapamil e Amiodarone
Non sono stati condotti studi di interazione con verapamil e amiodarone. Entrambi verapamil e amiodarone sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione a atorvastatina.
Altre terapie concomitanti
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati è occasionalmente associato a miopatia. Il rischio di miopatia indotta dall’atorvastatina può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di gemfibrozil 600 mg due volte al giorno ha determinato un aumento del 24% dell’esposizione a atorvastatina.
Digossina
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. Tuttavia, le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 20% in seguito alla somministrazione di digossina con atorvastatina 80 mg/die. Questa interazione può essere spiegata in base ad un’inibizione della proteina di trasporto transmembrana, la glicoproteina-P. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali
La somministrazione contemporanea di LIPITOR e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. L’aumento di tali concentrazioni deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a LIPITOR. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando LIPITOR e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Antiacidi
La somministrazione contemporanea di LIPITOR e di una sospensione orale contenente idrossidi di magnesio e alluminio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi di circa il 35%; tuttavia la riduzione del colesterolo LDL non è apparsa alterata.
Warfarin
La somministrazione contemporanea di LIPITOR e warfarin ha dato luogo, a una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con LIPITOR. Tuttavia, i pazienti che ricevono warfarin devono essere monitorati attentamente se viene aggiunto LIPITOR alla loro terapia.
Fenazone
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di LIPITOR e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
Cimetidina
Uno studio di interazione tra cimetidina e LIPITOR non ha mostrato interazioni.
Amlodipina
In un studio di interazione condotto su volontari sani la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg e amlodipina 10 mg ha determinato un aumento del 18% dell’esposizione a atorvastatina.
Altri trattamenti
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in studi clinici in cui LIPITOR è stato somministrato con antiipertensivi o ipoglicemizzanti.
LIPITOR è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive. La sicurezza dell’atorvastatina in gravidanza e durante l’allattamento non è stata provata (vedere paragrafo 4.3).
Studi nell’animale evidenziano che gli inibitori della HMG-CoA riduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi superiori a 20 mg/kg/die (dose clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post-natale.
Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. Non è noto se questo medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano (vedere paragrafo 5.3).
LIPITOR altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con maggiore frequenza sono principalmente di tipo gastrointestinale e includono: stipsi, flatulenza, dispepsia e dolore addominale. Tali eventi di solito migliorano con il proseguimento del trattamento.
Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a LIPITOR.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di LIPITOR, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000).
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Non comune: anoressia, vomito.
Patologie del sistema emalinfopoietico
Non comune: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche.
Molto raro: anafilassi.
Patologie endocrine
Non comune: alopecia, iperglicemia, ipoglicemia, pancreatite.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia.
Non comune: amnesia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia.
Non comune: neuropatia periferica.
Molto raro: disgeusia
Patologie dell’occhio:
Molto raro: disturbi della vista
Patologie epatobiliari
Raro: epatite, ittero colestatico.
Molto raro: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzioni cutanee, prurito.
Non comune: orticaria.
Molto raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica).
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito
Molto raro: perdita dell’udito
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Comune: mialgia, artralgia.
Non comune: miopatia.
Raro: miosite, rabdomiolisi, crampi muscolari.
Molto raro: rottura dei tendini
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza
Molto raro: ginecomastia
Altri
Comuni: astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico, affaticamento.
Non comuni: malessere, aumento di peso.
Esami diagnositici
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con LIPITOR sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con LIPITOR. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con LIPITOR, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con LIPITOR sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).
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Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di LIPITOR. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.
L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Aterosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
Sindrome coronarica acuta
Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%)
Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio Relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) | Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) | p |
| (CHD fatale e IM non fatale) | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Eventi coronarici totali | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,0006 |
¹ Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione Rischio relativo (%) | N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) | Riduzione Rischio Assoluto¹ (%) | p |
| Eventi cardiovascolari maggiori [IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
| IM (IM acuto fatale e non-fatale, IM silente) | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Icuts (fatale e non-fatale) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
¹ Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
IM = infarto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4.9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le casue è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8.9% (211/2366) del placebo.
Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, p=0.02) rispetto a placebo.
• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84 - 19.57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27 - 9.82).
• Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57-1.02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno.
La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
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Assorbimento
L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 - 2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.
Metabolismo
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Escrezione
L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per effetto dei metaboliti attivi.
Popolazioni particolari
Anziani: le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Bambini: non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Sesso di appartenenza: le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Insufficienza renale: l’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima impiegata è risultata 63 volte maggiore della dose massima prevista nell’uomo (80 mg/die) calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo ed è risultata da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori di AUC (0 - 24 ore) determinati in base all’attività inibente totale. In uno studio della durata di due anni nel topo, l’incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata alla dose massima impiegata. Questa dose è 250 volte maggiore della dose massima prevista nell’uomo calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo. L’esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0 - 24 ore). L’atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in 4 test in vitro, con e senza attivazione metabolica, e in un test in vivo. In studi nell’animale atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/die, rispettivamente, e non è risultata teratogena.
Calcio carbonato
Cellulosa microcristallina
Lattosio monoidrato
Croscarmellosa sodica
Polisorbato 80
Iprolosa
Magnesio stearato
Film di rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 8000
Titanio diossido (E171)
Talco
Simeticone
Emulsionanti stearati
Acido sorbico
Cera candelilla
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Confezioni in blister da 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 compresse rivestite con film.
Confezione in flacone HDPE da 90 compresse rivestite con film.
Confezioni ospedaliere da 200 (10x20) o 500 compresse rivestite con film.
Blister costituiti da un foglio di poliamide/alluminio e polivinil cloruro e da un foglio di chiusura di carta/poliestere/alluminio con laccatura termosaldante vinilica oppure da un foglio di chiusura di alluminio con laccatura termosaldante vinilica.
Il flacone in HDPE contiene essiccante e ha una chiusura a prova di bambino con tappo da premere e svitare.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
BIOINDUSTRIA FARMACEUTICI S.r.l - Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
LIPITOR 40 mg compresse rivestite con film
AIC n. 033008057/M - 10 compresse da 40 mg
AIC n. 033008069/M - 30 compresse da 40 mg
AIC n. 033008095/M - 90 compresse da 40 mg
Data di prima autorizzazione: 4 giugno 1997
Data dell’ultimo rinnovo: 25 aprile 2007
Gennaio 2009