Methotrexate Polvere Per Soluzione Iniettabile
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

METHOTREXATE polvere per soluzione iniettabile

METHOTREXATE soluzione iniettabile


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Methotrexate 50 mg  polvere per soluzione iniettabile :

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg.

Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile :

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 548,4 mg equivalente a metotressato 500 mg.

Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile:

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g.

Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile:

Un flacone da 50 mg in 2 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 54,84 mg equivalente a metotressato 50 mg.

Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile:

Un flacone da 500 mg in 20 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico mg 548,4 (equivalente a metotressato mg 500).

Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile:

Un flacone da 1 g in 10 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 1,097 g equivalente a metotressato 1 g.

Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile:

Un flacone da 5 g in 50 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 g equivalente a metotressato 5,0 g .


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

-        Polvere per soluzione iniettabile

-        Soluzione iniettabile.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Il Methotrexate è indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide.

Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dell’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione del Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma.

Il Methotrexate è indicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all'altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia. La più recente letteratura e l'esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia.

Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato. Comunque, deve essere tenuto presente che l'utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall'osteosarcoma, è da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non è stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici).

"Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate.

In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, è infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità. Il "rescue" prevede l'impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell'impostazione adottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilità della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabella con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura.

LINEE GUIDA PER LA TERAPIA AD ALTI DOSAGGI DI METHOTREXATE ASSOCIATI A RESCUE CON CALCIO FOLINATO

La somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalità dei parametri sotto indicati) se:

·   il numero di globuli bianchi è inferiore a 1500/microlitro

·   il numero di neutrofili è inferiore a 200/microlitro

·   il numero di piastrine è inferiore a 75.000/microlitro

·   il livello di bilirubina serica è superiore a 1,2 mg/dl

·   il livello di SGPT è superiore a 450 U

·   è presente mucosite (e fino a che non è evidente il processo di guarigione)

·   è presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell'infusione

Deve essere documentata una adeguata funzione renale:

La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min. prima di iniziare la terapia.

La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica è aumentata del 50% o più rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60ml/min (anche se la creatinina serica è comunque nel range di normalità).

I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine.

Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m² di liquido nelle 6 ore prima dell'inizio dell'infusione di Methotrexate. Continuare ad idratare il paziente con 125ml/m² /h (3 litri/m² /die) durante l'infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l'infusione stessa.

Alcalinizzare l'urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l'infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo può essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata.

Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli.

La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente).

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno più probabilità di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell'eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalità renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono sì significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nella tabella seguente. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicità clinica significativa. Se si manifesta una tossicità clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all'albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicità di tipo clinico.

AVVERTENZA: NON SOMMINISTRARE IL CALCIO FOLINATO PER VIA INTRATECALE.

LINEE GUIDA PER IL DOSAGGIO DI CALCIO FOLINATO COME TERAPIA DI RESCUE A SEGUITO DELL'UTILIZZO DI DOSI PIU' ELEVATE DI METHOTREXATE

Situazione clinica Risultati di laboratorio Dosaggio e durata del calcio folinato
Eliminazione normale di Methotrexate Livelli serici di Methotrexate appross. 10 micromoli  a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24 ore dopo l’inizio dell’infusione del Methotrexate)
Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate Livelli serici di Methotrexate che permangono  sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione. Continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finché il livello di Methotrexate è sceso al disotto di 0,05 micromoli
  Ritardo nella fase di eliminazione precoce di Methotrexate e/o evidenza di danno renale acuto Livelli serici di Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione; OPPURE: un aumento del 100% o superiore del 100% nei livelli  di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es. un aumento della concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/dl o più). 150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso al disotto di 1 micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il  Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del trattamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi, e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti femmine (vedere 4.4).

Il methotrexate viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Generali

Il Methotrexate ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio.

A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il Methotrexate deve essere usato solo in casi di neoplasie con rischio di morte.

Sono stati riportati casi di morte con l’uso di Methotrexate nel trattamento di neoplasie maligne. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.

Il Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto.Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del trattamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi, e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti femmine (vedere  4.3).

