Madopar
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MADOPAR


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide

Una capsula contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Una compressa divisibile contiene: levodopa 200 mg, benserazide 50 mg (come benserazide cloridrato 57 mg).

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Una capsula contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

Una compressa dispersibile contiene: levodopa 100 mg, benserazide 25 mg (come benserazide cloridrato 28,5 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezioni 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsule rigide, capsule rigide a rilascio prolungato, compresse divisibili e compresse dispersibili per uso orale.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Morbo di Parkinson. Parkinsonismo sintomatico (post-encefalitico, arteriosclerotico, tossico), escluso quello di origine medicamentosa.

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili è particolarmente adatto a quei pazienti con disfagia (difficoltà a deglutire) o che necessitano di una formulazione con un più rapido inizio d’azione, per esempio pazienti che soffrono di acinesia al mattino presto o al pomeriggio, o che manifestino i fenomeni di “risposta ritardata” o di “deterioramento di fine dose”.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato trova indicazione in tutti quei pazienti che presentino un andamento oscillante nella risposta alla terapia con levodopa, specialmente quando tale andamento risulti legato a variazioni dei livelli plasmatici (ad esempio: "con discinesia al picco della dose" e "deterioramento da fine dose") e per meglio controllare la sintomatologia notturna.

Saranno necessari ulteriori studi per determinare se sia vantaggioso l'uso di Madopar a rilascio prolungato anche nella terapia iniziale di pazienti parkinsoniani, che non siano stati trattati in precedenza con levodopa da sola o in associazione con un inibitore della decarbossilasi in una forma di dosaggio convenzionale.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Le capsule devono essere inghiottite intere e non aperte o disciolte in liquidi.

Le compresse dispersibili possono essere deglutite sia intere sia dopo essere state mescolate con un quarto di bicchiere d'acqua (circa 25-50 ml) (non utilizzare succo d'arancia, perché l'efficacia del prodotto verrebbe diminuita); le compresse si disperdono completamente entro pochi minuti, dando al liquido un aspetto opalescente. Bere il liquido entro mezz'ora da quando è stato preparato, ricordandosi di mescolare bene prima dell'assunzione.

Madopar deve essere preso possibilmente 30 minuti prima o un’ora dopo i pasti.

Effetti indesiderati gastrointestinali, che possono verificarsi soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento, possono essere ben controllati assumendo il farmaco insieme ad uno spuntino (ad es. biscotti) o a liquidi, oppure attraverso un graduale aumento del dosaggio.

Con Madopar è indispensabile determinare individualmente la posologia giornaliera ottimale e raggiungerla con un aumento graduale delle singole dosi.

Terapia iniziale

Per quanto detto sopra converrà iniziare la somministrazione con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o con 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg una volta al giorno e aumentare poi questa posologia con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg ogni 3 giorni fino al raggiungimento della dose individuale efficace.

Nei rari casi in cui sopravvengano effetti collaterali mal tollerati si cesserà di aumentare la posologia o si ridurrà la dose. Alla scomparsa o all'attenuazione degli effetti collaterali si riprenderà l'aumento a ritmo più lento: per esempio si aumenterà di una sola capsula o di una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o di 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg per settimana.

La dose efficace media di mantenimento si situa abitualmente tra 600 mg di levodopa + 150 mg di benserazide e 800 mg di levodopa + 200 mg di benserazide pro/die, cioè tra 3-4 compresse di Madopar 200 mg + 50 mg pro/die, ripartibili in 3-4 somministrazioni. Tuttavia, la dose va strettamente adattata alla risposta del singolo paziente.

Nel caso fosse necessario oltrepassare questa dose media, si raccomanda di attendere qualche settimana, perché prima che l'effetto del medicamento si manifesti può trascorrere un periodo abbastanza lungo.

Solo raramente si rende necessario somministrare più di 5 compresse/die di Madopar 200 mg + 50 mg.

Per la determinazione della posologia ottimale può valere come orientamento il seguente schema posologico.

