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LOSARTAN IDROCLOROTIAZIDE ALTER COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Losartan Idroclorotiazide Alter 50 mg/12.5 mg
Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassio, equivalente a 45.8 mg di losartan e a 12.5 mg di idroclorotiazide.
Losartan Idroclorotiazide Alter 100 mg/25 mg
Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassio, equivalente a 91.6 mg di losartan e a 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti:
Losartan Idroclorotiazide Alter 50 mg/12.5 mg
Ogni compressa contiene 61.50 mg di lattosio monoidrato/compressa film-rivestita
Losartan Idroclorotiazide Alter 100 mg/25 mg
Ogni compressa contiene 123.00 mg di lattosio monoidrato/compressa film-rivestita.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Losartan Idroclorotiazide Alter 50 mg/12.5 mg sono compresse bianche, oblunghe e biconvesse che misurano approssimativamente 13.7 x 6.7 mm con la linea di frattura su entrambi i lati.
La linea di frattura sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Losartan Idroclorotiazide Alter 100 mg/25 mg sono compresse bianche, oblunghe e biconvesse che misurano approssimativamente 15.3 x 6.7 mm con la linea di frattura su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Losartan Idroclorotiazide Alter è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide in monoterapia.
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Losartan/idroclorotiazide può essere somministrato con altri agenti ipertensivi.
Le compresse di Losartan Idroclorotiazide Alter devono essere assunte con un bicchiere d’acqua.
Losartan/ idroclorotiazide può essere somministrato indipendentemente dai pasti .
Ipertensione
Losartan e idroclorotiazide non si deve usare come terapia iniziale, ma nei pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan potassico o idroclorotiazide in monoterapia
E’ raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide).
Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all’associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente.
Il dosaggio abituale di Losartan 50mg/Idroclorotiazide12,5mg è di una compressa una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente al Losartan 50mg/Idroclorotiazide 12,5mg, il dosaggio può essere aumentato a una compressa di Losartan 100mg/Idroclorotiazide 25mg una volta al giorno. Il dosaggio massimo è di una compressa di Losartan 100mg/Idroclorotiazide 25mg una volta al giorno. In generale, l’effetto antipertensivo si raggiunge entro tre quattro settimane dall’inizio della terapia.
Utilizzo nei pazienti con compromissione renale e in pazienti dializzati
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale nei pazienti con compromissione moderata della funzione renale (cioè, clearance della creatinina 30-50 ml/min). Le compresse di Losartan e idroclorotiazide non sono raccomandate nei pazienti dializzati. Le compresse di Losartan/idroclorotiazide non devono essere utilizzate nei pazienti con disfunzione renale grave (cioè, clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Utilizzo nei pazienti con deplezione del volume intravascolare
La deplezione del volume e/o del sodio deve essere corretta prima della somministrazione delle compresse di Losartan/Idroclorotiazide.
Utilizzo in pazienti con compromissione epatica
Losartan/Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3.).
Utilizzo nei pazienti anziani
Solitamente non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni)
Non ci sono dati nei bambini e negli adolescenti. Pertanto losartan/idroclorotiazide non deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti.
Ipersensibilità al losartan, alle sostanze derivate dalla sulfanilammide (come l’idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Ipopotassiemia o ipercalcemia resistente alle terapie
Compromissione epatica grave; colestasi e disturbi biliari ostruttivi
Iponatriemia refrattaria
Iperuricemia sintomatica/gotta
2° e 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Compromissione renale grave (cioè clearance della creatinina <30 ml/min)
Anuria
Losartan
Angioedema
I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati ( vedere paragrafo 4.8).
Ipotensione e deplezione del volume intravascolare
Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti con volume e/o sodio-depleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, a diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione delle compresse di Losartan/Idroclorotiazide ( vedere paragrafi 4.2. e 4.3.).
Squilibri elettrolitici
Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto devono essere strettamente monitorati i valori delle concentrazioni plasmatiche di potassio e della clearance della creatinina, soprattutto devono essere strettamente monitorati i pazienti con disfunzione cardiaca e valori della clearance della creatinina tra 30-50 ml/min.
Si sconsiglia l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio ( vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti affetti da cirrosi, Losartan/Idroclorotiazide deve essere usato con cautela nei pazienti con un’anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c’è esperienza terapeutica con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto Losartan/Idroclorotiazide è controindicato in questi pazienti ( vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione della funzione renale
Sono stati riportati cambiamenti nella funzione renale, inclusa disfunzione renale, come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare, nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con grave insufficienza cardiaca o disfunzione renale preesistente).
