Metotrexato Hospira
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

METOTREXATO HOSPIRA


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml Soluzione Iniettabile

Un flaconcino contiene:

Principio attivo: Metotressato 5 mg

Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml Soluzione Iniettabile

Un flaconcino contiene:

Principio attivo: Metotressato 50 mg

Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml Soluzione Iniettabile

Un flaconcino contiene:

Principio attivo: Metotressato 100 mg

Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml Soluzione Iniettabile

Un flacone contiene:

Principio attivo: Metotressato 500 mg

Metotrexato Hospira 1g/10 ml Soluzione Iniettabile

Un flacone contiene:

Principio attivo: Metotressato 1 g

Per gli eccipienti, vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile è indicato nel trattamento delle malattie neoplastiche, quali i neoplasmi trofoblastici e le leucemie e nel controllo di gravi forme di psoriasi non rispondenti ad altre forme di terapia.

Il Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml Soluzione Iniettabile è inoltre indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso al Metotrexato Hospira è consigliato nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all’altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia. La più recente letteratura e l’esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia.

All’inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di metotrexato devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici).

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotrexato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio l-folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotrexato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

È preferibile somministrare metotrexato per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito.

Adulti e bambini

Chemioterapia antineoplastica

Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile può essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa, endoarteriosa o intratecale. Il dosaggio è legato al peso corporeo del paziente o alla superficie corporea. Il Metotrexato è stato impiegato con effetti positivi in una vasta gamma di malattie neoplastiche, da solo o in associazione con altri agenti citotossici.

Si consiglia di consultare la più recente letteratura.

Coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici

Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile viene somministrato per via intramuscolare in dosi di 15-30 mg al giorno per un ciclo di 5 giorni. Tali cicli possono essere ripetuti per 3-5 volte, a seconda delle esigenze, con dei periodi di pausa di una o più settimane tra i diversi cicli, fino a che scompaiono eventuali sintomi tossici manifesti. L'efficacia della terapia può essere valutata con il dosaggio quantitativo delle gonadotropine corioniche (HCG) nelle 24 ore. È utile anche alternare il trattamento con solo metotrexato a trattamenti con altri farmaci citotossici.

La mola idatiforme può precedere o seguire il coriocarcinoma, il Metotrexato può essere utilizzato alle stesse dosi nel trattamento sia della mola idatiforme che del corionadenoma destruente.

Carcinoma del seno

L'abbinamento ciclico prolungato di ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile ha fornito buoni risultati se utilizzato come trattamento coadiuvante alla mastectomia totale nel cancro primario del seno, con linfonodi ascellari positivi.

Il metotrexato è stato somministrato per via endovenosa, alla dose di 40 mg/mq, il primo e l'ottavo giorno.

Leucemia

La leucemia linfoblastica acuta è rara nei bambini ma frequente negli adulti e questa forma di leucemia risponde scarsamente alla chemioterapia. Generalmente il metotrexato non viene utilizzato come farmaco selettivo al fine di indurre la remissione della leucemia linfoblastica. È comunque utilizzato il dosaggio di 3,3 mg/mq di metotrexato associato a 40-60 mg/mq di prednisolone al giorno per 4-6 settimane. Al raggiungimento della remissione, il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare con dose di mantenimento di 20-30 mg/mq, due volte alla settimana. Le somministrazioni bisettimanali sembrano essere più efficaci delle somministrazioni quotidiane. In alternativa, 2,5 mg/kg del farmaco possono essere somministrati per via endovenosa ogni 14 giorni.

Meningosi leucemica

Alcuni pazienti affetti da leucemia sono soggetti ad invasioni leucemiche del sistema nervoso centrale, motivo per cui si consiglia di controllare il liquor in tutti i pazienti affetti da leucemia. Il metotrexato supera con difficoltà la barriera ematoencefalica. Per questo motivo, al fine di effettuare una terapia appropriata, il farmaco dovrebbe essere somministrato per via intratecale. Il metotrexato può essere introdotto in un regime profilattico in tutti i casi di leucemia linfocitica. Nei pazienti di età superiore ai 3 anni, la dose di Metotrexato per via intratecale è costante a prescindere dall’età o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di età devono essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il trattamento deve essere ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalità. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le indicazioni del piano di cura adottato. Forti dosi del farmaco possono provocare convulsioni e possono essere osservati effetti collaterali negativi analoghi a quelli riscontrabili in seguito a qualsiasi iniezione intratecale. Tali effetti hanno generalmente carattere neurologico.