L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della methotrexatemia e la valutazione della funzionalità renale.

Regimi ad alti dosaggi  per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate e di diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.

Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.

I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario.Il Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. La terapia con il Methotrexate in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del Methotrexate. Il suo uso, in presenza di alterata funzionalità renale, può provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente. Lo stato renale del paziente deve essere determinato prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finchè la funzione renale non migliori.

Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto.

Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Il  Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il Methotrexate, finchè non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione.

L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.

Il  Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Come altri farmaci citotossici, il Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire o alleviare questa complicanza.

Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di methotrexate (di solito ad alte dosi) e alcuni FANS.

La malattia polmonare indotta da Methotrexate, compresa polmonite interstiziale acuta o cronicainterstiziale,   può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a bassi dosaggi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente una tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.

È stato rilevato che il Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con methotrexate molto attentamente. Il methotrexate può causare gravi tossicità. In ogni caso, quando il Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.

Il Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.

In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.

Il Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.

Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Il Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Methotrexate.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate.

Tollerabilità

Apparato gastrointestinale

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, il methotrexate deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Sistema ematico

Il methotrexate può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Il methotrexate deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con methotrexate deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione.

Sistema epatico

Methotrexate causa  epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cerrosi).La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di methotrexate e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.

Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

Stati immunologici

Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni attive ed è generalmente controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da esami di laboratorio.

Immunizzazione

Durante la terapia con Methotrexate l'immunizzazione può risultare inefficace. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con  virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate.

Infezioni

Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti daPneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Penumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

Sistema nervoso

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m² ). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.

Dopo l’uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello del sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di methotrexate.

Apparato respiratorio

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con methotrexate possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Apparato urinario

Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della methotrexatemia e la valutazione della funzionalità renale.

Cute

Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Leyll) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di Methotrexate.

Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.

Esami da laboratorio

Generali

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (p. es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Test di funzionalità polmonare

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali

Livelli sierici di  Methotrexate

La monitorizzazione dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di Methotrexate e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.

Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Methotrexate in assenza di queste caratteristiche. E’ importante che i pazienti vengano identificati entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.

Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate varia da centro a centro.

Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione dei livelli di Methotrexate a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (oppure determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato).

Uso nei pazienti anziani:

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i più precoci segni di tossicità.

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale.

Medicinale contenente sodio quindi non adatto per i  soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

Tenere il medicinale  fuori dalla portata dei bambini.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

I salicilici, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche.

Il methotrexate si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi.

Dal momento che il Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonchè riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale del Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di methotrexate viene ridotto dal probenecid, l'uso del methotrexate con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione al Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento del Methotrexate dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che  può portare ad un accumulo del Methotrexate.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di alcuni FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere 4.4 ). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del methotrexate in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la methotrexatemia.  Pertanto prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4).

Nel trattamento di pazienti con osteosarcoma, deve essere usata prudenza nel somministrare dosi elevate di Methotrexate in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (p.es. cisplatino). La clearance del Methotrexate è diminuita dal cisplatino.

Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.

Le penicilline possono ridurre la clearance renale del Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni seriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorato.

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Il Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati quando questa viene somministrata in concomitanza con il Methotrexate.

È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo,  in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.

Methotrexate  aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al methotrexate somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenzacarenziali di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del methotrexate somministrato per via intratecale.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Vedere ai paragrafi 4.3 e 4.4.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Alcuni effetti menzionati nel paragrafo 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.

Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali. In un quadro oncologico, un trattamento concomitante ed un disturbo pre-esistente rendono difficoltosa l’attribuzione specifica di una reazione al Methotrexate.

Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Leyll), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi, comparsa di noduli.

Disturbi del sistema linfatico e del sangue: depressione dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete.

Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica.

Apparato urogenitale: nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, impotenza, infertilità.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia/encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia.

Apparato cardiocircolatorio: pericardite, versamento pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite.

Infezioni ed infestazioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite daPneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato,; sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite da Citomegalovirus.

Disturbi psichiatrici: alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.

Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecità / perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista.

Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e polipi compresi): linfomi, compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale).

Gravidanza, periodo perinatale e puerperio: anomalie fetali, morte fetale, aborto.