MADOPAR
Giorni mattino mezzogiorno ore 16 sera Totale
  Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp. Madopar 200 mg +50 mg co divis. Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp. Madopar 200 mg +50 mg co divis. Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp. Madopar 200 mg +50 mg co divis. Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp. Madopar 200 mg +50 mg co divis. Madopar 100 mg +25 mg cps/co disp. Madopar 200 mg +50 mg co divis.
1°-3° 1 o ½ - - - - - - 1 o ½
4°-6° 1 o ½ - - - - 1 o ½ 2 o 1
7°-9° 1 o ½ 1 o ½ - - 1 o ½ 3 o 1 ½
10°-12° 1 o ½ (1 o ½ 1 o ½)* 1 o ½ 4 o 2
13°-15° 2 o 1 (1 o ½ 1 o ½)* 1 o ½ 5 o 2 ½
dal 16° 2 o 1 (1 o ½ 1 o ½)* 2 o 1 6 o 3
Mantenere questa posologia fino al 23° giorno. Se il miglioramento non è soddisfacente, conviene aumentare la posologia ad un ritmo più lento secondo questo schema:
23°-29° 2 o 1 2 o 1 1 o ½ 2 o 1 7 o 3 ½
dal 30° 2 o 1 2 o 1 2 o 1 2 o 1 8 o 4

* le due somministrazioni a mezzogiorno e alle ore 16 sono sostituibili con un'unica somministrazione a mezzogiorno di 1 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili.

Terapia di mantenimento

Non appena raggiunta la dose ottimale diviene utile il passaggio da Madopar 100 mg + 25 mg a Madopar 200 mg + 50 mg.

Quando cioè detta dose ottimale equivale a 6 o 8 (o più) capsule o compresse dispersibili di Madopar 100 mg + 25 mg, queste possono essere sostituite con 3 o 4 (o più) compresse di Madopar 200 mg + 50 mg.

Poiché il miglioramento ottenibile con la terapia può subire delle oscillazioni, la ripartizione della dose pro/die in 3 o 4 somministrazioni va adattata alle esigenze individuali, sia come numero di singole somministrazioni che come loro distribuzione durante la giornata.

Passaggio dalla levodopa a Madopar

Quando Madopar deve essere somministrato a malati trattati fino a quel momento con sola levodopa, sarà opportuno attenersi al seguente schema:

- diminuire la dose di levodopa progressivamente fino a quando i sintomi parkinsoniani ricompaiono o si accentuano;

- sostituire allora ogni singola dose di 500 mg di levodopa con una capsula o una compressa dispersibile di Madopar 100 mg + 25 mg o con 1/2 compressa di Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili, la cui efficacia corrisponde appunto a quella di 500 mg di levodopa.

- osservare il malato per una settimana e, se necessario, aumentare poi la dose di Madopar fino al conseguimento di un soddisfacente miglioramento (schema identico a quello valido per i malati mai trattati con levodopa).

Passaggio alla terapia con Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

In tutti quei pazienti che presentano ampie oscillazioni nella risposta terapeutica durante il corso della giornata si raccomanda di suddividere la dose giornaliera in un maggior numero di somministrazioni o preferibilmente di usare Madopar a rilascio prolungato.

Il passaggio alla terapia con Madopar a rilascio prolungato può essere effettuato da un giorno all'altro, mantenendo la stessa dose giornaliera e la stessa frequenza di assunzione. Dopo 2-3 giorni la dose va gradualmente incrementata di circa il 50% a causa della minore biodisponibilità di questa speciale forma a lento rilascio.

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di un peggioramento momentaneo delle loro condizioni.

Madopar a rilascio prolungato per le sue proprietà farmacocinetiche, inizia la sua attività in circa 3 ore. Si possono raggiungere livelli plasmatici efficaci più rapidamente somministrando Madopar a rilascio prolungato in associazione con capsule o compresse convenzionali. Questo può portare giovamento in particolare nella somministrazione della dose del mattino, che deve essere preferibilmente un po' più alta di quelle successive.

La ricerca della dose individuale ottimale di Madopar a rilascio prolungato deve essere effettuata lentamente e con molta attenzione, attendendo almeno 2-3 giorni prima di variare le dosi.