Nota. Si sconsiglia l’impiego dei dosaggi da 1g/10 ml e da 500 mg/20 ml per via intratecale.

Linfomi

In alcuni casi di linfoma di Burkitt, allo stadio 1-2, il metotrexato ha prolungato le remissioni. La dose consigliata è di 10-25 mg/die, somministrati per 4-8 giorni. Allo stadio 3, il metotrexato viene generalmente prescritto associato con altri agenti antitumorali. Normalmente, il trattamento in tutti gli stadi è costituito da diversi cicli di somministrazione del farmaco intervallati da periodi di riposo di 7-10 giorni e i pazienti allo stadio 3 rispondono alla terapia con metotrexato somministrato in dosi tra 0,625 e 2,5 mg/kg/die più altri farmaci in associazione.

Il linfoma di Hodgkin risponde scarsamente al metotrexato come pure alla maggior parte delle chemioterapie.

Micosi fungoide

La terapia a base di metotrexato sembra indurre remissioni cliniche nel 50% dei casi trattati. Il dosaggio consigliato corrisponde generalmente a 2,5-10 mg di farmaco al giorno, somministrato per settimane o mesi e deve essere regolato in base alla risposta del paziente e allo screening ematologico. Il metotrexato è stato anche somministrato per via intramuscolare in dosi di 50 mg una volta alla settimana o di 25 mg due volte alla settimana.

Chemioterapia della psoriasi

Casi di psoriasi grave non controllata, che non reagiscono alla terapia tradizionale, hanno risposto a dosi settimanali singole, intramuscolari o endovenose di 10-25 mg, poi regolate in base alla risposta del paziente. È consigliabile somministrare al paziente una dose iniziale di prova, una settimana prima dell'inizio della terapia, per rilevare eventuali idiosincrasie. La dose consigliata è di 5-10 mg per via parenterale.

Il paziente deve essere informato in modo esauriente sui rischi che il trattamento comporta e il medico deve prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica, eseguendo dei test di funzionalità epatica prima di iniziare la cura e ripetendoli poi ad intervalli di 2 o 4 mesi durante la terapia. Quest'ultima deve avere lo scopo di ridurre la dose al più basso livello possibile con periodi di riposo il più lungo possibile. L'impiego del metotrexato può consentire il ritorno alla terapia topica tradizionale, che deve essere incoraggiata.

Adulti

Artrite reumatoide

Nel trattamento dell'artrite reumatoide la posologia consigliata per via intramuscolare/orale è di 7,5 mg una volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo

settimanale. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. La posologia può essere gradualmente ridotta in caso di risposta favorevole alla dose minima efficace.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza renale. Malattie epatiche come fibrosi, cirrosi, epatite acuta o attiva. Malattie infettive attive. Sindrome da immunodeficienza. Discrasie ematiche precedenti, quali ipoplasie del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia.

Gravidanza accertata o presunta. Allattamento. Il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza. Il suo uso può causare gravi malformazioni congenite nel nascituro. Per il rischio di gravi reazioni collaterali negli infanti allattati al seno, il prodotto non va somministrato durante l'allattamento.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Il metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi.

La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili se diagnosticate per tempo. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere il farmaco ed intraprendere delle cure appropriate.

Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio l-folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Si può manifestare polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, con segnalazione di casi di decesso. Dispnea, tosse (in particolare secca e non produttiva) e febbre sono i sintomi di questa complicanza. I pazienti che lamentano questi sintomi devono essere attentamente monitorati e informati del rischio di polmonite e devono consultare immediatamente il medico nell’evenienza in cui sia la tosse sia la dispnea non si risolvano.

Il metotrexato deve essere sospeso nei pazienti che lamentano sintomi polmonari e al fine di escludere il rischio di infezioni è opportuno eseguire accurate indagini. Nel sospetto di malattie polmonari indotte da metotrexato è opportuno trattare il paziente con cortisonici e il trattamento con metotrexato non deve essere ripristinato.

Avvertenze Speciali

Il Metotrexato deve essere utilizzato soltanto da medici esperti nella chemioterapia antimetabolica. Data la possibilità di reazioni tossiche fatali o gravi, il paziente deve essere informato in modo esauriente dal medico riguardo ai rischi e rimanere sotto il suo costante controllo.

