Mabthera 500Mg Soluzione Per Inf
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

MabThera 500 mg (10 mg/ml) concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni soluzione contiene 10 mg/ml di rituximab.

Ogni flaconcino monouso contenente 500 mg di rituximab.

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L'anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Linfoma non-Hodgkin (LNH)

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia.

La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza MabThera.

MabThera in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare in III-IV stadio che sono chemioresistenti o sono in seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia.

MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Artrite reumatoide

MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva di grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Le infusioni di MabThera devono essere somministrate sotto lo stretto controllo di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione.

Posologia

Linfoma non-Hodgkin

Per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Successive infusioni

Le successive dosi di MabThera possono essere infuse a una velocità iniziale di 100 mg/h e aumentate con incrementi di 100 mg/h a intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio per i medicinali chemioterapici.

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di MabThera in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione di pazienti con LNH follicolare precedentemente non trattati o ricaduti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

MabThera deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se applicabile.

Monoterapia/Mantenimento

La dose raccomandata di MabThera usata come trattamento di mantenimento per pazienti con LNH follicolare ricaduto/resistente che hanno risposto al trattamento di induzione con chemioterapia, con o senza MabThera, è di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.

La dose raccomandata di MabThera in monoterapia usata come trattamento di induzione per pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla seconda o successiva ricaduta dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.

Per il ritrattamento con MabThera in monoterapia per pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con MabThera in monoterapia per LNH follicolare ricaduto/refrattario, la dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state stabilite la sicurezza e l'efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie nel linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B.

Artrite reumatoide

Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni endovenose da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1000 mg due settimane dopo.

L'attività della malattia deve essere monitorata regolarmente. Sono disponibili dati clinici limitati relativi alla sicurezza e all'efficacia di ulteriori cicli di terapia con MabThera. In una piccola coorte osservazionale, circa 600 pazienti con evidenza di attività persistente di malattia hanno ricevuto 2-5 cicli ripetuti di trattamento 6-12 mesi dopo il ciclo precedente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

In alcuni pazienti dopo il primo ciclo di MabThera si sviluppano anticorpi antichimerici umani (HACA) (vedere paragrafo 5.1). La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi. Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata la mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di terapia. Quindi, il rapporto rischio/beneficio della terapia con MabThera deve essere attentamente valutato prima della somministrazione di cicli successivi di MabThera. Se si considera un ciclo ripetuto di trattamento, esso deve essere somministrato dopo un intervallo di almeno 16 settimane.

Una terapia pre-esistente con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei o analgesici può essere continuata durante il trattamento con MabThera.

I pazienti con artrite reumatoide devono ricevere un trattamento con 100 mg di metilprednisolone endovena 30 minuti prima della somministrazione di MabThera al fine di ridurre il tasso e la severità delle reazioni infusionali acute (vedere il modo di somministrazione).

Prima infusione di ciascun ciclo

La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.

Seconda infusione di ciascun ciclo

Successive dosi di MabThera possono essere infuse alla velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.

Popolazioni particolari

Uso pediatrico

MabThera non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Anziani

Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).

Modo di somministrazione

La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato. Non deve essere somministrata come push o bolus endovenoso.

Prima dell'inizio di ogni infusione con MabThera, deve essere sempre effettuata una pre-medicazione con un antipiretico e un antistaminico, quale paracetamolo e difenidramina. Deve essere presa in considerazione anche la pre-medicazione con glucocorticoidi (vedere la posologia).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto grave dispnea, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l'infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l'effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l'infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l'infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse gravi reazioni avverse, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.

Le reazioni, lievi o moderate, correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Controindicazioni all'uso nel linfoma non-Hodgkin

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine di origine murina.

Controindicazioni all'uso nell'artrite reumatoide

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine di origine murina.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4).