Apparato respiratorio: fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria; sono stati riportati casi di morte da polmonite interstiziale e occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva , alveolite,interstiziale, faringite.

Altri effetti indesiderati : artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete, osteoporosi, proteinuria, sindrome da lisi tumorale, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di methotrexate generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.

I sintomi di un sovradosaggio di methotrexate per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica.

Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipetidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate .

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di methotrexate somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di methotrexate e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.

Il calcio folinato, antidoto specifico del Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.

In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale  hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del Methotrexate. Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso .

Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del  liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico

Codice ATC: L01BA01

Il Methotrexate è un antagonista competitivo dell'acido folico. Il meccanismo d'azione del Methotrexate a livello molecolare è triplice: esaurimento dei folati endocellulari per inattivazione della diidrofolicoreduttasi; inibizione diretta della timidilatosintetasi; inibizione di enzimi folato-dipendenti interessati nella neosintesi delle purine. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia è il più importante meccanismo di citotossicità del Methotrexate. Pertanto il Methotrexate interferisce con la sintesi e la riparazione del DNA e la replicazione cellulare.

Il meccanismo di azione del Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici del Methotrexate.

I tessuti che proliferano attivamente come le cellule tumorali, le cellule del midollo osseo, le cellule embrionali, la mucosa orale ed intestinale e le cellule della vescica sono in generale più sensibili a questo effetto del Methotrexate. Quando la proliferazione cellulare nei tessuti tumorali è superiore a quella nella maggior parte dei tessuti normali, il Methotrexate può compromettere la crescita tumorale senza arrecare un danno irreversibile ai tessuti normali.

Il Methotrexate ad alte dosi, seguito dal rescue con il calcio folinato, è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatizzato. Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate, si basava sul “rescue” selettivo, da parte del calcio folinato, dei tessuti normali. Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate possono anche superare la resistenza al Methotrexate causata da meccanismi di trasporto attivi danneggiati, diminuita affinità della diidrofolato reduttasi per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione del Methotrexate. L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto.

Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m² ) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m² ) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S.

Il Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione del Methotrexate

ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione del Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.

La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità".


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione di alte dosi di Methotrexate da 50 a 200 mg/kg, si raggiungono, nel corso dell'infusione di 6 ore, picchi plasmatici medi variabili tra 0,14 mM e 1 mM, secondo un andamento dose-dipendente. La consecutiva clearance plasmatica, sovrapponibile a quella riscontrata con l'uso dei dosaggi convenzionali ha un andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v.. Pertanto la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.

A dosi di 30 mg/m² o inferiori, il Methotrexate è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m² è significativamente minore, probabilmente per un effetto saturazione.

Legame con proteine plasmatiche:

Dal 50% al 70% del Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.

Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale:

Dopo somministrazione intravenosa il Methotrexate si distribuisce rapidamente in un volume pari al 18% del peso corporeo, corrispondente allo spazio extracellulare e quindi in un volume pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua totale dell'organismo.Il Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m² . Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione del Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza del Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove il Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione del Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. Il Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di un processo mediato da un singolo trasportatore attivo. A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via principale attraverso cui possono essere raggiunte concentrazioni intracellulari efficaci. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani.

Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica:

La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC del Methotrexate somministrato per via sistemica. Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale. Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 - 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due emivite a e b sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita b, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica.

Via e cinetica di eliminazione:

Il Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance del Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m² , di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali.

L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione per via e.v., l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a circa il 10 % o meno della dose somministrata. E’ stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate.

L’escrezione renale ha luogo attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a  secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate. E’ stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance di Methotrexate e la clearance della creatinina endogena. I tassi di clearance di Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono ad alte dosi. Una ritardata clearance del farmaco è stata identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità di Methotrexate. E’ stato ipotizzato che la tossicità di Methotrexate  per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco piuttosto che dai livelli massimi raggiunti. Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una funzione renale compromessa, una diffusione nel terzo spazio, o ad altre cause, le concentrazioni sieriche di Methotrexate possono rimanere elevate per prolungati periodi di tempo.

La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla somministrazione di calcio folinato durante la fase finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma.