Sono stati riportati casi di morte dopo l'uso del Metotrexato nel trattamento della psoriasi.

Nel trattamento della psoriasi, il Metotrexato deve essere limitato alle sole forme gravi ricalcitranti non rispondenti alla terapia tradizionale e solo dopo diagnosi accertata con biopsia e/o consultazione dermatologica specialistica.

1. Nei pazienti di età superiore ai 3 anni, la dose di Metotrexato per via intratecale è costante a prescindere dall’età o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di età devono essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il trattamento deve essere ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalità. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le indicazioni del piano di cura adottato.

2. Il Metotrexato può causare marcata depressione del midollo osseo, anemia, leucopenia, trombocitopenia ed emorragia.

3. Il Metotrexato può essere epatotossico, soprattutto ad alti dosaggi o in caso di terapia prolungata. Sono stati riportati casi di atrofia epatica, necrosi, cirrosi, degenerazione grassa e fibrosi periportale. Dal momento che questi effetti secondari possono verificarsi senza segni premonitori di tossicità gastrointestinale o ematica, è imperativo controllare la funzionalità epatica del paziente prima di iniziare il trattamento con successivi controlli regolari durante la terapia stessa. Se si verificano anomalie della funzionalità epatica, la terapia con Metotrexato deve essere sospesa per almeno due settimane o comunque per una durata variabile in relazione all’entità delle anomalie della funzionalità epatica. Occorre prestare particolare attenzione in caso di presenza di danni epatici preesistenti o di disfunzioni epatiche. L'impiego concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici (alcool compreso) deve essere evitato.

4. Linfomi maligni possono svilupparsi in pazienti trattati con Metotrexato a basse dosi. In tali pazienti la terapia deve essere sospesa. Nel caso in cui il linfoma non mostri segni di regressione è opportuno iniziare una terapia citotossica.

5. Il Metotrexato ha causato morte del feto e/o anomalie congenite. Pertanto, il suo impiego è sconsigliato in donne che potrebbero restare gravide a meno che esistano prove mediche adeguate attestanti la possibilità di prevedere che i benefici superino i rischi. Il Metotrexato non va utilizzato nelle donne incinte affette da psoriasi.

6. Il Metotrexato è da considerarsi controindicato, in linea di massima, in pazienti con ridotta funzionalità renale.

7. Diarrea e stomatite ulcerativa sono effetti tossici frequenti e richiedono l'interruzione della terapia; in caso contrario, potranno sorgere enterite emorragica e/o decesso per perforazione intestinale.

8. Il Metotrexato intacca la gametogenesi e può condurre ad una diminuzione della fertilità, ritenuta reversibile in seguito alla sospensione della terapia. Durante il periodo di somministrazione del Metotrexato e per almeno i 6 mesi successivi occorre evitare il concepimento. Sia il paziente che il partner devono essere avvertiti di questo effetto.

9. Il Metotrexato esercita un'attività immunodepressiva e le risposte immunologiche alla vaccinazione concomitante possono risultare diminuite. L'effetto immunodepressivo del Metotrexato deve essere preso in considerazione laddove le risposte immunologiche del paziente siano importanti o essenziali.

10. I pazienti con versamenti pleurici o ascitici vanno drenati se necessario prima del trattamento oppure questo deve essere interrotto.

11. Sono stati registrati gravi reazioni collaterali e/o decesso in pazienti trattati con alcuni anti-infiammatori non steroidei e Metotrexato (solitamente somministrato ad alte dosi).

12. Raramente è stata segnalata una pancitopenia megaloblastica acuta dopo trattamento concomitante con antagonisti dei folati come il trimetoprim/sulfametossazolo.

Precauzioni d’impiego

Prima di iniziare o ripristinare, dopo un periodo di riposo, il trattamento con Metotrexato, bisogna valutare attentamente la funzionalità renale, epatica ed ematica.

I pazienti sottoposti a terapia devono essere costantemente controllati, in modo da rilevare e valutare il più rapidamente possibile eventuali segni o sintomi di possibili effetti tossici o reazioni negative.