Scompenso cardiaco grave (classe IV New York Heart Association) o malattia cardiaca grave e non controllabile.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva

L'impiego di MabThera può essere associato ad un aumentato rischio di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML). I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni sintomo neurologico nuovo o in peggioramento o per segni suggestivi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se così fosse, se questi sintomi sono possibilmente suggestivi di PML. Deve essere richiesta una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un'ulteriore valutazione, che includa esami quali la RMN preferibilmente con contrasto, il test CSF per valutare il DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi suggestivi di PML che il paziente può non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di informare il proprio partner o il proprio curante riguardo il trattamento, poiché essi possono notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di MabThera deve essere definitivamente interrotta.

A seguito di ricostituzione del sistema immunitario nei pazienti immunocompromessi con PML, si sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la sospensione della terapia con MabThera possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento simili.

Linfoma non-Hodgkin

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (�‰� 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela e quando sono state esaurite le altre alternative terapeutiche. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l'utilizzo di una velocità di infusione ridotta.

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di lattato deidrogenasi (LDH) e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l'infiltrazione interstiziale polmonare o l'edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall'inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l'infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all'esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell'infiltrazione polmonare. L'ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine. Nel 10 % dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse correlate all'infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.8) accompagnata da ipotensione e broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l'interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline endovena o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall'inizio dell'infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell'anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Durante l'infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell'infusione di MabThera.

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris o aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante il trattamento con MabThera in monoterapia si deve considerare la necessità di effettuare con regolarità l'emocromo completo, con conta piastrinica. Quando MabThera viene somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP (ciclofosfamide, vincristina e prednisone), si deve effettuare con regolarità l'emocromo completo, secondo l'usuale pratica clinica.

Casi molto rari di riattivazione di epatite B sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab incluse segnalazioni di epatite fulminante ad esito fatale. La maggior parte di questi soggetti riceveva anche chemioterapia citotossica. Queste segnalazioni hanno due fattori confondenti, lo stato di malattia concomitante e la chemioterapia citotossica. I pazienti con storia di infezione di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni di infezione di epatite B attiva quando rituximab è impiegato in associazione con chemioterapia citotossica.

Casi molto rari di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) sono stati riportati durante l'uso post-marketing di MabThera nel LNH (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche.

La sicurezza della immunizzazione con qualsiasi tipo di vaccino, particolarmente vaccini virali vivi dopo terapia con MabThera non è stata studiata. Anche la capacità di generare, nei confronti di ciascun tipo di vaccino, una risposta umorale primaria o legata alla memoria non è ancora stata studiata.

Artrite rumatoide

Reazioni infusionali

MabThera è associato a reazioni infusionali, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con glucocorticoidi endovena riduce significativamente l'incidenza e la severità di questi eventi (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte degli eventi infusionali riportati erano di severità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che presentano tali reazioni diminuisce con le infusioni successive. Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell'infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina endovena o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Nella maggior parte dei casi, l'infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate in seguito a somministrazione endovenosa di proteine, compreso MabThera, ai pazienti. Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi clinici 10 su 990 (1 %) pazienti affetti da artrite reumatoide, che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera a qualsiasi dosaggio, hanno manifestato una reazione grave durante l'infusione (vedere paragrafo 4.8).

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l'angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l'infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell'infusione di MabThera.

Infezioni

Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l'impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Casi molto rari di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) sono stati riportati in seguito all'impiego di MabThera per il trattamento dell'artrite reumatoide e di patologie autoimmuni inclusi il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite. Questi casi hanno coinvolto pazienti con più fattori di rischio per la PML, inclusi la patologia di base e la terapia immunosoppressiva a lungo termine o la chemioterapia.

Nei pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica, sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B (vedere linfoma non-Hodgkin).

Immunizzazione

Non sono disponibili dati relativi all'impiego di vaccini quando i pazienti presentano deplezione dei linfociti B in seguito a trattamento con MabThera (vedere paragrafo 5.1). I medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente eleggibile per il trattamento con MabThera e seguire le linee guida locali/nazionali per la vaccinazione di soggetti adulti nei confronti delle malattie infettive. La vaccinazione deve essere completata almeno quattro settimane prima della prima somministrazione di MabThera. Vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con deplezione dei linfociti B.