Qualora la risposta a Madopar a rilascio prolungato risultasse insoddisfacente anche a dosi giornaliere corrispondenti a 1500 mg di levodopa, è preferibile tornare al trattamento precedente con capsule o compresse convenzionali.

Nel caso di pazienti che rispondano in maniera eccessiva al trattamento, piuttosto che intervenire riducendo le singole dosi, andrà aumentato l'intervallo tra le somministrazioni.

In pazienti con ipo-acinesia notturna sono stati riportati risultati positivi a seguito del graduale incremento dell'ultima dose serale fino a 3 capsule di Madopar a rilascio prolungato da assumersi prima di coricarsi.

I pazienti devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare la possibile insorgenza di effetti collaterali a carico della sfera psichica.

Lo schema posologico deve essere attentamente valutato a livello individuale in tutti i pazienti.

La somministrazione di Madopar deve durare almeno sei mesi prima che possa essere espresso un giudizio di inefficacia alle dosi medie.

Come per tutte le terapie di sostituzione il trattamento deve essere continuo.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Madopar non deve essere somministrato in associazione con gli inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO). Viceversa, gli inibitori selettivi MAO-B, come la selegilina o la rasagilina, o inibitori selettivi MAO-A, come la moclobemide, non sono controindicati. L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedere sezione 4.5).

Madopar presenta le stesse controindicazioni dei simpaticomimetici (adrenalina, noradrenalina e loro derivati).

È inoltre controindicato nelle malattie endocrine, renali, epatiche e cardiache gravemente scompensate, nella fase acuta dell'infarto miocardico, nelle psicosi e psiconevrosi gravi, nel melanoma maligno (possibile attivazione da parte della levodopa) e lesioni cutanee sospette non diagnosticate, nel glaucoma ad angolo acuto. Non va somministrato a pazienti di età inferiore a 25 anni (a causa della incompletezza dello sviluppo scheletrico).

Madopar non deve essere somministrato alle donne in gravidanza né alle donne in età fertile in assenza di una adeguata protezione contraccettiva (vedere sezione 4.6). Se una donna in trattamento con Madopar dovesse rimanere incinta, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

I pazienti con anamnesi d'infarto miocardico, alterazioni del ritmo, coronariti e modificazioni pressorie, vanno sottoposti a periodici controlli cardiocircolatori, in particolare elettrocardiografico. Rigorosi controlli vanno effettuati anche in caso di pazienti con anamnesi positiva per ulcera gastro-duodenale e per osteomalacia.

In soggetti predisposti possono verificarsi reazioni di ipersensibilità.

I pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto vanno sottoposti a regolari controlli della pressione endooculare dal momento che la levodopa è potenzialmente in grado di aumentare la pressione endooculare.

La depressione può essere parte del quadro clinico nei pazienti con morbo di Parkinson e può anche insorgere nei pazienti trattati con Madopar.

Nei pazienti diabetici è bene effettuare numerosi controlli della glicemia e adattare il dosaggio dei farmaci antidiabetici ai livelli glicemici.

Se si deve sottoporre ad anestesia generale un paziente che assume levodopa, il normale trattamento con Madopar deve essere continuato il più a lungo possibile prima dell’intervento chirurgico, eccetto nel caso dell’alotano. Nell’anestesia generale con alotano, si deve interrompere la somministrazione di Madopar tra 12 e 48 ore prima dell’intervento chirurgico poichè nei pazienti che assumono Madopar si possono verificare fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie. In seguito il trattamento sarà ripreso raggiungendo la precedente posologia del farmaco attraverso un aumento progressivo delle dosi.

Nei trattamenti prolungati con Madopar è opportuno praticare periodici controlli dell’emocromo e della funzionalità epatica, renale e cardiocircolatoria.

Sia levodopa che benserazide sono in gran parte metabolizzate e meno del 10% di levodopa è escreta immodificata per via renale (vedere sezione 5.2). Pertanto non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio in caso di insufficienza renale di grado lieve o moderato.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica con levodopa in pazienti con insufficienza renale (vedere sezione 5.2).