Come per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti con stenosi arteriosa renale bilaterale e unilaterale sono stati riportati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi arteriosi renale bilaterale e unilaterale.
Trapianto renale
Non ci sono dati disponibili in pazienti che hanno subito un recente trapianto di reni.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l’uso di compresse di Losartan/Idroclorotiazide non è raccomandato.
Patologia cardiaca coronarica e cerebrovascolare
Come con altri agenti antipertensivi , l’eccessiva diminuizione della pressione sanguigna nei pazienti con patologia cardiovascolare ischemica e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus.
Insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, esiste – come per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di ipotensione arteriosa grave, e disfunzione renale (spesso acuta).
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitrale, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Differenze etniche
Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina , losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna in persone di razza nera rispetto a persone di razza non-nera,, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.
Gravidanza
La terapia con Losartan/Idroclorotiazide non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che una continuazione della terapia con Losartan/Idroclorotiazide non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza dimostrato per l’uso in gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con Losartan/Idroclorotiazide deve essere immediatamente interrotto e, se opportuno, deve essere iniziata una terapia alternativa ( vedere paragrafi 4.3 and 4.6).
Idroclorotiazide
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia che possono verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrente. In tali pazienti devono essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Nei periodi caldo intenso, nei pazienti con edema può verificarsi iponatremia da diluizione.
Effetti endocrine e metabolici
La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina ( vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con tiazide può manifestarsi diabete mellito latente.
I tiazidi possono diminuire l’escrezione di calcio urinario e possono causare aumento intermittente e lieve del calcio sierico. Una marcata ipercalcemia può evidenziare di un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della sfunzione paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica con tiazide.
La terapia con tiazide può precipitare la iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l’acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l’iperuricemia indotta da diuretici.
Compromissone della funzione epatica
Le tiazidi devono essere utilizzate con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o epatopatia progressiva , in quanto possono causare colestasi intraepatica, e poichè alterazioni minori dell’equilibrio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico.
Losartan/Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 and 5.2).
Altro
Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Con l’uso di tiazidi è stato riferito l’esacerbarsi o l’attivazione di lupus erimatoso sistemico.
Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.
Eccipienti
Questo prodotto medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp- lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale ( vedere paragrafo 6.1).
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Losartan
È stato riportato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli di metabolita attivo Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolactone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata.
Come con altri medicinali che agiscono sull’escrezione di sodio, l’escrezione del litio può essere ridotta. Pertanto, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati se i Sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore della angiotensina II.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati in concomitanza con antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori COX-2 selettivi, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e antinfiammatori non steroidei non selettivi, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e antinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile disfunzione renale, e a un aumento di potassio sierico, soprattutto nei pazienti con scarsa funzione renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente.
In alcuni pazienti con funzione renale compromessa, trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II può dar luogo ad ulteriore peggioramento della funzione renale. Questi effetti sono solitamente reversibili.
Altre sostanze che inducono ipotensione come gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici, baclofene, amifostine: l’uso concomitante di questi farmaci che riducono la pressione sanguigna, può aumentare il rischio di ipotensione, come effetto indesiderato principale o collaterale.
Idroclorotiazide
Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici :
Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi:
Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici ( per via orale ed insulina):
Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La Metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile disfunzione renale connessa alla idroclorotiazide.
Altri farmaci antipertensivi
Effetto additivo.
Resine colestiramina e colestipolo
La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento di idroclorotiazide. Singole dosi delle resine di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino al 85% e al 43%, rispettivamente.
Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo
Aumento della deplezione degli elettroliti , in particolare della ipokalemia.
Amine pressorie (ad es. adrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l’uso.
Miorilassanti, non depolarizzanti (ad es. tubocurarine)
Possibile aumento della risposta ai miorilassanti.
Litio
I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l’uso concomitante non è raccomandato.
Prodotti medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di prodotti medicinali uricosurici, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico sierico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperiden)
Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidi possono ridurre l’escrezione renale dei prodotti medicinali citotissici e potenziare il loro effetto mielosoppressivo .
Salicilati
In caso di dosaggi elevati di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Metildopa
Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica verificatasi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Ciclosporina
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze del genere della gotta.
