Magcampath
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MAGCAMPATH


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

1 ml contiene 10 mg di alemtuzumab

Ciascuna fiala contiene 30 mg di alemtuzumab.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita. L’anticorpo viene prodotto in una sospensione di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) in un terreno di coltura.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione.

Concentrato da incolore a leggermente giallo


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

MabCampath è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-LLC) per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

MABCAMPATH deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della terapia oncologica.

La soluzione di MABCAMPATH deve essere preparata secondo le istruzioni fornite nel paragrafo 6.6. Tutte le dosi devono essere somministrate mediante infusione endovenosa in circa 2 ore.

Si consiglia di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena, un antistaminico e un analgesico appropriati, 30 – 60 minuti prima di ciascuna infusione di MABCAMPATH durante l’aumento graduale della dose e successivamente secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4).

Antibiotici e farmaci antivirali devono essere somministrati abitualmente a tutti i pazienti nel corso della terapia e dopo la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Durante la prima settimana di trattamento, MABCAMPATH deve essere somministrato in dosi crescenti: 3 mg il 1° giorno, 10 mg il 2° giorno e 30 mg il 3° giorno, presumendo che ciascuna dose sia ben tollerata. Successivamente la dose giornaliera consigliata è di 30 mg, somministrati 3 volte alla settimana a giorni alterni fino a un massimo di 12 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti, l’incremento graduale della dose a 30 mg può essere effettuato in 3-7 giorni. Se però insorgono reazioni avverse acute da moderate a gravi, come ipotensione, rigidità, febbre, respiro corto, brividi, eruzioni cutanee e broncospasmo (alcune delle quali possono essere dovute al rilascio di citochine) alla dose di 3 mg o di 10 mg, quelle dosi devono essere ripetute giornalmente finché non siano ben tollerate prima di provare a passare alla dose successiva (vedere paragrafo 4.4).

La durata mediana della terapia è stata di 11,7 settimane per i pazienti in trattamento di prima linea e 9,0 settimane per i pazienti trattati precedentemente.

Quando un paziente soddisfa tutti i criteri di laboratorio e clinici per una risposta completa, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta e il paziente deve essere controllato regolarmente. Se un paziente migliora (cioè ottiene una risposta parziale o la patologia rimane stabile) e poi raggiunge un plateau senza ulteriore miglioramento per 4 settimane o più, la somministrazione di MABCAMPATH deve essere interrotta e il paziente monitorato. La terapia deve essere interrotta in caso di progressione di malattia.

In caso di grave infezione o grave tossicità ematologica, la somministrazione di MabCampath deve essere interrotta fino a risoluzione dell’evento. Si consiglia di interrompere la somministrazione di MABCAMPATH nei pazienti la cui conta piastrinica scende a < 25.000/ml o la cui conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende a < 250/ml. La somministrazione di MABCAMPATH può essere ripresa dopo la risoluzione dell’infezione o della tossicità. MABCAMPATH deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune. La seguente tabella delinea le procedure consigliate per la modificazione della dose in caso di tossicità ematologica durante la terapia:

Valori ematologici Modificationi del dosaggio*
ANC < 250/mcL e/o conta piastrinica ≤25.000/mcL
Prima insorgenza: Sospendere la terapia con MABCAMPATH. Riprendere la somministrazione di MABCAMPATH a 30 mg quando ANC ≥ 500/mcL e conta piastrinica ≥ 50.000/mcL.
Seconda insorgenza: Sospendere la terapia con MABCAMPATH. Riprendere la somministrazione di MABCAMPATH a 10 mg quando ANC ≥ 500/mcl e conta piastrinica ≥ 50.000/mcl.
Terza insorgenza: Interrompere definitivamente la terapia con MABCAMPATH.
Diminuzione ≥ 50% del valore basale in pazienti che iniziano la terapia con una ANC basale ≤ 250/mcL e/o una conta piastrinica ≤ 25.000/mcl
Prima insorgenza: Sospendere la terapia con MABCAMPATH. Riprendere la somministrazione di MABCAMPATH a 30 mg una volta tornati ai valori basali.
Seconda insorgenza: Sospendere la terapia con MABCAMPATH. Riprendere la somministrazione di MABCAMPATH a 10 mg una volta tornati ai valori basali.
Terza insorgenza: Interrompere definitivamente la terapia con MABCAMPATH.

*Se l’intervallo fra le somministrazioni è ³ 7 giorni, iniziare la terapia con MABCAMPATH a 3 mg e aumentare il dosaggio a 10 mg e poi a 30 mg in base alla tollerabilità individuale.