Levodopa è principalmente metabolizzata dalla decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (vedere sezione 5.2) che è abbondantemente presente nel tratto intestinale, nel rene e nel cuore, oltre che nel fegato.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica con levodopa in pazienti con insufficienza epatica (vedere sezione 5.2).

La somministrazione di Madopar non deve essere interrotta bruscamente. Una brusca interruzione può comportare l’insorgenza di una sindrome neurolettica ad evoluzione maligna (iperpiressia e rigidità muscolare, in alcuni casi alterazioni della psiche e aumento della creatininfosfochinasi), che può mettere a rischio la sopravvivenza del paziente. Di fronte all’insorgenza di alcuni di questi segni e sintomi, è necessario tenere il paziente sotto osservazione, se necessario in ambiente ospedaliero, e somministrare rapidamente un adeguato trattamento sintomatico; questo può prevedere anche la ripresa della somministrazione di Madopar, previa una accurata valutazione del caso.

Madopar è stato associato a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso.

Molto raramente sono stati segnalati attacchi di sonno improvviso durante l’attività quotidiana, in qualche caso senza consapevolezza o senza segni premonitori. I pazienti in trattamento con Madopar devono essere informati di queste eventualità e avvertiti di usare cautela durante la guida o l’uso di macchinari. I pazienti che hanno manifestato episodi di sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari. Inoltre può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia (vedere sezione 4.7).

Un piccolo sottogruppo di pazienti con morbo di Parkinson presenta disturbi cognitivo-comportamentali che possono essere direttamente attribuiti all’assunzione del farmaco in quantità maggiori rispetto a quelle consigliate dal medico e ben oltre i dosaggi richiesti per trattare le loro alterazioni motorie.

Sono stati segnalati casi di sindrome patologica del gioco d’azzardo, incremento della libido e ipersessualità, nei pazienti in trattamento con agonisti della dopamina, incluso Madopar, per il morbo di Parkinson.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Interazioni di tipo farmacocinetico

La somministrazione concomitante del farmaco anticolinergico triesifenidile cloridrato con Madopar capsule o compresse divisibili riduce la velocità, ma non l’entità, dell’assorbimento della levodopa. Il triesifenidile cloridrato somministrato insieme a Madopar a rilascio prolungato non modifica la farmacocinetica della levodopa.

La somministrazione concomitante degli antiacidi con Madopar capsule a rilascio prolungato riduce l’assorbimento della levodopa del 32%.

Il solfato ferroso riduce la concentrazione plasmatica massima e l’AUC della levodopa del 30-50%. Le modificazioni di tipo farmacocinetico osservate durante il trattamento concomitante con il solfato ferroso risultano clinicamente evidenti in alcuni, ma non in tutti i pazienti.

La metoclopramide aumenta la velocità di assorbimento della levodopa.

Nessuna interazione di tipo farmacocinetico tra la levodopa e i seguenti farmaci: bromocriptina, amantadina, selegilina e domperidone.

Interazioni di tipo farmacodinamico

I neurolettici, gli oppioidi e gli antiipertensivi contenenti reserpina inibiscono l’attività di Madopar.

Gli inibitori della MAO irreversibili e non selettivi non vanno associati a Madopar; il trattamento con quest'ultimo non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 2 settimane dalla sospensione degli anti-MAO irreversibili e non selettivi, altrimenti è probabile che compaiano effetti indesiderati (crisi ipertensive) (vedere sezione 4.3).

E’ possibile prescrivere inibitori selettivi delle MAO-B, come la selegilina e la rasagilina e inibitori selettivi delle MAO-A, come la moclobemide, ai pazienti in trattamento con Madopar; si raccomanda di modificare la posologia della levodopa in base alle necessità del singolo paziente, in termini di efficacia e di tollerabilità. L’associazione di un inibitore MAO-A con un MAO-B equivale alla somministrazione di un inibitore non selettivo e quindi non deve essere prescritta in concomitanza con Madopar (vedere sezione 4.3).