Impiego concomitante/sequenziale di altri "farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia" (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARD)

Non è raccomandato l'impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell'indicazione e nella posologia relative all'artrite reumatoide.

Dagli studi clinici non sono disponibili sufficienti dati per valutare completamente la sicurezza dell'impiego sequenziale di altri DMARD (compresi inibitori del TNF) dopo la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se vengono impiegati agenti biologici e/o DMARD dopo la terapia con MabThera.

Neoplasie

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell'esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) non si può escludere, al momento, un possibile rischio di sviluppo di tumori solidi, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.

La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reuamtoide.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.

In una piccola coorte di pazienti con artrite reumatoide, 110 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con altri DMARD (inclusi i biologici). I pazienti hanno ricevuto ulteriori DMARD 4-6 mesi dopo la terapia con MabThera e generalmente durante la deplezione periferica delle cellule B. La percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è stata di 7,8 su 100 pazienti per anno.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza

E' noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare. I livelli di cellule B nei neonati umani in seguito a esposizione materna a MabThera non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia. Per questo motivo non si deve somministrare MabThera/Rituxan in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.

Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero. Nella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale.

Allattamento

Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno indicazione che tali effetti siano probabili.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Esperienza nel linfoma non Hodgkin

Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati soprattutto con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni correlate all'infusione che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L'incidenza di sintomi correlati all'infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell'1 % dopo otto dosi di MabThera.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55 % circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici.

Le reazioni avverse da farmaco gravi più frequentemente riportate e osservate sono state:

Reazioni correlate all'infusione (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4.

Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nelle tabelle sottostanti. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (�‰� 1/10), comune (da �‰� 1/100 a < 1/10) e non comune (da �‰� 1/1000 a < 1/100). Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate come "sconosciute".

Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Sconosciuta
Infezioni ed infestazioni infezioni batteriche, infezioni virali, +bronchite sepsi, +polmonite, +infezione febbrile, +herpes zoster, +infezioni del tratto respiratorio, infezioni fungine, infezioni a eziologia sconosciuta, +bronchite acuta, +sinusite Infezioni virali gravi1, riattivazione epatite B1
Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia, leucopenia, +neutropenia febbrile anemia, trombocitopenia disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia neutropenia tardiva2 , pancitopenia, aumento transitorio dei livelli sierici di IgM2
Disturbi del sistema immunitario reazioni correlate all'infusione, angioedema ipersensibilità sindrome da lisi tumorale3, sindrome da rilascio di citochine3, malattia da siero, anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici depressione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia disgeusia neuropatia dei nervi cranici, neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale4, perdita di altri sensi4
Patologie dell'occhio disturdi della lacrimazione, congiuntivite perdita grave della vista4
Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito, otalgia perdita dell'udito4
Patologie cardiache +infarto miocardico, aritmia, +fibrillazione atriale, tachicardia, +disturbi cardiaci +insufficienza del ventricolo sinistro, +tachicardia sopraventricolare, +tachicardia ventricolare, +angina, +ischemia miocardica, bradicardia insufficienza cardiaca3 e 5 , eventi cardiaci severi3 e 5
Patologie vascolari ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione vasculite (sprattutto cutanea), vasculite leucocitoclastica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche broncospasmo, patologie respiratorie, dolore toracico, dispnea, incremento della tosse, rinite asma, bronchiolite obliterante, disturbi polmonari, ipossia insufficienza respiratoria3, infiltrati polmonari, polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali nausea vomito , diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, constipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della gola dilatazione addominale perforazione gastro-intestinale6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito, rash , +alopecia orticaria, sudorazione, sudorazioni notturne, +disordini della cute reazioni cutanee bollose gravi, necrolisi epidermica tossica6
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Ipertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
Patologie renali e urinarie insufficienza renale3
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, brividi, astenia, cefalea dolore in sede tumorale, vampate, malessere, sindrome da freddo, +stanchezza, +brividi, +insufficienza multi-organo dolore al sito di infusione
Esami diagnostici diminuzione dei livelli di IgG
Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (�‰� di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). E' riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi 1 vedere anche la sottostante sezione infezione 2 vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse ematologiche 3 vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse correlate all'infusione. Raramente riportati casi fatali 4 segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera 5 osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all'infusione 6 inclusi casi fatali

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici, tuttavia, sono stati riportati con un'incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.