Dato il meccanismo d’azione di MABCAMPATH, non esistono modificazioni della dose raccomandate in caso di linfopenia grave.

Bambini e adolescenti (di meno di 17 anni d’età):

Nessuno studio è stato condotto. MABCAMPATH non è consigliato per l’uso nella fascia di età pediatrica.

Anziani (di oltre 65 anni d’età):

Si devono seguire le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti. I pazienti anziani devono essere controllati con attenzione (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale o epatica:

Non sono stati condotti studi.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità ad alemtuzumab, a proteine di origine murina o a uno qualsiasi degli eccipienti;

pazienti che presentano infezioni sistemiche attive;

pazienti affetti da HIV;

pazienti con altre neoplasie maligne attive;

gravidanza.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Le reazioni avverse acute, che possono verificarsi durante l’iniziale incremento graduale della dose e che possono in alcuni casi essere dovute al rilascio di citochine, comprendono ipotensione, brividi/rigidità, febbre, respiro corto ed eruzioni cutanee. Ulteriori reazioni includono nausea, orticaria, vomito, affaticamento, dispnea, cefalea, prurito, diarrea e broncospasmo. La frequenza delle reazioni all’infusione è massima durante la prima settimana di terapia e diminuisce nella seconda o terza settimana di trattamento sia in pazienti trattati con MABCAMPATH come terapia di prima linea sia in pazienti trattati precedentemente.

Se questi eventi sono di entità da moderata a grave, la somministrazione deve poi continuare alla stessa dose prima di ogni incremento, con un’appropriata premedicazione, finché ciascuna dose non sia ben tollerata. Se la terapia viene sospesa per oltre 7 giorni, la somministrazione di MABCAMPATH deve essere ripresa con aumento graduale della dose.

Nei pazienti trattati con MABCAMPATH si è verificata ipotensione transitoria. È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da cardiopatia ischemica, angina e/o in pazienti trattati con un farmaco antipertensivo. In questo gruppo di pazienti sono stati osservati infarto miocardico e arresto cardiaco in associazione con l’infusione di MabCampath.

La valutazione e il monitoraggio continuo della funzione cardiaca (ad es. ecocardiogramma, frequenza cardiaca e peso corporeo) devono essere considerati nei pazienti precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Si raccomanda di pretrattare i pazienti con steroidi orali o per endovena 30-60 minuti prima di ciascuna infusione di MABCAMPATH a ogni successivo aumento di dose e come clinicamente indicato. Gli steroidi possono essere interrotti come opportuno quando è stato raggiunto l’incremento graduale della dose. Si può inoltre somministrare un antistaminico orale, ad es. 50 mg di difenidramina, e un analgesico, ad es. 500 mg di paracetamolo. Nel caso in cui persistano le reazioni acute all’infusione, il tempo d’infusione può essere esteso fino a un massimo di 8 ore dal momento della ricostituzione di MABCAMPATH in soluzione per l’infusione.

Una grave deplezione di linfociti è tra gli effetti farmacologici previsti di MABCAMPATH, e può essere prolungata. Le conte dei linfociti T CD4 e CD8 iniziano a salire dall’ottava-dodicesima settimana durante il trattamento e continuano a ristabilirsi per diversi mesi dopo la sospensione della terapia. Nei pazienti che ricevono MABCAMPATH come terapia di prima linea il tempo mediano per il recupero delle conte dei CD4+ a ≥200 cellule/mcl è pari a 6 mesi post-trattamento. Tuttavia, a 2 mesi post-trattamento la mediana è pari a 183 cellule/mcl. In pazienti riceventi MABCAMPATH trattati precedentemente il tempo mediano per raggiungere un livello di 200 cellule/mcl è di 2 mesi dopo l’ultima infusione con MABCAMPATH, ma possono essere necessari più di 12 mesi per avvicinarsi ai livelli di pretrattamento. Ciò può predisporre i pazienti a infezioni opportunistiche. Si consiglia vivamente di iniziare la profilassi antinfettiva (ad es., 1 compressa di trimetoprim/sulfametoxazolo due volte al giorno, 3 volte alla settimana, o altra profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e un efficace agente orale anti-herpes, come famciclovir, 250 mg due volte al giorno) durante la terapia fino a quando la conta di CD4+ si è ristabilita a 200 cellule/mcl o a livelli superiori e comunque per un periodo minimo di 2 mesi dopo il completamento della terapia con MABCAMPATH.

Dato il potenziale di malattia da trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione (TAGVHD), si raccomanda che i pazienti trattati con MABCAMPATH ricevano prodotti ematici irradiati.