Madopar non dovrebbe essere somministrato in associazione con farmaci simpaticomimetici (adrenalina, noradrenalina, isoproterenolo o anfetamine, in grado di stimolare il sistema nervoso simpatico), in quanto l'attività di questi ultimi può risultare potenziata: in tale circostanza si richiede quindi l'adozione di misure prudenziali (controllo della funzione cardiocircolatoria, eventuale riduzione della dose dei simpaticomimetici).

La somministrazione concomitante a quella di altri farmaci come gli anticolinergici, l’amantadina, e gli agonisti della dopamina è possibile, ma bisogna tenere conto della potenziale intensificazione tanto degli effetti terapeutici che di quelli indesiderati. Può essere necessario ridurre il dosaggio del Madopar o dell’altro farmaco. Quando si inizia un trattamento adiuvante con un inibitore delle COMT, può essere necessario ridurre la posologia del Madopar.

Il passaggio a Madopar non deve comportare la brusca interruzione degli anticolinergici antiparkinsoniani in precedenza utilizzati, dato che l'effetto della levodopa si manifesta dopo un periodo di latenza di alcuni giorni.

La levodopa può alterare i risultati dei test di laboratorio relativi alle catecolamine, alla creatinina, all’acido urico e alla glicemia. Il test di Coombs può dare un risultato falso positivo nei pazienti che assumono Madopar.

L’effetto terapeutico di Madopar si riduce se il farmaco viene assunto in concomitanza con un pasto ricco di proteine.

La contemporanea assunzione di levodopa e Madopar va effettuata sotto controllo medico in quanto la levodopa somministrata aggiuntivamente potrebbe risultare anch'essa potenziata dalla benserazide con conseguente rischio di sovradosaggio.

La vitamina B6 a dosi medie o elevate non va somministrata insieme a Madopar in quanto antagonizza gli effetti della levodopa: questa attività antagonista non ha significato clinico nel caso di vitamina B6 a basse dosi, come quelle contenute in preparati polivitaminici.

Anestesia generale con alotano: si deve interrompere la somministrazione di Madopar tra 12 e 48 ore prima di un intervento chirurgico che richieda anestesia generale con alotano, poichè potrebbero verificarsi fluttuazioni della pressione arteriosa e/o aritmie.

Nel caso di anestesia generale con altri anestetici, vedere sezione 4.4.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Studi condotti sugli animali hanno dimostrato la possibile presenza di disturbi dello sviluppo scheletrico fetale. Sulla base di questi risultati Madopar è assolutamente controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non pratichino una contraccezione adeguata (vedere sezione 4.3 e 5.3).

Allattamento

Dal momento che non è chiaro se la benserazide sia in grado di passare nel latte materno o meno, le madri che necessitano di un trattamento con Madopar non dovrebbero allattare, poiché non si può escludere il rischio di malformazioni scheletriche nei lattanti ed è pertanto prudente ricorrere all’allattamento artificiale.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Pazienti in trattamento con levodopa che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o altri al rischio di grave danno o di morte (ad es. l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere sezione 4.4).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli effetti indesiderati dovuti all'attività periferica della dopamina ed osservati in corso di terapia con levodopa risultano sensibilmente ridotti come frequenza e gravità con l'uso di Madopar.

Patologie del sistema emolinfopoietico: sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica, leucopenia e trombocitopenia transitorie; di conseguenza, come in tutti i trattamenti a lungo termine a base di levodopa, è necessario controllare periodicamente l’ematocrito e la funzionalità epatica e renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia.

Disturbi psichiatrici: agitazione, ansia, insonnia, allucinazioni, episodi di delirio e disorientamento temporale possono verificarsi soprattutto nei pazienti anziani e in quelli che abbiano già presentato tali sintomi in passato. La depressione può essere parte del quadro clinico nei pazienti con morbo di Parkinson e può insorgere anche nei pazienti trattati con Madopar.

Tra i pazienti trattati con dopamino-agonisti per il morbo di Parkinson, incluso Madopar, specialmente ad alti dosaggi, sono stati segnalati casi di sindrome patologica del gioco d’azzardo, incremento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione o l’interruzione del trattamento.