Reazioni correlate all'infusione

Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all'infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi correlate all'infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate nel 10 % circa dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale ed edema polmonare. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure eventi cardiaci severi (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione striale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L'incidenza di sintomi correlati all'infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall'ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.

Infezioni

MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80 % circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4 % circa dei pazienti. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni se confrontate con l'osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell'epatite C. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto MabThera in associazione con chemioterapia citotossica. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi pre-esistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell'1,1 % e trombocitopenia nell'1,7 % dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un'incidenza più elevata quando confrontata con l'osservazione. L'incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1 %, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Negli studi con MabThera in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (88 % vs 79 %), neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %) sono state riportate con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l'incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia e la neutropenia non è stata prolungata nel gruppo MabThera. Non sono state riportate differenze nell'incidenza di trombocitopenia o anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l'ultima infusione di MabThera.

Negli studi con MabThera in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l'inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L'aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni cardiovascolari

Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8 % dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente riportati. Sono stati riportati durante l'infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l'incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l'osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l'infarto del miocardio, l'insufficienza ventricolare sinistra, l'ischemia del miocardio) nel 3 % dei pazienti trattati con MabThera confrontato con < 1% dell'osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione con chemioterapia, l'incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come la tachicardia e il flutter/fibrillazione atriali, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell'infusione di MabThera o sono state associate con condizioni predisponesti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 inclusi l'insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche.

Eventi neurologici

Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2 %) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c'è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up.

Disordini gastro-intestinali

E' stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60 % circa nel gruppo MabThera nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo due anni).

Sottopopolazioni di pazienti (MabThera in monoterapia)

Pazienti anziani (�‰� 65 anni):

L'incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).

Malattia bulky

Si è verificata un'incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6 % vs 15,4 %). L'incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

Ritrattamento

La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l'esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).

Esperienza da studi clinici nell'artrite reumatoide

L'efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato, è stata studiata in tre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite reumatoide. Più di 1000 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento durante il periodo di follow up.

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Le reazioni avverse, che si sono verificate con almeno una differenza del 2 % rispetto al braccio di controllo e più frequentemente nei pazienti che avevano ricevuto almeno un'infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella sottostante. La frequenza è definita come molto comune (�‰� 1/10) e comune (�‰� 1/100 a < 1/10). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all'assunzione di 2 dosi da 1000 mg di MabThera negli studi di fase II e III, sono state le reazioni infusionali acute. Le reazioni infusionali si sono verificate nel 15 % dei pazienti in seguito alla prima infusione di rituximab e nel 5 % dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni infusionali sono diminuite al 2 % in seguito alla seconda infusione sia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo.

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera durante studi clinici di fase II e III

Studio di popolazione combinata di fase II Studio di popolazione di fase III
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Molto comune Comune
Reazioni da infusione* ipertensione, rash, prurito, brividi, piressia, rinite, irritazione della gola ipertensione, nausea, rash, febbre, prurito, orticaria, irritazione della gola, vampate, ipotensione
Patologie gastrointestinali dispepsia dispepsia
Infezioni e Infestazioni qualsiasi infezione infezioni del tratto urinario qualsiasi infezione, infezione del tratto respiratorio superiore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipercolesterolemia
Patologie del sistema muscoloscheletrico artralgia / dolore muscoloscheletrico artralgia / dolore muscoloscheletrico, osteoartrite
Patologie del sistema nervoso emicrania parestesia
�€� Questa tabella include tutti gli eventi con una differenza di incidenza del �‰� 2 % per rituximab rispetto al placebo * Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall'infusione

Le seguenti voci sono state riportate come eventi avversi; tuttavia, sono state riportate con un'incidenza simile nei bracci con MabThera rispetto ai bracci di controllo: infezioni del tratto respiratorio inferiore/polmonite, dolore della parte superiore dell'addome, spasmi muscolari e astenia.