La viremia da citomegalovirus (CMV) asintomatica positiva nei test di laboratorio non deve essere necessariamente considerata un’infezione grave che richieda l’interruzione della terapia. Effettuare una valutazione clinica continua in caso di infezione da CMV sintomatica durante il trattamento con MABCAMPATH e per almeno 2 mesi dopo il completamento del trattamento.

Neutropenia transitoria di grado 3° o 4° si verifica molto comunemente entro 5-8 settimane dall’inizio della terapia. Trombocitopenia transitoria di grado 3° o 4° si verifica molto comunemente durante le prime 2 settimane di terapia e inizia poi a migliorare nella maggior parte dei pazienti. Per questo motivo è indicato il monitoraggio ematologico dei pazienti. Se insorge una grave tossicità ematologica, il trattamento con MABCAMPATH deve essere interrotto fino a risoluzione dell’evento. Il trattamento con MabCampath può essere ripreso dopo la risoluzione della tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2). MABCAMPATH deve essere sospeso permanentemente se insorge anemia autoimmune o trombocitopenia autoimmune.

La conta ematica totale e la conta piastrinica devono essere effettuate a intervalli regolari durante la terapia con MABCAMPATH e più spesso nei pazienti che sviluppano citopenie.

Non si consiglia il monitoraggio regolare e sistemico dell’espressione del CD52 come normale pratica clinica. Se però si considera la ripetizione del trattamento, può essere prudente confermare la presenza dell’espressione del CD52. I dati disponibili relativi ai pazienti trattati in prima linea con MABCAMPATH non indicano perdita di espressione del CD52 intorno al momento della progressione della malattia o del decesso.

I pazienti possono avere reazioni allergiche o d’ipersensibilità a MABCAMPATH e agli anticorpi monoclonali murini o chimerici.

È necessario disporre di prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità ed essere pronti a istituire misure di emergenza nell’eventualità di una reazione durante l’infusione del medicinale (vedere paragrafo 4.2).

Donne e uomini in età fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MABCAMPATH (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Non sono stati condotti studi per esaminare specificatamente l’effetto dell’età sulla distribuzione e tossicità di MABCAMPATH. In generale, i pazienti più anziani (oltre i 65 anni d’età) tollerano la terapia citotossica meno bene dei soggetti giovani. Poiché la leucemia linfocitica cronica (LLC) si verifica comunemente nella fascia d’età più anziana, tali pazienti devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.2). Negli studi su pazienti in trattamento di prima linea e trattati precedentemente non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell’efficacia in relazione all’età, tuttavia i database sono di dimensioni limitate.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Sebbene non siano stati effettuati studi di interazione con MABCAMPATH, non esistono interazioni clinicamente significative conosciute di MABCAMPATH con altri prodotti medicinali. Poiché MABCAMPATH è una proteina ricombinante umanizzata, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal P450. Si consiglia tuttavia di non somministrare MABCAMPATH entro 3 settimane dalla somministrazione di altri agenti chemioterapici.

Sebbene non esistano studi specifici, è sconsigliata la somministrazione di vaccini virali vivi per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia con MABCAMPATH. La capacità di indurre una risposta umorale primaria o anamnestica a qualsiasi vaccino non è stata studiata.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

MABCAMPATH è controindicato durante la gravidanza. Dato che le IgG umane attraversano la barriera placentare, anche MABCAMPATH potrebbe potenzialmente attraversarla e causare la deplezione dei linfociti B e T del feto. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale. Non si sa se MABCAMPATH possa provocare danni al feto se somministrato a una donna durante la gravidanza o se possa modificare la capacità riproduttiva.

Sia donne che uomini in età fertile devono usare misure anticoncezionali opportune durante il trattamento e per 6 mesi dopo la terapia con MABCAMPATH.

Allattamento:

Non si sa se MABCAMPATHvenga escreto nel latte materno. Se si rende necessario il trattamento, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo la terapia con MABCAMPATH.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si deve tuttavia usare cautela perché sono state riferite confusione e sonnolenza.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le tabelle seguenti riportano le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici.

Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una particolare reazione, i suoi sinonimi e le condizioni affini.

Le frequenze sono definite come: molto comuni (> 1/10), comuni (da > 1/100 a <1/10), non comuni (da > 1/1000 a <1/100). Non sono disponibili informazioni per eventi insorti con frequenze inferiori, a causa delle dimensioni della popolazione studiata, n=147 nel caso di pazienti in trattamento di prima linea e n=149 nel caso di pazienti trattati precedentemente.