Patologie del sistema nervoso: in qualche caso isolato sono stati riportati perdita o alterazione del gusto. In una fase più tardiva del trattamento, possono comparire movimenti involontari, di tipo coreiforme o atetosico. Nel corso di trattamenti prolungati possono insorgere anche fluttuazioni nella risposta terapeutica che comprendono episodi di congelamento, deterioramento di fine dose e il fenomeno “on-off”. Tutti questi effetti secondari sono legati alla posologia e scompaiono o si riducono sensibilmente diminuendo le dosi, mentre l'interruzione del farmaco è una misura solo raramente necessaria. Se, in seguito a questi provvedimenti, la risposta al trattamento divenisse insoddisfacente, si dovrà tentare un nuovo aumento della dose o la ripresa della terapia in caso di sospensione.

Madopar può provocare sonnolenza; molto raramente è stato associato a eccessiva sonnolenza diurna e a episodi di attacchi di sonno improvviso.

Patologie cardiache: occasionalmente sono state osservate aritmie cardiache.

Patologie vascolari: occasionale ipotensione ortostatica. I disturbi ortostatici di solito migliorano con la riduzione del dosaggio di Madopar.

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea sono stati riscontrati durante il trattamento con Madopar. Effetti indesiderati a livello gastrointestinale, che possono presentarsi soprattutto durante le prime fasi del trattamento, si possono limitare considerevolmente somministrando Madopar al momento dei pasti e, in ogni caso, con qualche cibo o bevanda; è inoltre indicato raggiungere la dose ottimale del farmaco in modo graduale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: in rari casi si sono verificate reazioni cutanee di tipo allergico, come prurito ed eruzioni.

Esami diagnostici: durante il trattamento con Madopar sono stati riportati casi di iperazotemia e transitori rialzi delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina. Sono stati riportati casi di aumento della gamma-glutamiltransferasi.

In caso di trattamento con Madopar può comparire una colorazione rossastra delle urine, che tendono a scurirsi con il tempo.

La tolleranza di Madopar è identica a quella osservata per la levodopa somministrata da sola.

Senza parlare di assuefazione nel senso stretto della parola si è constatato dopo vari anni di trattamento continuativo con Madopar una diminuzione dell'efficacia terapeutica del prodotto. Allo stato attuale delle conoscenze si ritiene che questa riduzione di efficacia non debba attribuirsi ad una perdita di attività di Madopar, bensì all'evoluzione del morbo di Parkinson.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio sono qualitativamente simili agli effetti indesiderati di Madopar alle dosi terapeutiche, ma più severi come entità. Il sovradosaggio può portare: effetti indesiderati cardiovascolari (per esempio aritmie cardiache), disturbi psichiatrici (per esempio confusione e insonnia), effetti gastrointestinali (per esempio nausea e vomito) e movimenti involontari anomali (vedere sezione 4.8).

Un piccolo sottogruppo di pazienti con morbo di Parkinson presenta disturbi cognitivo-comportamentali che possono essere direttamente attribuiti all’assunzione del farmaco in quantità maggiori rispetto a quelle consigliate dal medico e ben oltre i dosaggi richiesti per trattare le loro alterazioni motorie.

Se un paziente ha assunto una dose eccessiva di Madopar in una forma a rilascio controllato (capsule a rilascio prolungato), l’insorgenza dei sintomi potrebbe essere ritardata a causa del ritardo nell’assorbimento del principio attivo a livello dello stomaco

Trattamento

Monitorare i segni vitali del paziente e istituire misure di supporto adeguate alla sua condizione clinica. In particolare, i pazienti possono richiedere il trattamento sintomatico degli effetti cardiovascolari (per esempio con antiaritmici), o degli effetti sul sistema nervoso centrale (per esempio con stimolanti respiratori, neurolettici).