Glicosidi digitali
L’ipokaliemia i o l’ipomagnesemia indotta dai tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
Prodotti medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico
Quando Losartan/idroclorotiazide viene somministrato con prodotti medicinali influenzati da disturbi derivati dal potassio sierico (ad es. glicosidi digitali e antiaritmici) e con i seguenti prodotti medicinali che inducono tachicardia ventricolare (torsione di punta) (inclusi alcuni antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio sierico e un ECG, essendo l’ipokaliemia un fattore che predispone alla tachicardia ventricolare (torsione di punta):
Antiaritmici di classe Ia (ad es. quinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide).
Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazine, clorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, ciamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol).
Altri farmaci (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, erytromcina- IV, alofantrin, mizolastin, pentamidine, terfenadine, vincamine IV).
Sali di calcio
I diuretici a base di tiazide possono aumentare i livelli di calcio sierico a causa di una ridotta escrezione. Se occorre prescrivere integratori di calcio, devono essere monitorati i livelli di calcio sierico e il dosaggio del calcio deve essere aggiustato di conseguenza.
Interazioni con esami diagnostici
A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).
Carbamazepina
Rischio di iponatremia sintomatica. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.
Mezzi di contrastoo iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è un aumentato rischio di disfunzione renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto a base di iodio.
I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
Amfotericina B (parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo o lassativi stimolanti
L’idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, specialmente la ipokaliemia.
Gravidanza
L’uso di Losartan/Idroclorotiazide è sconsigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Losartan/Idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato dati conclusivi ; tuttavia non si può escludere un piccolo aumento del rischio Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli inibitori del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che la continuazione della terapia con ARB non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertentensivi alternativi con un profilo di sicurezza dimostrato per l’uso in gravidanza.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Losartan/Idroclorotiazide deve essere immediatamente interrotto e, se opportuno, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con Losartan/Idroclorotiazide durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (funzione renale diminuita, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (disfunzione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3 ‘Dati preclinici di sicurezza’).
In caso di esposizione a Losartan/Idroclorotiazide a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ad ultrasuoni della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto Losartan/Idroclorotiazide devono essere tenuti sotto attenta osservazione per ipotensione ( vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’idroclorotiazide può ridurre sia il volume plasmatico che il flusso sanguigno uteroplacentare. I tiazidi passano la barriera placentare e vengono rilevate nel sangue del cordone. Possono causare disturbi elettrolitici fetali e possibilmente altre reazioni osservate negli adulti. Dopo il trattamento delle madri con tiazidi, sono stati riportati casi di trombocitopenia nei neonati e di itterizia fetale o neonatale.
Allattamento
Non è noto se losartan venga escreto nel latte umano. Tuttavia, losartan viene escreto nel latte dei ratti. I tiazidi passano nel latte umano e possono inibire l’allattamento. A causa dei potenziali effetti avversi sul lattante, Losartan/Idroclorotiazide è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effetuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in caso di guida di veicoli o di uso di macchinari, deve essere tenuto in considerazione che, con l’assunzione di una terapia antipertensiva, in particolare all’inzio del trattamento o a un aumento di dose, possono occasionalmente verificarsi capogiri e sonnolenza.
Gli eventi avversi sottoelencati sono classificati in base alla classe sistemico-organica e alla frequenza secondo la seguente convenzione:
Molto comune: ≥ 1/10
Comune: ≥ 1/100, < 1/10
Non comune: ≥ 1/1,000, ≤ 1/100
Raro: ≥ 1/10,000, ≤ 1/1,000
Molto raro: ≤ 1/10,000
Non nota: ≤ 1/10,000
(la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)
Negli studi clinici con losartan sale di potassio e idroclorotiazide, non sono stati osservati eventi indesiderati particolari per questa combinazione di sostanze. Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli precedentemente osservati per losartan potassico e/o idroclorotiazide.
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, l’unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco che si è verificato con un incidenza più elevata di quella osservata con placebo, nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.
Accanto a questi effetti, ci sono ulteriori reazioni avverse riportate dopo l’introduzione del prodotto sul mercato come segue:
Patologie epatobiliari
Raro: epatite
Esami diagnostici
Raro: iperkaliemia, aumento dell’ALT
Sono stati inoltre osservati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi, osservati con uno dei componenti individuali, che quindi possono essere potenziali effetti indesiderati del losartan potassio/idroclorotiazide:
Losartan
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Anoressia, gotta
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Non comune: Ansia, disturbi dovuti all’ansia, disturbi dovuti al panico, confusione, depressione, incubi, disturbi del sonno, sonnolenza alterazione della memoria
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea, capogiri
Non comune: Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope
Patologie dell’occhio
Non comune: Visione offuscata, bruciore o dolore puntorio all’occhio, congiuntiviti, diminuzione dell’acuità visiva
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini, tinnito.