Effetti indesiderati in pazienti in trattamento di prima linea

I dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea sono basati sulle reazioni avverse osservate durante lo studio su 147 pazienti arruolati in uno studio randomizzato e controllato su MABCAMPATH come agente in monoterapia somministrato per via endovenosa tre volte a settimana a una dose di 30 mg per un massimo di 12 settimane, incluso un periodo di aumento graduale della dose.

Circa il 97% dei pazienti in trattamento di prima linea ha manifestato reazioni avverse; le reazioni riportate più comunemente in questi pazienti si sono verificate generalmente nella prima settimana di terapia.

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento o entro 30 giorni dopo la conclusione del trattamento con MABCAMPATH sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni
Infezioni ed infestazioni Viremia da citomegalovirus Polmonite Sepsi
Infezione da citomegalovirus Bronchite Batteriemia da stafilococco
Faringite Tubercolosi
Candidiasi orale Broncopolmonite
Herpes oftalmico
Infezione da streptococco beta emolitico
Candidiasi
Candidiasi genitale
Infezione delle vie urinarie
Cistite
Tinea corporis
Nasofaringite
Rinite
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile Agranulocitosi
Neutropenia Linfopenia
Leucopenia Linfoadenopatia
Trombocitopenia Epistassi
Anemia
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica
Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo ponderale Sindrome da lisi tumorale
Iperglicemia
Calo delle proteine totali
Anoressia
Disturbi psichiatrici Ansia
Patologie del sistema nervoso Sincope Vertigini
Capogiri
Tremore
Parestesia
Ipoestesia
Cefalea
Patologie dell’occhio Congiuntivite
Patologie cardiache Cianosi Arresto cardiaco
Bradicardia Infarto miocardico
Tachicardia Angina pectoris
Tachicardia sinusale Fibrillazione atriale
Aritmia sopraventricolare
Bradicardia sinusale
Extrasistoli sopraventricolari
Patologie vascolari Ipotensione Ipertensione Ipotensione ortostatica
Vampate di calore
Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Ipossia
Dispnea Effusione pleurica
Disfonia
Rinorrea
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Ileo
Dolore addominale Fastidio a livello orale
Fastidio allo stomaco
Diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Dermatite allergica Rash pruritico
Rash Prurito Rash maculare
Iperidrosi Rash erimatoso
Eritema Dermatite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Dolore osseo
Dolore muscoloscheletrico Artralgia
Mal di schiena Dolore toracico muscoloscheletrico
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie Riduzione del flusso urinario
Disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre Affaticamento Infiammazione della mucosa
Brividi Astenia Eritema al sito di infusione
Edema localizzato
Edema al sito di infusione
Malessere

Sono state riportate reazioni acute all’infusione comprendenti febbre, brividi, nausea, vomito, ipotensione, affaticamento, rash, orticaria, dispnea, cefalea, prurito e diarrea. La maggioranza di queste reazioni ha una gravità da lieve a moderata. Reazioni acute all’infusione si hanno solitamente nella prima settimana di trattamento, dopodichè diminuiscono sostanzialmente. Reazioni all’infusione di grado 3 o 4 sono non comuni dopo la prima settimana di terapia.

Effetti indesiderati nei pazienti trattati precedentemente

I dati di sicurezza nei pazienti con B-CLL trattati precedentemente sono basati su 149 pazienti arruolati in studi a braccio singolo su MABCAMPATH (Studi 1, 2, e 3). Ci si aspetta che più dell’80% dei pazienti trattati precedentemente manifestino reazioni avverse; le reazioni più comunemente riportate si manifestano durante la prima settimana di trattamento.