In aggiunta, nel caso di formulazione a rilascio controllato, si deve prevenire l’ulteriore assorbimento del farmaco con un metodo appropriato.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniano – sostanza dopaminergica, codice ATC: N04BA02

La dopamina, sostanza che svolge il ruolo di mediatore chimico a livello dei nuclei grigi centrali, si ritrova nel paziente affetto da morbo di Parkinson in concentrazione ridotta nelle suddette strutture. La levodopa è un intermedio della biosintesi della dopamina. Come precursore della dopamina, la levodopa è usata come profarmaco per aumentare i livelli di dopamina, poiché capace di passare la barriera ematoencefalicalica, laddove la dopamina non è in grado. Una volta arrivata nel sistema nervoso centrale, la levodopa viene metabolizzata in dopamina dalla decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici.

Dopo somministrazione, la levodopa viene decarbossilata in dopamina rapidamente, e questa trasformazione non si effettua solo a livello cerebrale. Ne deriva la necessità di somministrare dosi elevate di levodopa, che possono però provocare con frequenza effetti secondari. Appare perciò di particolare interesse terapeutico bloccare il processo di decarbossilazione della levodopa soltanto a livello extra-cerebrale, cosa che si ottiene somministrando, contemporaneamente alla levodopa, la benserazide, un inibitore della decarbossilasi ad azione periferica.

La sperimentazione clinica ha dimostrato che i migliori risultati si ottengono associando 4 parti di levodopa con 1 parte di benserazide.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Madopar a rilascio prolungato è una formulazione speciale che garantisce un rilascio protratto nel tempo dei principi attivi a livello gastrico. Assicura quindi la permanenza di livelli plasmatici terapeutici di levodopa per diverse ore e una sensibile riduzione dei picchi delle concentrazioni plasmatiche.

Assorbimento

Madopar capsule e compresse divisibili

La levodopa viene assorbita principalmente nelle regioni prossimali dell’intestino tenue, e l’assorbimento è indipendente dalla sede. La massima concentrazione plasmatica di levodopa si raggiunge all’incirca un’ora dopo l’ingestione di Madopar capsule o compresse divisibili.

Le capsule e le compresse sono bioequivalenti.

La massima concentrazione plasmatica di levodopa e l’entità dell’assorbimento (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose (50-200 mg di levodopa).

L’assunzione di cibo riduce la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa. La massima concentrazione plasmatica di levodopa è inferiore del 30% e si raggiunge più tardi se il Madopar capsule o compresse divisibili viene somministrato dopo un pasto normale. L’entità dell’assorbimento della levodopa si riduce del 15%.

Madopar compresse dispersibili

I profili farmacocinetici della levodopa dopo somministrazione di Madopar compresse disperdibili nei volontari sani e nei pazienti parkinsoniani sono molto simili a quelli che si ottengono dopo somministrazione di Madopar capsule e compresse divisibili, ma il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica tende ad essere più breve con la forma dispersibile, che se assunta come sospensione assicura anche una minore variabilità interindividuale dei parametri dell’assorbimento.

Madopara rilascio prolungato

Le proprietà farmacocinetiche della formulazione a rilascio prolungato differiscono da quelle di Madopar capsule e compresse divisibili e dalla forma dispersibile. I principi attivi vengono infatti rilasciati lentamente nello stomaco. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di levodopa, più basso del 20-30% rispetto a quello delle altre forme, viene raggiunto in circa 3 ore dall'ingestione.

Il profilo farmacocinetico evidenzia una durata di semiconcentrazione plasmatica (il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica è maggiore o uguale alla metà della concentrazione massima) nettamente maggiore di quello delle altre forme di Madopar, e questo denota la caratteristica di un rilascio marcatamente controllato. La biodisponibilità di Madopar a rilascio prolungato è pari al 60% circa di quella delle altre forme e non viene modificata dal cibo. La massima concentrazione plasmatica della levodopa non viene modificata dal cibo ma si raggiunge più lentamente (in 5 ore) se Madopar a rilascio prolungato viene somministrato dopo il pasto.

Distribuzione

La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica per mezzo di un sistema di trasporto saturabile. Non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57 litri. La AUC della levodopa nel liquido cerebrospinale è pari al 12% di quella del plasma.

A differenza della levodopa, la benserazide, a dosi terapeutiche, non attraversa la barriera ematoencefalica. Si concentra soprattutto nel rene, nel polmone, nell’intestino tenue e nel fegato.