Prima di impiegare il Metotrexato in chemioterapia, e periodicamente durante il trattamento, occorre effettuare analisi ematologiche, in quanto il farmaco può causare grave depressione dei tessuti emopoietici. Tale fenomeno può comparire improvvisamente, anche con un dosaggio del farmaco apparentemente sicuro, e l'eventuale crollo nel conteggio globulare induce a sospendere immediatamente la somministrazione e ad adottare una terapia adeguata. Il Metotrexato deve essere utilizzato con precauzione, o non utilizzato affatto, nei pazienti con precedenti episodi di aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia. Il Metotrexato viene escreto principalmente dai reni e il suo impiego in presenza di disfunzioni renali può condurre ad un accumulo di quantità tossiche del farmaco o persino ad un'ulteriore compromissione renale. Prima o durante la terapia occorre stabilire la condizione renale del paziente e prestare la dovuta attenzione all'eventuale comparsa di una disfunzione renale significativa. Il dosaggio del farmaco deve essere ridotto o interrotto fino al miglioramento o al ripristino della funzione renale.

I test di laboratorio qui di seguito indicati sono generalmente consigliati come parte della valutazione clinica essenziale e del monitoraggio adeguato dei pazienti sottoposti o da sottoporre a terapia: emocromocitometrico completo, analisi delle urine, test di funzionalità renale ed epatica.

Si consiglia inoltre una radiografia e/o TAC del torace, allo scopo di rilevare eventuali disfunzioni organiche. I controlli devono essere eseguiti prima della terapia, durante la terapia ed alla fine della terapia stessa.

Può essere utile e/o importante eseguire una biopsia epatica o un ago aspirato midollare in caso di impiego di dosi elevate o di terapia a lungo termine.

Il Metotrexato deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcere peptiche, coliti ulcerose, in soggetti debilitati e in soggetti molto giovani o anziani.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave si consiglia di sospendere l'uso del farmaco.

Nel caso di grave depressione del midollo osseo possono rendersi necessarie trasfusioni di sangue o piastrine.

Avendo il Metotrexato un'attività immunosoppressiva, è da valutare l'uso del farmaco laddove è importante o essenziale ottenere una risposta immune nel paziente.

In tutti i casi in cui si usa il Metotrexato, il medico deve valutare la necessità e l'utilità dell'utilizzo del farmaco rispetto ai suoi effetti tossici o reazioni collaterali, la maggior parte dei quali sono reversibili se identificati precocemente. Il farmaco va ridotto o interrotto e va istituita un'adeguata terapia correttiva al manifestarsi delle prime reazioni avverse. La terapia con Metotrexato va ripristinata con cautela, prestando particolare attenzione alla necessità di continuare il trattamento interrompendolo al rimanifestarsi dei primi segni di tossicità.

Il prodotto quando iniettato per via intratecale viene trasportato nel sistema cardiovascolare e può dar luogo a tossicità sistemica. La tossicità sistemica del metotrexato può anche aumentare nei pazienti con disfunzioni renali, ascite o con altri versamenti per un prolungamento dell'emivita nel siero.

L'utilizzo di alte dosi può causare la precipitazione del Metotrexato o dei suoi metaboliti nei

tubuli renali. Come misura preventiva si raccomanda di bere molto e alcalinizzare le urine su pH 6,5-7,0 somministrando bicarbonato di sodio per via orale o endovenosa (5 compresse da 625 mg ogni tre ore) o acetazolamide (500 mg per via orale 4 volte al dì).

Il prodotto, come la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato di possedere proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotrexato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, comunque, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti che ricevono metotrexato con altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Il Metotrexato, dopo assorbimento, si lega in parte all'albumina sierica e la sua tossicità può aumentare in caso di somministrazione di farmaci quali salicilici, sulfamidici, difenilidantoina e alcuni antibatterici come tetraciclina, cloramfenicolo e acido para-aminobenzoico. Questi farmaci in particolare i salicilati e i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non dovrebbero essere somministrati in concomitanza finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici.

I preparati vitaminici contenenti acido folico o i suoi derivati possono alterare la risposta al metotressato fino alla sua completa neutralizzazione.

Prestare attenzione al trattamento concomitante di Metotrexato e farmaci antiinfiammatori non steroidei e salicilati. Questi farmaci hanno causato in alcuni modelli sperimentali una ridotta secrezione tubulare del Metotrexato e quindi una sua maggiore tossicità. Anche il probenecid diminuisce il trasporto renale tubulare del Metotrexato e quindi il trattamento concomitante richiede un attento controllo.