In aggiunta agli eventi elencati nella precedente tabella, gli eventi clinicamente significativi riportati non frequentemente nella popolazione di pazienti trattati con rituximab e le reazioni al trattamento considerate potenziali comprendono:

Alterazioni generali: edema generalizzato

Alterazioni respiratorie: broncospamo, dispnea, edema della laringe

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, prurito generalizzato

Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi, reazione anafilattoide

Cicli ripetuti

I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. Comunque, sulla base dei dati disponibili, il peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche e la mancata deplezione delle cellule B dopo trattamento con rituximab non possono essere esclusi in pazienti HACA positivi dopo esposizioni ripetute a rituximab. L'incidenza di reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all'incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera.

Reazioni infusionali acute

Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, con o senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15 %) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera. In uno studio che confronta l'effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3 %) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab placebo e in 42 su 192 (22 %) pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione di 1000 mg di rituximab. La premedicazione con glucocorticoidi endovena ha ridotto significativamente l'incidenza e la severità di questi eventi. Dei pazienti che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab senza premedicazione con glucocorticoidi, 18 su 65 (28 %) hanno manifestato una reazione infusionale acuta, rispetto a 24 su 127 (19 %) pazienti che hanno ricevuto la premedicazione con glucocorticoidi endovena, rispettivamente.

Infezioni

L'incidenza di infezioni era circa dello 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L'incidenza delle infezioni clinicamente significative, alcune delle quali sono state fatali, era dello 0,05 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera.

Casi di PML con esito fatale sono stati riportati in seguito all'uso di MabThera per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l'artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il LES e la vasculite. Tutti i casi riportati avevano più fattori di rischio per la PML, inclusa sia la patologia di base che la terapia immunosoppressiva a lungo termine o la chemioterapia.

Neoplasie

I dati clinici, in particolare il numero dei cicli ripetuti, sono troppo limitati per valutare l'incidenza potenziale di neoplasie in seguito a esposizione a rituximab, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio. Le valutazioni di sicurezza a lungo termine sono in corso.

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiaci sono stati osservati nell'11 % dei pazienti negli studi clinici con MabThera. Negli studi controllati verso placebo, eventi cardiaci gravi sono stati riportati in ugual misura nei pazienti trattati con MabThera e con placebo (2 %).

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 1000 mg in studi clinici controllati.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C02

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall'effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. E' stato anche dimostrato che il legame del rituximab all'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento, ritornando ai livelli di normalità tra i mesi 9 e 12 dopo il completamento della terapia. Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato.

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Monoterapia

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l'intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un'analisi per sottogruppi, l'ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %). L'ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (Fisher's exact test) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall'analisi cosidetta "stepwise logistic regression" nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all'ultima chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. La ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC): 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione �‰� 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. La ORR è stata del 36 % (CI95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trtattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (CI95 % 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 - 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. 321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia. La mediana di follow-up dei pazienti era 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l'endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test). La percentuale di pazienti con risposta clinica (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test Chi-Square) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p<0,0001, log-rank test). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).

La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera/Rituxan in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3 Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare

Studio Trattamento Mediana di FU, mesi ORR, % CR, % Mediana TTF/PFS/ EFS mesi OS percentuali,%
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 41 Mediana TTP: 14,7 33,6 P<0,0001 53-mesi 71,1 80,9 p=0,029
GLSG'00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 Mediana TTF: 2,6 anni Non raggiunta p < 0,001 18-mesi 90 95 p = 0,016
OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 50 Mediana PFS: 28,8 Non raggiunta p < 0,0001 48-mesi 74 87 p = 0,0096
FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 Mediana EFS: 36 Non raggiunta p < 0,0001 42-mesi 84 91 p = 0,029

EFS - Sopravvivenza libera da eventi

TTP - Tempo alla progressione o morte

PFS - Sopravvivenza libera da progressione

TTF - Tempo al fallimento del trattamento

OS percentuali - percentuali di sopravvivenza al tempo dell'analisi

Terapia di mantenimento

In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con LNH follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia. Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167). Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.