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni
Infezioni ed infestazioni Sepsi Infezione da citomegalovirus Infezione batterica
Polmonite Infezione da Pneumocystis jiroveci Infezione virale
Herpes simplex Polmonite Dermatite micotica
Infezione micotica Laringite
Candidiasi Rinite
Herpes zoster Onicomicosi
Ascesso
Infezione delle vie urinarie
Sinusite
Bronchite
Infezione delle vie respiratorie superiori
Faringite
Infezione
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Patologia tipo linfoma
Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Neutropenia febbrile Aplasia del midollo osseo
Trombocitopenia Pancitopenia Coagulazione intravascolare disseminata
Anemia Leucopenia Anemia emolitica, Aptoglobina ridotta
Linfopenia Depressione del midollo osseo
Porpora Epistassi
Sanguinamento gengivale
Anormalità dei test ematologici
Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche
Gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Iponatremia Ipocaliemia
Ipocalcemia Aggravamento del diabete mellito
Calo ponderale
Disidratazione
Sete
Disturbi psichiatrici Confusione Depersonalizzazione
Ansia Turbe della personalità
Depressione Pensiero anormale
Sonnolenza Impotenza
Insonnia Nervosismo
Patologie del sistema nervoso Cefalea Vertigini Sincope
Capogiri Andatura anormale
Tremore Distonia
Parestesia Iperestesia
Ipoestesia Neuropatia
Ipercinesia Alterazioni del gusto
Perdita del gusto
Patologie dell’occhio Congiuntivite Endoftalmite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità
Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni Arresto cardiaco
Tachicardia Infarto miocardico
Fibrillazione atriale
Tachicardia sopraventricolare
Aritmia
Bradicardia
ECG anormale
Patologie vascolari Ipotensione Ipertensione Ischemia periferica
Vasospasmo
Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Ipossia Stridore
Emottisi Tensione della gola
Broncospasmo Infiltrazione polmonare
Tosse Versamento pleurico
Riduzione dei rumori respiratori
Alterazione respiratoria
Patologie gastrointestinali Vomito Emorragia gastrointestinale Gastroenterite
Nausea Stomatite ulcerativa Ulcerazione della lingua
Diarrea Stomatite Gengivite
Dolore addominale Singhiozzo
Dispepsia Eruttazione
Stipsi Bocca secca
Flatulenza
Patologie epatobiliari Funzione epatica anormale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione bollosa Rash maculopapuloso
Orticaria Rash eritematoso Alterazioni cutanee
Rash
Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Dolore degli arti inferiori
Mialgia Ipertonia
Dolore scheletrico
Mal di schiena
Patologie renali e urinarie Ematuria
Incontinenza urinaria
Riduzione del flusso urinario
Poliuria
Alterazione della funzionalità renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Brividi Dolore toracico Edema polmonare
Febbre Sintomi simil-influenzali Edema periferico
Affaticamento Mucosite Edema periorbitale
Edema della bocca Ulcerazione della mucosa
Edema Livido al sito di infusione
Astenia Dermatite al sito di infusione
Malessere Dolore al sito di infusione
Sensazione di cambio di temperatura
Reazione al sito di infusione
Dolore

Effetti indesiderati osservati durante la sorveglianza post-marketing

Reazioni all’infusione: sono state osservate reazioni gravi e talvolta fatali, inclusi broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS), arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmia, scompenso cardiaco acuto e arresto cardiaco. In seguito alla somministrazione di MABCAMPATH sono stati riportati casi di gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema. Questi sintomi possono essere migliorati o evitati con l’utilizzo della premedicazione e dell’incremento graduale della dose (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni e infestazioni:si sono verificate gravi, e talvolta fatali, infezioni virali (ad es. adenovirus, parainfluenza, epatite B, leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)), batteriche (incluse tubercolosi e micobatteriosi atipica, nocardiosi), protozoiche (ad es. toxoplasma gondii) e micotiche (ad es. mucormicosi rinocerebrale), incluse quelle dovute a riattivazione di infezioni latenti, durante la sorveglianza dopo l’immissione in commercio. La terapia profilattica antinfettiva consigliata sembra essere efficace nel ridurre il rischio di infezioni di polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) e di herpes (vedere paragrafo 4.4).

È stato riportato disordine linfoproliferativo associato all’EBV.

Patologie del sistema emolinfopoietico: sono state riportate gravi reazioni emorragiche.

Disturbi del sistema immunitario: sono stati riportati gravi, e talvolta fatali, fenomeni autoimmuni, inclusi anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barré e la sua forma cronica, poliradiculoneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante. È stato anche osservato un esito positivo per il test di Coombs.

È stata inoltre riportata malattia fatale da trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione (TAGVHD).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale con esito fatale.

Patologie del sistema nervoso: è stata segnalata l’emorragia intracranica con esito fatale in pazienti con trombocitopenia.

Patologie cardiache: Scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia e ridotta frazione di eiezione sono stati riportati nei pazienti già trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

I pazienti hanno ricevuto singole dosi ripetute fino a una dose massima di 240 mg di MABCAMPATH. La frequenza degli eventi avversi di grado 3° o 4°, come febbre, ipotensione e anemia, potrebbe essere più alta in questi pazienti. Non esiste un antidoto specifico per MABCAMPATH. Il trattamento comprende la sospensione della somministrazione di MABCAMPATH e la terapia di supporto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: anticorpo monoclonale, codice ATC: L01XC04.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1 kappa ottenuto con tecniche di ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) di 21-28 kD della superficie cellulare del linfocita espresso principalmente sulla superficie di linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico. L’alemtuzumab viene generato tramite l’inserimento, in una molecola di immunoglobulina umana di tipo IgG1, di sei regioni che determinano la complementarità, provenienti da un anticorpo monoclonale di ratto di tipo IgG2.