Il Metotrexato va usato con cautela nei pazienti in trattamento con farmaci con potenziale effetto antifolico compreso il protossido d’azoto.

Evitare l’uso concomitante di altri farmaci ad attività nefrotossica, mielotossica, e l’assunzione di bevande alcoliche.

Il trasporto renale tubulare è diminuito anche dal probenecid e dalle penicilline; l’uso concomitante di queste sostanze con Metotrexato deve essere attentamente monitorato.

L’omeprazolo e il pantoprazolo potrebbero inibire la clearance del Metotrexato con conseguente aumento dei livelli a valori potenzialmente tossici.

Le stomatiti indotte da Metotrexato e altri effetti tossici possono aumentare in seguito ad uso di protossido di azoto.

È stato riportato un incremento del rischio di epatite in seguito all’uso di Metotrexato ed il metabolita dell’acitretina, l’etretinato. E’ quindi da evitare l’uso concomitante di Metotrexato e acitretina.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Il Metotrexato somministrato nella donna incinta, specialmente nei primi tre mesi di gravidanza ha provocato la morte del feto e/o anomalie congenite. Il Metotrexato è controindicato per il trattamento della psoriasi o dell'artrite reumatoide nella donna incinta. Il prodotto non è raccomandato nella donna incinta a meno che non ci siano appropriate evidenze mediche che indichino che i benefici della terapia siano superiori ai rischi considerati. La terapia con Metotrexato nella donna va intrapresa solo dopo inizio del ciclo mestruale e vanno prese adatte misure nell'uomo o nella donna per evitare il concepimento durante e nelle 12 settimane successive all'interruzione della terapia con Metotrexato.

Sia l'uomo che la donna in trattamento con Metotrexato vanno informati del rischio potenziale sulla riproduzione. Durante il trattamento con Metotrexato le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale sul feto qualora restino incinte.

È stato riportato nei pazienti in trattamento con Metotrexato una difettosa oogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disfunzioni mestruali e infertilità.

Il Metotrexato si distribuisce nel latte materno, è consigliabile interrompere l'allattamento durante il trattamento per i seri rischi di reazioni collaterali a cui il bambino può andare incontro.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non pertinente.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Raramente possono comparire erosioni dolorose delle placche psoriasiche, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Molto raramente sono stati segnalati pericardite, polmonite interstiziale, leucoencefalopatia e casi di reazioni anafilattiche al Metotrexato.

Tra le altre reazioni segnalate si annoverano: vasculiti, irritazione oculare, perdita della libido/impotenza.

Sono stati riportati casi di polmonite interstiziale acuta e cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, che in alcuni casi ha causato il decesso del paziente (vedere 4.4).

Gli effetti collaterali più comuni includono stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali; meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minore resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio.

Sono stati riportati i seguenti effetti collaterali:

- Apparato respiratorio: sono stati riportati casi di polmonite interstiziale acuta e cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, che in alcuni casi ha causato il decesso del paziente (consultare il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). È stato riportato anche edema polmonare acuto dopo somministrazione orale e intratecale. La fibrosi polmonare è rara. E’ stata riportata una sindrome consistente in dolore e ispessimento pleurico in seguito ad alte dosi di Metotrexato.

- Cute: rash cutaneo, prurito, orticaria, fotosensibilità, depigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, fornuncolosi. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate dall'esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette.

Sono stati riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica.

Nei pazienti affetti da psoriasi è stata riportata ulcerazione della pelle. Il fenomeno del recall è stato riportato sulla pelle danneggiata sia dal sole che dalle radiazioni.

- Sangue: depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragia a varia localizzazione, setticemia;

- Apparato digerente: gengivite, faringite, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, enterite, tossicità epatica risultante in un significativo innalzamento degli enzimi epatici, atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale, cirrosi epatica o morte, che può verificarsi generalmente in seguito a somministrazione cronica.

In rari casi l’effetto del Metotrexato sulla mucosa intestinale ha portato a malassorbimento o a megacolon tossico;

- Apparato urogenitale: insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi e spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, sterilità, aborto, grave nefropatia, malformazioni fetali. Sono state riportate vaginiti e ulcere vaginali.

