Midazolam B. Braun 5 Mg/Ml Soluzione Iniettabile
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MIDAZOLAM B. BRAUN 5 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

1 ml di soluzione (=1 fiala) contiene 5 mg di midazolam, come 5,56 mg di midazolam cloridrato.

3 ml di soluzione (=1 fiala) contengono 15 mg di midazolam, come 16,68 mg di midazolam cloridrato.

10 ml di soluzione (=1 fiala) contengono 50 mg di midazolam, come 55,60 mg di midazolam cloridrato.

Eccipienti: sodio 2,2 mg/ml

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Soluzione iniettabile.

Soluzione acquosa limpida e incolore.

(pH 2,9-3,7).


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Midazolam B. Braun è un medicinale che induce il sonno a breve durata d’azione, indicato in:

Adulti :

• SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi prima e nel corso di procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale.

• ANESTESIA

- Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia

- Induzione dell’anestesia

- Come componente sedativo nell’anestesia combinata.

• SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Bambini :

• SEDAZIONE COSCIENTE prima e nel corso di procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale

• ANESTESIA

- Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia

• SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

DOSAGGIO STANDARD

Midazolam è un potente agente sedativo che richiede titolazione e somministrazione lenta. La titolazione è fortemente raccomanda per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alle esigenze cliniche, allo stato di salute, all’età e ad eventuali somministrazioni concomitanti di altri farmaci. Negli adulti di età superiore a 60 anni, debilitati o cronicamente ammalati e nei pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela, tenendo conto dei fattori rischio correlati a ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella sotto indicata. Ulteriori informazioni sono riportati successivamente alla tabella.

Indicazione Adulti <60 anni Adulti ≥60 anni/debilitati o con malattie croniche Pazienti pediatrici
Sedazione cosciente endovenosa endovenosa endovenosa in pazienti 6 mesi - 5 anni
Dose iniziale: 2 - 2,5 mg Dose iniziale: 0,5 - 1 mg Dose iniziale: 0,05 - 0,1 mg/kg
Dosi di titolazione: 1 mg Dosi di titolazione: 0,5 - 1 mg Dose totale: < 6 mg
Dose totale: 3,5 - 7,5 mg Dose totale: < 3,5 mg endovenosa in pazienti 6 - 12 anni
Dose iniziale: 0,025 - 0,05 mg/kg
Dose totale: < 10 mg
rettale in pazianti > 6 mesi
0,3 - 0,5 mg/kg
intramuscolare in pazienti
1 - 15 anni
0,05 - 0,15mg/kg
Premedicazione in anestesia intramuscolare intramuscolare rettale in pazienti > 6 mesi
0,07 - 0,1 mg/kg 0,025 - 0,05 mg/kg 0,3 - 0,5 mg/kg
    intramuscolare in pazienti 1 - 15 anni
0,08 - 0,2 mg/kg
Induzione dell’anestesia endovenosa. endovenosa  
0,15 - 0,2 mg/kg (0,3 - 0,35 senza premedicazione) 0,1 - 0,2 mg/kg (0,15 - 0,3 senza premedicazione)
Componente sedativo in anestesia combinata endovenosa endovenosa  
dosi intermittenti di 0,03 - 0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03 - 0,1 mg/kg/h dosi inferiori a quelle consigliate per gli adulti < 60 anni
Sedazione in unità di terapia intensiva (UTI) endovenosa endovenosa in neonati < 32 settimane di età gestazionale
Dose di carico: 0,03 - 0,3 mg/kg con incrementi di 1 - 2,5 mg 0,03 mg/kg/h
Dose di mantenimento: 0,03 - 0,2 mg/kg/h endovenosa in neonati >32 settimane e lattanti fino a 6 mesi
0,06 mg/kg/h
endovenosa in pazienti >6 mesi di età
Dose di carico: 0,05 - 0,2 mg/kg
Dose di mantenimento: 0,06 - 0,12 mg/kg/h

DOSAGGIO PER SEDAZIONE COSCIENTE

Nella sedazione cosciente, midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata e titolata e non va somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda delle condizioni fisiche generali del paziente e dalle particolari condizioni di dosaggio (ad es. velocità di somministrazione, quantità di farmaco).

In caso di necessità possono essere somministrate dosi successive a seconda delle esigenze individuali. L’effetto del farmaco si instaura dopo circa 2 minuti dall’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5-10 minuti.

Adulti

Il midazolam deve essere somministrato lentamente per via endovenosa alla velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore a 60 anni la dose iniziale è di 2 - 2,5 mg somministrata da 5 a 10 minuti prima dell’intervento. In caso di necessità possono essere somministrate successive dosi di 1 mg. La dose totale media è risultata compresa tra 3,5 e 7,5 mg. Solitamente non è necessaria una dose superiore a 5 mg. Negli adulti di età superiore a 60 anni, debilitati o con malattie croniche, si consiglia di iniziare somministrando una dose di 0,5 - 1 mg. In caso di necessità possono essere somministrate successive dosi di 0,5 - 1 mg. Solitamente non è necessario superare la dose totale di 3,5 mg.