L’alemtuzumab causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulato altamente espresso, presente essenzialmente sulla superficie di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti, timociti e macrofagi. L’anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicità cellulo mediata anticorpo-dipendente. L’antigene è stato trovato su una piccola percentuale (< 5%) di granulociti, ma non su eritrociti o piastrine. Non risulta che l’alemtuzumab danneggi le cellule staminali ematopoietiche né le cellule progenitrici.

Pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea

La sicurezza e l’efficacia di MABCAMPATH sono state valutate in uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e comparativo su pazienti in terapia di prima linea (precedentemente non trattati) con B-CLL di stadio Rai I-IV richiedenti trattamento (Studio 4). MABCAMPATH si è rivelato superiore rispetto al clorambucile, come dimostrato dall’endpoint primario sopravvivenza senza progressione (PFS) (vedere la Figura 1).

Figura 1: Sopravvivenza senza progressione nello studio del trattamento di prima linea (per gruppo di trattamento)

Gli obiettivi secondari comprendevano i tassi di risposta completa (CR) e di risposta complessiva (CR o risposta parziale) usando i criteri NCIWG del 1996, la durata della risposta, il tempo al trattamento alternativo e la sicurezza dei due bracci di trattamento.

Riepilogo della popolazione dei pazienti in trattamento di prima linea e degli esiti clinici

Esame indipendente del tasso e della durata della risposta
MABCAMPATH n=149 Clorambucile n=148 Valore P
Età mediana (anni) 59 60 Non pertinente
Malattia di stadio Rai III/IV 33,6% 33,1% Non pertinente
Tasso risposta complessiva 83,2% 55,4% <0,0001*
Risposta completa 24,2% 2,0% <0,0001*
Malattia minima residua (MRD) negativa**** 7,4% 0,0% 0,0008*
Risposta parziale 59,1% 53,4% Non pertinente
Durata della risposta**, CR o PR (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) N=124 16,2 (11,5, 23,0) N=82 12,7 (10,2, 14,3) Non pertinente
Tempo al trattamento alternativo (mesi) Mediana di K-M (intervallo di confidenza al 95%) 23,3 (20,7, 31,0) 14,7 (12,6, 16,8) 0,0001***
*Test dei chi quadrato di Pearson o test esatto ** Durata della risposta migliore ***Test dei ranghi logaritmici stratificato per gruppo Rai (stadio I-II vs. III-IV) ****per flusso a 4 colori

Analisi citogenetiche nei pazienti con B-CLL in trattamento di prima linea:

È sempre più riconosciuto che il profilo citogenetico della B-CLL rappresenta un’informazione prognostica importante, che può predire la risposta ad alcune terapie. Tra i pazienti in trattamento di prima linea (n=282) dello Studio 4 per i quali erano disponibili dati citogenetici basali (FISH), si osservavano aberrazioni cromosomiche nell’82%, mentre nel 18% dei pazienti è stato evidenziato un cariotipo normale. Le aberrazioni cromosomiche sono state classificate mediante il modello gerarchico di Döhner. Nei pazienti di prima linea trattati con MABCAMPATH o clorambucile vi erano 21 pazienti con delezione 17p, 54 pazienti con delezione 11q, 34 pazienti con trisomia 12, 51 pazienti con cariotipo normale e 67 pazienti con sola delezione 13q.

Il tasso di risposta complessiva (ORR) era superiore in pazienti con qualsiasi delezione 11q (87% vs. 29%; p<0,0001) o sola delezione 13q (91% vs. 62%; p=0,0087) trattati con MABCAMPATH rispetto al clorambucile. Si è osservata una tendenza a un miglior ORR in pazienti con delezione 17p trattati con MABCAMPATH (64% vs. 20%; p=0,0805). La remissione completa era anch’essa superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MABCAMPATH (27% vs. 0%; p=0,0009). La sopravvivenza senza progressione (PFS) mediana era superiore nei pazienti con sola delezione 13q trattati con MABCAMPATH (24,4 vs. 13,0 mesi; p=0,0170 stratificato per stadio Rai). Si è osservata una tendenza verso una migliore PFS in pazienti con delezione 17p, trisomia 12 e cariotipo normale, che non ha raggiunto la significatività a causa delle ridotte dimensioni del campione.