- SNC: cefalea, sonnolenza, visione offuscata. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicanze da cateterismo endoarterioso. Dopo somministrazione intratecale sono state riscontrate convulsioni, paresi sindrome di Guillan-Barrè e aumentata pressione del liquido cerebrospinale. Occasionalmente sono stati riportati, dopo bassi dosaggi di metotrexato, disfunzioni cognitive transitorie, cambiamenti dell’umore, o strane sensazioni alla testa.

Gli effetti collaterali dopo somministrazione intratecale di Metotrexato sono generalmente classificati in tre gruppi: acuti, sub-acuti e cronici. La forma acuta è una aracnoidite chimica che si manifesta con mal di testa, dolore al dorso o alle spalle, rigidità del collo e febbre. La forma sub-acuta può manifestarsi con paralisi, generalmente transitoria, paraplegia, paralisi dei nervi, e disfunzioni cerebrali. La forma cronica è una leucoencefalopatia che si manifesta con irritabilità, confusione, atassia, spasticità, occasionalmente con convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte. È dimostrato che l’uso concomitante di radiazioni alla testa con la somministrazione intratecale di Metotrexato aumenta l’incidenza della leucoencefalopatia.

Sono state riferite altre reazioni connesse o attribuite all'uso del Metotrexato: polmonite, alterazioni metaboliche, diabete aggravato, effetti osteoporotici, morfologia anomala degli eritrociti, generalmente del tipo ‘megaloblastica’, atipie citologiche a carico delle cellule di vari tessuti e perfino improvviso exitus.

È stato riportato un modesto numero di nodulosi accelerata e non è chiaro se il suo sviluppo durante la terapia con Metotrexato sia un effetto collaterale farmaco-correlato o faccia parte del naturale decorso della malattia reumatoide.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali.

Generalmente, né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotrexato.

Tuttavia, una clearance efficace del metotrexato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Il folinato di calcio è un potente agente in grado di neutralizzare gli effetti tossici immediati del metotrexato sul sistema ematopoietico. In caso di somministrazione di forti dosi o di dosi eccessive, il folinato di calcio può essere iniettato mediante infusione endovenosa in dosi massime di 75 mg in 12 ore, seguita da 12 mg, per via intramuscolare, ogni 6 ore per 4 volte. Nel caso invece di dosi medie di metrotrexato che sembrino avere un effetto negativo, è possibile somministrare per via intramuscolare 6-12 mg di folinato di calcio ogni 6 ore, per 4 volte. In generale, quando si sospetta un sovradosaggio, la quantità di calcio folinato dovrà essere uguale o maggiore della dose di metotrexato somministrata e dovrà essere iniettata il più presto possibile, preferibilmente entro la prima ora e comunque entro 4 ore, altrimenti non potrà più esercitare la propria efficacia.

Il calcio folinato non è raccomandato come agente terapeutico da somministrare contemporaneamente e per la stessa via, poiché l'effetto del Metotrexato potrebbe essere completamente neutralizzato: qualora si manifestassero sintomi di tossicità l'uso del Metotrexato dovrà essere sospeso fino alla loro scomparsa.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico

Codice ATC: L01BA01

Il Metotrexato è un'antimetabolita che agisce principalmente inibendo competitivamente la diidrofolicoreduttasi.

Durante il processo di sintesi del DNA e la moltiplicazione cellulare, questo enzima deve trasformare l'acido folico in acido tetraidrofolico e l'inibizione esercitata dal metotrexato interferisce con la riproduzione delle cellule dei tessuti. I tessuti che proliferano attivamente, quali ad esempio le cellule maligne, sono generalmente più sensibili all'effetto esercitato dal metotrexato che inibisce anche la sintesi degli anticorpi.

Il metotrexato presenta anche un'attività immunosoppressiva, in parte forse quale risultato dell'inibizione della moltiplicazione linfocitaria. Il meccanismo di azione del metotrexato nel trattamento dell'artrite reumatoide non è noto, anche se sono stati proposti meccanismi immunosoppressivi e/o effetti anti-infiammatori.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

In dosi di 0,1 mg/kg, il metotrexato viene totalmente assorbito dal tratto GI mentre dosi orali più massicce possono essere assorbite in modo incompleto. Dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare le massime concentrazioni plasmatiche si raggiungono tra 30 minuti e 2 ore, mentre dopo somministrazione orale si raggiungono tra 1 e 4 ore. Concentrazioni plasmatiche equivalenti a quelle ottenute per via endovenosa si ottengono con la via endoarteriosa. In seguito a somministrazione orale le concentrazioni sono leggermente inferiori a quelle raggiunte per via endovenosa.