Patologie cardiache
Non comune: Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco A-V di grado II, evento cerebrovascolare, infarto miocardiaco, palpitazione, aritmia (fibrillazione striale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare)
Patologie vascolari
Non comune: Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Tosse, infezione delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, sinusite, patologie sinusali
Non comune: Fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria
Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia
Non comune: Costipazione, mal di denti, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito
Patologie epatobiliari
Non nota: Anomalie della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Alopecia, dermatite, secchezza della cute, eritema, rossore, fotosensibilità, prurito, esantema, orticaria, sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Crampi muscolari, mal di schiena, dolore alle gambe, mialgia
Non comune: dolore alle braccia, articolazioni gonfie, dolore alle ginocchia, dolore muscolo-scheletrico, dolore alle spalle, indolenzimento, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie
Non comune: Nicturia, elevata frequenza della minzione, infezioni del tratto urinario
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: diminuzione della libido, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Astenia, affaticamento, dolore toracico
Non comune: Edema facciale, febbre
Esami diagnostici
Comune: Iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina
Non comune: Lieve incremento dei livelli di urea e creatinina
Molto raro: Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Idroclorotiazide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Agranulocitosi, anemia aplastica, emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici
Non comune: Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalalgia
Patologie dell’occhio
Non comune: Visione offuscata transitoria, xantopsia
Patologie vascolari
Non comune: angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Sindrome da distress respiratorio che include polmonite ed edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Non comune: Sialoadenite, spasmi, irritazione dello stomaco, nausea, vomito, diarrea, costipazione
Patologie epoatobiliari
Non comune: Ittero (colestasi introepatica), pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune: Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, danno renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: Febbre, capogiri
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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Losartan/Idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di sostegno. La terapia con Losartan/Idroclorotiazide deve essere interrotta e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Le misure suggerite includono induzione di vomito se l’ingestione è recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell’ipotensione tramite procedure validate.
Losartan
I dati disponibili sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati. Le manifestazioni più probabili di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; può verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione sintomatica, deve essere adottato un trattamento di supporto.
Né losartan né il metabolita attivo possono essere eliminati tramite emodialisi.
Idroclorotiazide
I segni e i sintomi più comuni osservati sono quelli causati da deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e disidratazione risultante da un’eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche la digitale, l’ipokaliemia può accentuare aritmie cardiache.
Non è stato dimostrato il grado in cui l’idroclorotiazide può essere eliminata tramite emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: Antogonisti dell’Angiotensina II e diuretici
Codice ATC: C09 DA 01
Losartan-Idroclorotiazide
È stato dimostrato che i principi attivi di Losartan Idroclorotiazide Alter hanno un effetto additivo sulla riduzione della pressione sanguigna, riducendola in grado maggiore rispetto a ciascuno dei singoli principi attivi. Questo effetto è ritenuto il risultato delle azioni complementari di entrambi i principi attivi. Inoltre, in seguito all’effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività plasmatica della renina, aumenta la secrezione dell’aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e attraverso l’inibizione di aldosterone può attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.
È stato dimostrato che Losartan ha un effetto uricosurico lieve e transitorio. È stato dimostrato che l’idroclorotiazide causa modesti incrementi dell’acido urico; la combinazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.
L’effetto antipertensivo di Losartan/Idroclorotiazide è sostenuto per un periodo di 24 ore. Negli studi clinici della durata di almeno un anno, l’effetto antipertensivo è stato mantenuto con una terapia continuata. Nonostante la significativa diminuzione della pressione sanguigna, la somministrazione di Losartan/Idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza del battito cardiaco. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione sanguigna diastolica minima si è ridotta in media fino a 13,2 mmHg.
Losartan/Idroclorotiazide è efficace nella riduzione della pressione sanguigna negli uomini e nelle donne, nei pazienti di razza nera e non, nei più giovani (<65 anni) e negli anziani (≥65 anni) ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione.