Valutazione del CMV mediante PCR:

Nello studio randomizzato e controllato su pazienti in trattamento di prima linea (Studio 4), i pazienti nel braccio di trattamento con MABCAMPATH venivano sottoposti settimanalmente a test per evidenziare la presenza di citomegalovirus (CMV) mediante saggio PCR (polymerase chain reaction), dall’inizio fino al completamento della terapia e ogni 2 settimane per i primi 2 mesi dopo la terapia. In questo studio è stata riferita positività nella PCR per CMV asintomatica in 77/147 (52,4%) pazienti trattati con MABCAMPATH; è stata riportata infezione da CMV sintomatica meno comunemente, in 23/147 pazienti trattati con MABCAMPATH (16%). Nel braccio di trattamento con MABCAMPATH 36/77 (46,8%) pazienti con PCR positiva per CMV asintomatica hanno ricevuto terapia antivirale e 47/77 (61%) di questi pazienti hanno interrotto la terapia con MabCampath. La presenza di PCR positiva per CMV asintomatica o di infezione da CMV positiva alla PCR sintomatica durante il trattamento con MABCAMPATH non ha dimostrato alcun impatto misurabile sulla sopravvivenza senza progressione (PFS).

Pazienti con B-CLL trattati precedentemente:

La determinazione dell’efficacia di MABCAMPATH è basata sulla risposta complessiva e sui tassi di sopravvivenza. I dati disponibili forniti da tre studi non controllati sulla leucemia linfocitica cronica dei linfociti B (B-CLL) sono riassunti nella seguente tabella:

Parametri di efficacia Studio 1 Studio 2 Studio 3
Numero di pazienti 93 32 24
Gruppo diagnostico Pazienti con B-CLL che hanno ricevuto un agente alchilante e che non hanno risposto al trattamento con la fludarabina Pazienti con B-CLL che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la chemioterapia convenzionale Pazienti con B-CLL (più uno con leucemia prolinfocitica - PLL) che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con la fludarabina
Età media (anni) 66 57 62
Caratteristiche della patologia (%) Stadio Rai III/IV Sintomi B 76 42 72 31 71 21
Terapie precedenti (%): Agenti alchilanti Fludarabina 100 100 100 34 92 100
Numero di regimi precedenti (range) 3 (2-7) 3 (1-10) 3 (1-8)
Regime posologico iniziale Incremento graduale da 3 a 10 a 30 mg Incremento graduale da 10 a 30 mg Incremento graduale da 10 a 30 mg
Regime posologico finale 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana 30 mg per via endovenosa 3 volte alla settimana
Tasso risposta complessivo (%) (95% Intervallo di confidenza) Risposta completa Risposta parziale 33 (23-43) 2 31 21 (8-33) 0 21 29 (11-47) 0 29
Durata mediana di risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) 7 (5 - 8) 7 (5 – 23) 11 (6 - 19)
Tempo mediano alla risposta (mesi) (95% Intervallo di confidenza) 2 (1-2) 4 (1-5) 4 (2-4)
Sopravvivenza senza progressione (mesi) (95% Intervallo di confidenza) 4 (3-5) 5 (3-7) 7 (3-9)
Sopravvivenza (mesi): (95% Intervallo di confidenza) Tutti i pazienti Pazienti responder 16 (12-22) 33 (26-NR) 26 (12-44) 44 (28-NR) 28 (7-33) 36 (19-NR)
NR = non raggiunto

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La farmacocinetica è stata caratterizzata in pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL) in cui è fallita la terapia precedente con gli analoghi della purina, mai trattati con MABCAMPATH. MABCAMPATH è stato somministrato in infusione endovenosa di 2 ore, secondo il programma posologico consigliato, partendo da 3 mg e salendo a 30 mg, 3 volte la settimana, fino a un massimo di 12 settimane. La farmacocinetica di MABCAMPATH ha seguito un modello bicompartimentale e ha evidenziato una cinetica di eliminazione non lineare. Dopo l’ultima dose di 30 mg, il volume mediano di distribuzione in condizioni di equilibrio dinamico è risultato di 0,15 l/kg (intervallo: 0,1-0,4 l/kg), che indica che la distribuzione era primariamente agli spazi del fluido extracellulare e del plasma. L’eliminazione sistemica è stata ridotta con la somministrazione ripetuta a causa della minore eliminazione mediata dai recettori (ovvero la perdita dei recettori CD52 nella periferia). Con la somministrazione ripetuta e il conseguente accumulo della concentrazione plasmatica, il tasso di eliminazione è risultato vicino alla cinetica di ordine zero. Come tale l’emivita è risultata di 8 ore (intervallo: 2-32 ore) dopo la prima dose di 30 mg e di 6 giorni (intervallo: 1-14 giorni) dopo l’ultima dose di 30 mg. Le concentrazioni in condizioni di equilibrio dinamico sono state raggiunte dopo 6 settimane di somministrazione. Non sono state osservate differenze apparenti nella farmacocinetica fra maschi e femmine, né sono stati osservati effetti apparenti dovuti all’età.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La valutazione preclinica di alemtuzumab negli animali è stata limitata alle scimmie cynomolgus a causa della mancanza di espressione dell’antigene CD52 nelle specie non appartenenti ai primati.