L'analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con LNH follicolare ricaduto/resistente se confrontato con CHOP (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi)

CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio1)
Variabili primarie di efficacia
ORR2) 74% 87% 0,0003 na
CR2) 16% 29% 0,0005 na
PR2) 58% 58% 0,9449 na

1) La stima è stata calcolata con il rischio relativo

2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico "primario" per "risposta" è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001)

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l'end-point primario, PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 log-rank test). La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione. Usando l'analisi della regressione di cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 % con trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC 95 %: 45 %-72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57 % nel gruppo osservazione. Un'analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all'osservazione (p=0,0039 log-rank test). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC 95 %: 22 %-75 %).

Tabella 5 Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione)

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all'evento (mesi) Riduzione del rischio
Osservazione (N = 167) MabThera (N=167) Log-Rank valore p
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 61%
Sopravvivenza globale NR NR 0,0039 56%
Tempo ad un nuovo trattamento anti-linfoma 20,1 38,8 <0,0001 50%
Soparvvivenza libera da malattiaa 16,5 53,7 0,0003 67%
Analisi dei sottogruppi
PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP 11,6 22,1 14,3 14,3 NR NR 37,5 51,9 52,8 37,8 NR NR <0,0001 0,0071 0,0008 <0,0001 0,0348 0,0482 71% 46% 64% 54% 55% 56%

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati secondo il regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o la qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 5). Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione conCHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001) come in quelli che hanno risposto ainduzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071). Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L'analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L'analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima di Kaplan Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R-CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.

L'analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l'efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP. La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p=0,0028). Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %. In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente. R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l'IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l'1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi.

Esperienza clinica nell'artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di MabThera nell'alleviare i sintomi e i segni dell'artrite reumatoide è stata dimostrata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio-cieco, multicentrici.

Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, di confronto, che ha coinvolto 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF. I pazienti eleggibili presentavano un'artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi, diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) con la conta delle articolazioni tumefatte (SJC) (8/66 conta delle articolazioni), la conta delle articolazioni dolenti (TJC) (8/68 conta delle articolazioni) e PCR o VES elevate. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti ricevevano due infusioni endovenose di MabThera da 1000 mg distanziate da un intervallo di 15 giorni; ciascuna infusione era preceduta da un'infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone. Tutti i pazienti ricevevano concomitante terapia con metotressato orale (10-25 mg/settimana) e 60 mg di prednisone orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8-14 dopo la prima infusione. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane. Durante questo periodo, l'81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto rituximab tra le settimane 24 e 56, nell'ambito di un'estensione del protocollo di studio in aperto.

Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, controllato, multifattoriale 3x3, che confrontava due differenti dosaggi di rituximab, somministrati con o senza uno dei due regimi posologici peri infusionali di corticosteroidi in associazione con metotressato settimanale in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento con 1-5 altri DMARD.

Lo studio 3 era uno studio in doppio cieco, doppio placebo, controllato, che valutava rituximab in monoterapia e rituximab in associazione a ciclofosfamide o metotressato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento precedente con uno o più DMARD.

Il gruppo di confronto in tutti e tre gli studi è stato trattato con metotressato settimanale (10-25 mg/settimana)

Risultati dell'attività della malattia

In tutti e tre gli studi, rituximab 2 x 1000 mg ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 6). L'effetto del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da stato del fattore reumatoide, età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.

Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/dl).