Metabolismo:

Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare ed epatico in forme poliglutamate che possono essere poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi. Questi poliglutammati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la prolungata azione farmacologica di questi metaboliti attivi variano per i differenti tipi di cellule, tessuti e tumori. Alle dosi comunemente prescritte si può verificare una piccola quantità di conversione in 7-idrossimethotrexate. L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico. La solubilità in acqua del 7-idrossimethotrexate e di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate.

Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-methotrexate nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10- metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-methotrexate sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità.

Emivita: l’emivita terminale riportata per il Methotrexate è approssimativamente di 3- 10 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno di 30 mg/m²). Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate, l’emivita terminale è di 8 – 15 ore.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La DL50 nel topo è risultata pari a 94 + 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa è risultata invece pari a 180 + 45 mg/kg quando somministrato per os. Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p.

Quando il Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti.Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

METHOTREXATE 50 mg polvere per soluzione iniettabile:

Sodio cloruro, Sodio idrossido. Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 500 mg polvere per soluzione iniettabile:

Sodio idrossido. Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 1 g polvere per soluzione iniettabile:

Sodio idrossido. Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 50 mg/2ml soluzione iniettabile:

Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 500 mg/20 ml soluzione iniettabile:

Sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 1g/10ml soluzione iniettabile:

Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

METHOTREXATE 5g/50 ml soluzione iniettabile:

Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Methotrexate è compatibile con: destrosio in Ringer lattato, destrosio in Ringer, destrosio in cloruro di sodio, destrosio in acqua, Ringer lattato, cloruro di sodio.

Il Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Polvere per soluzione iniettabile:3 anni .

Soluzione iniettabile: 2 anni.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: conservare  a temperatura non superiore 25°C.

Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Methotrexate soluzione iniettabile: conservare a temperatura compresa tra 15°C-22°C. Proteggere dalla luce.

Il prodotto non può essere riutilizzato dopo il primo prelievo; l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile:

Flacone di vetro tipoI o III - Tappo di gomma per liofilizzato con sigillo di alluminio.

- flacone da 50 mg

-  flacone da 500 mg 

-  flacone da 1 g 

Methotrexate soluzione iniettabile :

Flacone di vetro tipo I

Tappo di gomma con sigillo di alluminio.

- flacone da 50 mg/ 2 ml

- flacone da 500 mg/ 20 ml

- flacone da 1 g/ 10 ml

- flacone da 5 g/ 50 ml


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Utilizzare ogni flacone una sola volta.

Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata.

Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile:

Il Methotrexate 500 mg e Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile devono essere ricostituiti immediatamente prima dell'uso, rispettivamente, con 10 ml e 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione  fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti. Per ottenere una soluzione con concentrazione pari a 50 mg/ml, ricostituire il flacone contenente 1 g di metotressato con 19,4 ml di liquido.

Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 20 ml di acqua.

Quando vengono somministrate alte dosi di Methotrexate per infusione endovenosa, diluire la dose totale in soluzione di destrosio al 5%.

Per la somministrazione intratecale, ricostituire ad una concentrazione pari a 1 mg/ml utilizzando una idonea soluzione sterile, priva di conservanti, come p.es. soluzione fisiologica.

Methotrexate soluzione iniettabile

Se necessario, la soluzione può essere ulteriormente diluita, immediatamente prima dell'uso, con soluzione  fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

WYETH LEDERLES.p.A.

Via Nettunense,90

04011 Aprilia (LT)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Methotrexate 50 mg  polvere per soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888041

Methotrexate 500 mg  polvere per soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888054

Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888104

Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888080

Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888092

Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888066

Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile - A.I.C.  N. 019888078


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Methotrexate 50 mg  polvere per soluzione iniettabile -  settembre 1963/ Giugno 2000

Methotrexate 500 mg polvere per soluz. iniettabile: Settembre 1984/Maggio 2000

Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: Aprile 2000/

Methotrexate 50 mg/ 2 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/

Methotrexate 500 mg/ 20 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/

Methotrexate 1 g/ 10 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/

Methotrexate 5 g/ 50 ml soluzione iniettabile: Aprile 2000/


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Febbraio 2004