In questa specie la linfocitopenia è stato l’effetto più comune correlato al trattamento. Un leggero effetto cumulativo sul livello di deplezione linfocitaria è stato osservato in studi con somministrazione di dose ripetuta rispetto agli studi con somministrazione di singola dose. La deplezione linfocitaria è risultata rapidamente reversibile dopo la cessazione della somministrazione. Neutropenia reversibile è stata osservata a seguito di somministrazioni giornaliere per via endovenosa o sottocutanea per 30 giorni, ma non dopo dosi singole o ripetute per 14 giorni. I risultati istopatologici ottenuti dai campioni di midollo osseo non hanno indotto cambiamenti considerevoli attribuibili al trattamento. Dosi endovenose singole di 10 e 30 mg/kg hanno prodotto ipotensione da moderata a grave in funzione del trattamento, accompagnata da una leggera tachicardia.

È stato osservato un legame di MABCAMPATH tra la sua porzione Fab (frammento antigen binding) e i tessuti linfoidi e i fagociti mononucleati. Un legame significativo è stato inoltre osservato a livello dell’apparato riproduttivo maschile (epididimo, sperma, vescicola seminale) e a livello della pelle.

Non sono emerse altre informazioni di rilevanza clinica nei suddetti studi di tossicità.

Nessuno studio a breve o lungo termine è stato condotto con MABCAMPATH per valutare il potenziale carcinogeno e mutageno.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio edetato, Polisorbato 80, Potassio cloruro, Potassio fosfato monobasico, Sodio cloruro, Sodio fosfato dibasico, Acqua per preparazioni iniettabili.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Non esistono incompatibilità conosciute con altri prodotti medicinali. Tuttavia, non devono essere aggiunti altri prodotti medicinali all’infusione di MABCAMPATH né infonderli in simultanea attraverso la stessa via endovenosa.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.

Soluzione ricostituita: MABCAMPATH non contiene conservanti antimicrobici. MABCAMPATH deve essere usato entro 8 ore dopo la diluizione. Le soluzioni possono essere conservate a 15°C-30°C o refrigerate. Questo può essere accettato soltanto se la preparazione della soluzione avviene in condizioni strettamente asettiche e la soluzione è protetta dalla luce.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Una fiala da 5 ml (vetro chiaro tipo I) contenente 3 ml di concentrato.

Dimensioni della confezione: scatola con 3 fiale.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il contenuto della fiala deve essere controllato prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore. Se sono presenti particelle o il concentrato è colorato, la fiala non deve essere usato.

MABCAMPATH non contiene conservanti antimicrobici; si consiglia quindi di preparare MABCAMPATH per infusione endovenosa utilizzando tecniche asettiche, di somministrare la soluzione diluita per l’infusione entro 8 ore dalla preparazione e di proteggerla dalla luce. La quantità richiesta del contenuto della fiala deve essere aggiunta, per mezzo di un filtro sterile da 5 mcm a struttura non fibrosa a basso adsorbimento di proteine, a 100 ml di soluzione di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio (5%). La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione.È necessario fare attenzione nell’assicurare la sterilità della soluzione preparata, sopprattutto in quanto non contiene conservanti.

Altri prodotti medicinali non dovrebbero essere aggiunti alla soluzione per l’infusione di MABCAMPATH né infusi simultaneamente attraverso la stessa via endovenosa.

Usare cautela nella manipolazione e preparazione della soluzione di MABCAMPATH. È consigliato l’uso di guanti di lattice e di occhiali di sicurezza per evitare l’esposizione in caso di rottura della fiala o di altra dispersione accidentale. Le donne incinte o che cercano di diventarlo non devono manipolare MABCAMPATH.

Le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento devono essere osservate. Qualsiasi dispersione o materiale di scarto deve essere smaltito tramite incenerimento.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naaden

Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/01/193/001


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 06/07/2001

Data dell’ultimo rinnovo: 28/07/2006


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

12/2008