Tabella 6 Confronto tra gli studi nelle risposte ACR alla settimana 24 (popolazione ITT)

Risposta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX
Studio 1 N= 201 N= 298
ACR20 36 (18%) 153 (51%)1
ACR50 11 (5%) 80 (27%)1
ACR70 3 (1%) 37 (12%)1
Studio 2 N= 143 N= 185
ACR20 45 (31%) 96 (52%)2
ACR50 19 (13%) 61 (33%)2
ACR70 6 (4%) 28 (15%)2
Studio 3 N= 40 N= 40
ACR20 15 (38%) 28 (70%)3
ACR50 5 (13%) 17 (43%)3
ACR70 2 (5%) 9 (23%)3

1p �‰� 0,0001; 2p �‰� 0,001; 3p < 0,05

MTX - Metotressato

Nello studio 3, la risposta ACR nei pazienti trattati con rituximab da solo era del 65 % rispetto al 38 % dei pazienti trattati con metotressato da solo (p=0,025).

I pazienti trattati con rituximab presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (disease activity score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (variazione media del DAS28 rispetto al basale -1,9 rispetto a -0,4, p < 0,0001, rispettivamente). Una risposta European League Against Rheumatism (EULAR) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con rituximab rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 8).

Risposta radiologica

Nello studio 1, effettuato in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF, è stato valutato radiograficamente il danno strutturale alle articolazioni ed è stato espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato e dei suoi componenti, punteggio dell'erosione e restringimento della rima articolare. I pazienti che originariamente hanno ricevuto il rituximab più MTX hanno evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia. Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l'81% ha ricevuto rituximab come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l'originale trattamento con rituximab/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell'arco delle 56 settimane (tabella 7).

Tabella 7 Modifiche radiologiche medie nell'arco di 56 settimane nello Studio 1

Placebo+MTX Rituximab+MTX 2 x 1 g
Studio 1 (n=184) (n=273)
Punteggio Sharp totale 2,31 1,00 p=0,0046
Punteggio dell'erosione 1,32 0,59 p=0,0114
Punteggio del restringimento della rima articolare 0,99 0,41 p=0,0006
Percentuale di pazienti con nessuna progressione erosiva oltre la 56a settimana 52% 61% p=0,0494

Risultati sulla qualità di vita

Riduzioni significative nell'indice di disabilità (HAQ-DI), nell'astenia (FACIT-F) (tabella 8) e miglioramento nelle categorie di salute fisica e mentale e di SF-36 sono stati osservati in pazienti trattati con rituximab rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo (SF-36 salute fisica 5,8 rispetto a 0,9, SF-36 salute mentale 4,7 rispetto a 1,3, rispettivamente, studio 1).

Tabella 8 Risultati relativi all'attività della malattia e alla qualità di vita alla settimana 24 nello studio 1

Risposta alla settimana 24: Variazione rispetto al basale Placebo+MTX1 N= 201 Media (SD) Rituximab+MTX1 N= 298 Deviazione standard (SD) Valore di p
EULAR buona /moderata 22% 65%
HAQ2 -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
FACIT-F3 -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001

1MTX, 2questionario di valutazione dello stato di salute (HAQ), 3valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche (FACIT-F)

Alla settimana 24, in tutti e tre gli studi, la percentuale di pazienti trattati con rituximab che mostrava un miglioramento clinicamente rilevante nell'HAQ-DI (definito come una riduzione del punteggio totale dell'individuo > 0,25), era più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano metotressato da solo.

Valutazioni di laboratorio

Negli studi clinici, un totale di 96 su 1039 (9,2 %) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera. Nella maggior parte dei pazienti, l'insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi. Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata una mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di trattamento.

In 675 pazienti arruolati negli studi clinici, prima e dopo rituximab è stato osservato il seguente cambiamento nello stato degli anticorpi anti-nucleo (ANA): 26 % da ANA negativi a positivi e 32 % da ANA positivi a negativi. Non c'era evidenza di insorgenza di nuove malattie autoimmuni.

Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (RF), in seguito a trattamento con rituximab, si sono osservate marcate riduzioni della concentrazione del fattore reumatoide, in tutti e tre gli studi (intervallo 45-64 %).