Losartan
Losartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina-II (tipo AT1) per uso orale prodotto sinteticamente. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina e un importante determinate della patofisioloia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al ricettore AT1 che si trova in molti tessuti (ad es. muscoli lisci vascolari, ghiandola surrenale, reni e cuore) e provoca numerose azioni biologiche importanti, inclusa la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. L’angiotensina II stimola anche la proliferazione cellulare dei muscoli lisci.
Losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, losartan e il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano tutte le azioni principali dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi.
Losartan non ha un effetto agonista né blocca altri ricettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, in tal modo non c’è aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Nel corso della somministrazione di losartan la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad aumentata attività plasmatica della renina (PRA). Aumenti della PRA portano a un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone nel plasma vengono mantenute, indicando il blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, la PRA e i valori dell’angiotensina II precipitano entro 3 giorni ai valori di base.
Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità assai maggiore per il ricettore AT1 piuttosto che per il ricettore AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan a parità di peso.
In uno studio progettato in maniera specifica per valutare l’incidenza della tosse nei pazienti trattati con losartan, rispetto ai pazienti trattai con ACE inibitori, l’incidenza di tosse riportata nei pazienti che assumevano losartan o idroclorotiazide è stata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco, su 4131 pazienti, l’incidenza di tosse riportata spontaneamente nei pazienti trattati con losartan è stata simile (3,1%) a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) oppure con idroclorotiazide (4,1%), laddove l’incidenza con ACE inibitori è stata 8,8%.
Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce in maniera significativa la proteinuria, l’escrezione frazionata di albumina e IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente losartan causa una diminuzione dell’acido urico sierico (di solito <0.4 mg/dL), persistente nella terapia cronica.
Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e nessun effetto elevato sulla norepinefrina plasmatica.
Nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, dosaggi di 25 mg e 50 mg di losartan hanno prodotto effetti emodinamici e neurormonali positivi caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da riduzioni della pressione capillare polmonare di incuneamento, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca, e una riduzione dei livelli circolatori rispettivamente di aldosterone e norepinefrina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca il verificarsi di ipotensione è stato collegato alla dose.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la somministrazione giornaliera di Losartan in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica. La misurazione della pressione sanguigna a 24 ore dalla dose, relativa a 5-6 ore dopo la dose hanno dimostrato una riduzione della pressione sanguigna oltre le 24 ore; il ritmo diurno naturale è mantenuto. La riduzione della pressione sanguigna al termine dell’intervallo di dose è stata il 70 – 80 % dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione di Losartan nei pazienti ipertesi non ha dato esito a un improvviso aumento della pressione sanguigna (rimbalzo). Nonostante la marcata riduzione della pressione sanguigna, Losartan non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
Losartan è egualmente efficace negli uomini e nelle donne, e nei pazienti ipertesi giovani (al di sotto dei 65 anni) e anziani.
Studio LIFE
Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension – Intervento del Losartan nella riduzione degli endpoint nell’ipertensione) è stato uno studio randomizzato, triplo cieco e attivamente controllato su 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: losartan 50 mg una volta al giorno oppure atenololo 50 mg una volta al giorno. Quando non è stata raggiunta la pressione sanguigna target (<140/90 mmHg) è stata aggiunta dapprima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, è stata successivamente aumentata la dose di losartan o atenololo a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, per raggiungere la pressione sanguigna target, sono stati aggiunti altri antipertensivi, antagonisti dell’angiotensina II o betabloccanti, con l’eccezione degli ACE inibitori.
La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era un composito di morbilità e di mortalità misurate attraverso una riduzione dell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardio. La pressione sanguigna si è ridotta in maniera significativa a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato esito a una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021 95 % intervallo di confidenza 0,77-0,98) rispetto all’atenololo nei pazienti che raggiungevano l’endpoint composito primario. Ciò è stato attribuibile principalmente a una riduzione dell’incidenza dell’ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001 95% intervallo di confidenza 0,63-0,89). I tassi di morte cardiovascolare e infarto miocardio non hanno differito in maniera significativa nei due gruppi di trattamento.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completante noto.I tiazidi agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità apparentemente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina nel plasma e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti del potassio nell’urina e perdita di bicarbonato, e riduzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista ricettore dell’angiotensina II tende a ribaltare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.
Dopo l’uso orale, la diuresi inizia entro 2 ore, con picchi in circa 4 ore e dura dalle 6 alle 12 ore; l’effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.