Biotrasformazione

La levodopa segue due processi metabolici principali (decarbossilazione e O-metilazione) e due secondari (transaminazione e ossidazione).

La decarbossilasi degli aminoacidi aromatici converte la levodopa in dopamina. I prodotti terminali principali di questo processo sono l’acido omovanillico e l’acido diidrofenilacetico. La Catecol-O-metiltransferasi trasforma la levodopa in 3-O-metildopa. Questo importante metabolita plasmatico ha un’emivita di eliminazione di 15 ore e dà luogo ad un processo di accumulo nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche di Madopar.

La ridotta decarbossilazione periferica della levodopa quando questa viene somministrata insieme alla benserazide si riflette in un incremento dei livelli plasmatici di levodopa e di 3-O-metildopa e in una riduzione dei livelli plasmatici di catecolamine (dopamina, noradrenalina) e di acidi fenolcarbossilici (acido omovanillico, acido diidrofenilacetico).

La benserazide viene idrossilata a triidrossibenzilidrazina a livello della mucosa intestinale e del fegato. Questo metabolita è un potente inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici.

Eliminazione

In condizioni di ridotta decarbossilazione periferica, l’emivita di eliminazione della levodopa è di 1,5 ore circa.

La clearance plasmatica della levodopa è di circa 430 ml/min e meno del 10% è escreta immodificata per via renale.

L’eliminazione della benserazide avviene quasi completamente per via metabolica. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine (64%) e in minore quantità nelle feci (24%).

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti uremici, con insufficienza renale ed epatica.

Nei pazienti anziani (65 - 78 anni) affetti da morbo di Parkinson sia l’emivita di eliminazione che l’AUC della levodopa sono più elevate di circa il 25% rispetto ai pazienti più giovani (34 - 64 anni). La significatività statistica legata all’età è clinicamente trascurabile ed è di minor importanza per lo schema posologico.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con Madopar.

Mutagenicità

Madopar e i suoi componenti (levodopa e benserazide) non sono apparsi mutageni nel test di Ames. Non sono disponibili ulteriori dati.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con Madopar negli animali.

Teratogenicità

Studi di teratogenicità non hanno evidenziato effetti teratogeni o effetti sullo sviluppo scheletrico nei topi, nei ratti e nei conigli.

A dosaggi tossici per la madre, sono aumentate le morti intrauterine (conigli) e/o si sono avute riduzione del peso fetale (ratti).

Altro

Studi di tossicologia generale nei ratti hanno evidenziato la possibilità di alterazioni dello sviluppo scheletrico.

Non sono disponibili ulteriori dati degni di nota nell’animale.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide

povidone K90, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, gelatina, titanio diossido, ferro ossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172).

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico anidro, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone, magnesio stearato, etilcellulosa, ferro ossido rosso (E172), silice colloidale anidra, sodio docusato.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

ipromellosa, olio di ricino idrogenato, calcio fosfato dibasico anidro, mannitolo (E421), talco, povidone, magnesio stearato, gelatina, titanio diossido, ferro ossido giallo (E172), E132.

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

acido citrico anidro, amido di mais pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

Tenere il contenitore ben chiuso.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flacone di vetro scuro, con tappo di sicurezza in materiale termoplastico, inserito in astuccio di cartone unitamente al foglio illustrativo.

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide - 30 capsule

Madopar 200 mg + 50 mg compresse divisibili - 50 compresse divisibili

Madopar 100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato - 30 capsule

Madopar 100 mg + 25 mg compresse dispersibili - 30 compresse dispersibili


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

“100 mg + 25 mg capsule rigide” 30 capsule AIC n° 023142019

“200 mg + 50 mg compresse divisibili” 50 compresse divisibili AIC n° 023142033

“100 mg + 25 mg capsule rigide a rilascio prolungato” 30 capsule AIC n° 023142045

“100 mg + 25 mg compresse dispersibili” 30 compresse dispersibili AIC n° 023142058


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Rinnovo: giugno 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Dicembre 2009