L'iperuricemia (di grado 3/4) si è verificata in 143 su 950 (15 %) pazienti, di cui la maggior parte dopo infusione al giorno 1 e/o al giorno 15. L'iperuricemia non è stata associata ad alcuna sintomatologia clinica e nessuno di questi pazienti ha sviluppato evidenza di malattia renale.

La concentrazione plasmatica totale delle immunoglobuline, la conta totale dei linfociti e delle cellule della serie bianca si sono mantenute generalmente entro i limiti della normalità in seguito a trattamento con MabThera, tranne che per una riduzione transitoria della conta delle cellule della serie bianca per le prime quattro settimane successive alla terapia. I titoli degli anticorpi antigene specifici di classe IgG per parotite, rosolia, varicella, tossoide del tetano, influenza e streptococco, pneumococco, sono rimasti stabili per 24 settimane dopo esposizione a MabThera nei pazienti con artrite reumatoide.

Trattamento con cicli ripetuti

In seguito a completamento del periodo di studio di 24 settimane comparativo, in doppio cieco, i pazienti potevano essere arruolati in uno studio di follow up a lungo termine in aperto. I pazienti ricevevano successivi cicli di MabThera a seconda della necessità, in accordo alla valutazione del medico curante dell'attività della malattia e indipendentemente dalla conta periferica dei linfociti B. Il tempo di intervallo tra un ciclo e l'altro era variabile, con la maggior parte dei pazienti che ricevevano ulteriori trattamenti 6-12 mesi dopo il ciclo precedente. Alcuni pazienti richiedevano ritrattamenti anche meno frequenti. La risposta ad ulteriori trattamenti presentava almeno la stessa intesità di quella ottenuta dopo il ciclo di trattamento iniziale, come evidenziato dalla variazione rispetto a basale del DAS28. Variazione media del DAS28 rispetto al basale: primo ciclo -2,18, secondo ciclo -2,75.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un'infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l, rispettivamente. La mediana stimata dell'emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo: 6,1 - 52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali. I pazienti con conta di cellule CD19-positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata. Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali. Il V1 è variato sulla base dell'area di superficie corporea (body surface area, BSA) e della terapia CHOP. Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0 %) determinata dall'intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, rispettivamente, è stata relativamente piccola. Età, genere e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l'aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.

Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m2 a intervalli settimanali per 4 dosi a 203 pazienti con LNH naive a rituximab, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione di 486 µg/ml (intervallo: 77,5 - 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 - 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 come infusione e.v. a intervalli settimanali per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva infusione, variando da una media di 243 µg/ml (intervallo: 16 - 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo: 171 - 1177 µg/ml) dopo l'ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo rituximab.

Artrite reumatoide

In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l'emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l'emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA (Body Surface Area) e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Dopo somministrazione endovenosa di rituximab alle dosi di 500 e 1000 mg in due occasioni, ad una distanza di due settimane, i valori medi della Cmax erano di 183 µg/ml (intervallo da 81,8 a 279 µg/ml) e 370 µg/ml (212-637 µg/ml) rispettivamente, mentre l'emivita media era di 17,9 giorni (intervallo da 12,3 a 31,3 giorni) e 19,7 giorni (intervallo da 12,3 a 34,6 giorni), rispettivamente. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti che hanno ricevuto cicli multipli di terapia. I parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/ml e un'emivita terminale media di 19,2 giorni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus a dosaggi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c'è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellue B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti. La conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni alla immunizzazione.

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poiché tali studi non sono rilevanti per questa molecola. Comunque, proprio per le sue caratteristiche risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Sodio citrato

Polisorbato 80

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non sono state osservate incompatibilità tra MabThera e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per infusione.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

30 mesi

La soluzione di MabThera preparata per l'infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l'infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconcini in vetro trasparente Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab in 50 ml. Confezioni da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

MabThera viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.

Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/98/067/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 2 giugno 1998

Data dell'ultimo rinnovo: 20 maggio 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.