Il metotrexato viene trasportato attivamente attraverso le membrane cellulari. Il farmaco viene distribuito rapidamente nei tessuti del corpo, con massime concentrazioni a livello dei reni, cistifellea, milza, fegato e cute. Il metotrexato viene trattenuto dai reni per diverse settimane e dal fegato per mesi. Dosi giornaliere ripetute possono condurre ad alte concentrazioni nel plasma e all'accumulo di metotrexato nei tessuti. Il metotrexato supera la barriera placentare e si distribuisce nel latte materno. Il 50% circa del farmaco è legato alle proteine plasmatiche.

In uno studio, il metotrexato, dopo somministrazione endovenosa ha dimostrato un'emivita di 2-4 ore, stessa emivita si ha dopo somministrazione per os di una dose pari a 0,06mg/kg o superiore, ma l'emivita sale a 8-10 ore se la dose orale è pari a 0,037mg/kg. Il metotrexato non sembra essere significativamente metabolizzato. Esso viene escreto principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare e il trasporto attivo. Piccole quantità del farmaco vengono eliminate con le feci, probabilmente attraverso la bile. Il metotrexato presenta una cinetica di eliminazione bifasica. L'escrezione del metotrexato non è uniforme e l'accumulo avviene più rapidamente in pazienti affetti da disfunzione renale. Inoltre, la somministrazione contemporanea di altri acidi organici deboli, quali i salicilati, può inibire l'eliminazione del metotrexato.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Il prodotto, come la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato di possedere proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml Soluzione Iniettabile:

Sodio cloruro - Sodio idrossido - Acqua per preparazioni iniettabili

Metotrexato Hospira 1g/10 ml Soluzione Iniettabile:

Sodio idrossido - Acqua per preparazioni iniettabili


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Si ha una immediata precipitazione o opalescenza se si associa il Metotrexato con alcune concentrazioni di Droperidolo, Eparina sodica, Metoclopramide HCl, Ranitidina HCl in siringa.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml Soluzione Iniettabile, Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml Soluzione Iniettabile: 2 anni.

Metotrexato Hospira 1g/10 ml Soluzione Iniettabile: 30 mesi.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare al di sotto dei 25°C al riparo dalla luce. Non congelare.

Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile è stabile per 24 ore a 2-8°C se diluito con le seguenti soluzioni: Soluzione fisiologica iniettabile, Glucosio preparazione iniettabile, Sodio cloruro e glucosio preparazione iniettabile.

ATTENZIONE: Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l'uso va gettato anche se utilizzato solo parzialmente.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcino (Onco-Tain) di vetro chiaro tipo I costituito da un rivestimento esterno di plastica termoretraibile anti-spandimento in caso di rottura del flaconcino, con chiusura in materiale elastomero, sigillo di alluminio con cappuccio di plastica “flip-off”.

Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 5 mg/ 2 ml

Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 50 mg/ 2 ml

Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 100 mg/ 4 ml

Scatola contenente 1 flacone (Onco-Tain) da 500 mg/20 ml

Scatola contenente 1 flacone (Onco-Tain) da 1g/ 10 ml


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il metotressato deve essere preparato per la somministrazione soltanto da professionisti che siano stati addestrati al suo uso. Il personale che esegue tali operazioni deve essere adeguatamente protetto da vestiti, guanti e schermo per gli occhi. Si consiglia al personale in stato interessante di non manipolare agenti chemioterapici. In caso di contatto con la pelle o con gli occhi, la zona interessata deve essere lavata abbondantemente con acqua o con una normale soluzione salina. Per curare la momentanea irritazione della pelle è possibile utilizzare una crema blanda. In caso di contatto con gli occhi, si consiglia di consultare il medico.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Hospira Italia Srl

Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml Soluzione Iniettabile: 5 Flaconcini AIC n.028493017

Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml Soluzione Iniettabile: 5 Flaconcini AIC n.028493029

Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml Soluzione Iniettabile: 5 Flaconcini AIC n. 028493031

Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml Soluzione Iniettabile: 1 Flacone AIC n. 028493043

Metotrexato Hospira 1 g/10 ml Soluzione Iniettabile: 1 Flacone AIC n. 028493056


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Dicembre 1998


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Ottobre 2006