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Assorbimento
Losartan
In seguito alla somministrazione orale, losartan è ben assorbito ed è sottoposto ad una prima azione metabolica, formando un metabolita carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan è approssimativamente del 33%. Le concentrazioni medie al picco di losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente in 1 e 3-4 ore. Quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard, non ci sono stati effetti clinicamente significativi nel profilo di concentrazione plasmatica di losartan.
Distribuzione
Losartan
Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono legati al ≥99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume della distribuzione di losartan è di 34 litri. Gli studi nei ratti indicano che losartan attraversa poco, o per niente, la barriera ematoencefalica.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica e viene escreto nel latte materno.
Biotrasformazione
Losartan
Circa il 14% della dose di losartan somministrata per endovena o oralmente viene convertita nel suo metabolita attivo. In seguito a somministrazione orale e endovenosa di losartan potassio marcato 14C, la radioattività plasmatica circolatoria viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita. La conversione minima di losartan nel suo metabolita attivo è stata osservata in circa l’1% degli individui studiati.
Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti inattivi, inclusi due principali metaboliti formati per idrossilazione della catena secondaria di butile e un metabolita minore, un N‑2 glicuronide tetrazolo.
Eliminazione
Losartan
La clearance plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di 600 mL/min e 50 mL/min. La clearance renale di losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 mL/min e 26 mL/min. Quando losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreta senza mutazioni nell’urina, e circa il 6% della dose viene escreta nell’urina come metabolita attivo. La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo è in linea con le dosi di losartan potassio orali fino a 200 mg.
In seguito a somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo declinano in maniera poliesponenziale con un’emivita terminale rispettivamente di circa 2 e 6-9 ore. Nel corso del dosaggio una volta al giorno con 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano in maniera significativa nel plasma.
Sia l’escrezione biliare che quella urinaria contribuiscono all’eliminazione di losartan e dei suoi metaboliti. In seguito a dose orale di losartan 14C-labeled nell’uomo, circa il 35% della radioattività è recuperata nell’urina e il 58% nelle feci.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non viene metabolizzata ma viene eliminate rapidamente attraverso i reni. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, è stato ossrevato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 and 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata senza mutamenti entro le 24 ore.
Caratteristiche nei pazienti
Losartan-Idroclorotiazide
Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento di idroclorotiazide nei pazienti geriatrici ipertesi non sono significativamente differenti da quelle nei giovani ipertesi.
Losartan
In seguito a somministrazione orale nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate nei giovani volontari maschi.
Né losartan nè il suo metabolita attivo possono essere eliminati tramite emodialisi.
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia, genotossicità e potenziale carcinogeno generale, i dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo. Il potenziale tossico della combinazione losartan/idroclorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica per la durata fino a 6 mesi nei ratti e nei cani dopo somministrazione orale, e i cambiamenti osservati in questi studi con la combinazione sono stati prodotti principalmente dal componente losartan. La somministrazione della combinazione losartan/idroclorotiazide ha indotto una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell’azoto ureico sierico, una riduzione del peso cardiaco (senza correlazione istologica) e cambiamenti gastrointestinali (lesioni alla membrana della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c’è evidenza di teratogenicità nei ratti o nei conigli trattati con la combinazione di losartan/idroclorotiazide. La tossicità fetale nei ratti, come dimostrata da un leggero aumento nelle costole in sovranumero nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine sono state trattate prima e durante la gestazione. Come osservato in studi con il solo losartan, si sono verificati effetti fetali e neonatali avversi, inclusi tossicità renale e morte fetale, quando i ratti gravidi sono stati trattati con la combinazione di losartan/idroclorotiazide a fine gestazione e/o durante l’allattamento.
Nucleo della compressa:
Cellulosa Microcristallina (E460a),
Lattosio Monoidrato
Amido di Mais Pregelatinizzato
Amido di Sodio Glicolato Tipo A,
Magnesio Stearato (E572)
Rivestimento:
Idrossi-propilcellulosa (E463),
Idrossi-propil-metilcellulosa 6cP (E464),
Diossido di Titanio (E171)
Non pertinente.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Le compresse sono disponibili in blister di PVC/PE/PVDC/AL.
Confezioni:14, 28 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Laboratori Alter srl
Via Egadi 7,
20144 Milano
Losartan Idroclorotiazide Alter- 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039466014/M
Losartan Idroclorotiazide Alter- 50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039466026/M
Losartan Idroclorotiazide Alter- 100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039466038/M
Losartan Idroclorotiazide Alter- 100 mg/25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 039466040/M
25.03.2010
Marzo 2010