Pazienti pediatrici

Somministrazione endovenosa: Si raccomanda di titolare lentamente il midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale deve essere somministrata nell’arco di 2 - 3 minuti. Occorre attendere altri 2 - 5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare l’intervento o ripetere la dose. Qualora fosse necessaria un’ulteriore sedazione, si raccomanda di continuare a titolare il farmaco con piccoli incrementi, fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. I lattanti e i bambini di età inferiore a 5 anni possono richiedere dosaggi sostanzialmente più elevati (mg/kg) rispetto a bambini più grandi e adolescenti.

• Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi: Poiché i pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione, si sconsiglia l’uso della sedazione cosciente in questa fascia d’età.

• Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: Dose iniziale di 0,05 - 0,1 mg/kg. Può essere necessario somministrare una dose totale fino a 0,6 mg/kg per raggiungere l’obiettivo desiderato, che non deve però mai essere superiore a 6 mg. Dosi più elevate possono provocare sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione.

• Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni: Dose iniziale di 0,025 - 0,05 mg/kg. Può essere necessario somministrare una dose totale fino a 0,4 mg/kg, fino a un massimo di 10 mg. Dosi più elevate possono provocare sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione

• Pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 16 anni: deve essere adottato il dosaggio per gli adulti.

Somministrazione rettale: La dose totale di midazolam è generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. Per la somministrazione rettale della soluzione in fiala si utilizza un applicatore in plastica fissato sull’estremità della siringa. Se la quantità da somministrare è troppo piccola, è possibile aggiungere acqua fino a ottenere un volume totale di 10 ml. La dose totale va somministrata in un’unica soluzione, evitando somministrazioni rettali ripetute. È sconsigliato l’uso in lattanti di età inferiore a 6 mesi, poiché per questa popolazione di pazienti sono disponibili soltanto dati limitati.

Somministrazione intramuscolare: Le dosi utilizzate sono comprese tra 0,05 e 0,15 mg. Solitamente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. Questa via di somministrazione dovrebbe essere utilizzata solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione per via rettale poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa.

Nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 15 kg, si sconsiglia l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate vanno diluite a 1 mg/ml.

DOSAGGIO PER ANESTESIA

PREMEDICAZIONE

La premedicazione con midazolam somministrata poco prima di un intervento produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e riduzione dell’apprensione) e riduzione preoperatoria della memoria. Midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione midazolam deve essere somministrato per via intramuscolare, nella massa muscolare profonda, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia o, preferibilmente, per via rettale nel bambino (vedi sotto). È obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale variabile e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio.

Adulti

Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti con ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni è compresa tra 0,07 e 0,1 mg/kg, somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata qualora midazolam sia somministrato in adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche. La dose raccomandata è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg, somministrata per via intramuscolare. La dose abituale è di 2-3 mg.

Pazienti pediatrici

Somministrazione rettale: La dose totale di midazolam, generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. Per la somministrazione rettale della soluzione in fiala si utilizza un applicatore in plastica fissato all’estremità della siringa. Se la quantità da somministrare è troppo piccola, è possibile aggiungere acqua fino a ottenere un volume totale di 10 ml.

Somministrazione intramuscolare: Poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali, preferendo la via rettale. Tuttavia, un dosaggio compreso tra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo.

È sconsigliato l’uso in lattanti di età inferiore a 6 mesi, poiché per questa popolazione di pazienti sono disponibili soltanto dati limitati.

Nei pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 15 kg, si sconsiglia l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate vanno diluite a 1 mg/ml.

INDUZIONE

Adulti

Se il midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata fino a raggiungere l’effetto desiderato, tenendo conto dell’età del paziente e del suo stato clinico. Quando midazolam è utilizzato prima o in combinazione con altri farmaci somministrati per via endovenosa o inalatoria per l’induzione dell’anestesia, la dose iniziale di ciascun farmaco deve essere ridotta in misura significativa. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso titolazione graduale. La dose di midazolam per via endovenosa va aumentata lentamente, a incrementi non superiori a 5 mg da iniettare in 20-30 secondi, con un intervallo di almeno 2 minuti tra due incrementi successivi.

• Negli adulti di età inferiore ai 60 anni, una dose endovenosa da 0,15 a 0,2 mg/kg è solitamente sufficiente. Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni, la dose potrebbe essere più elevata (da 0,3 a 0,35 mg/kg per via endovenosa). Se è richiesta l’induzione completa possono essere somministrati dosaggi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, per l’induzione è possibile somministrare una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma dosi così elevate possono prolungare il tempo di risveglio.

• In adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche, la dose somministrata per via endovenosa è compresa tra 0,1 e 0,2 mg/kg. Negli adulti non premedicati di età superiore a 60 anni, solitamente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l’induzione; si raccomanda una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono per l’induzione una dose minore di midazolam. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA

Adulti

Midazolam può essere somministrato come componente sedativo dell’anestesia combinata sia con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (tra 0,03 e 0,1 mg/kg), sia per infusione endovenosa continua di midazolam (tra 0,03 e 0,1 mg/kg/h), di norma in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano a seconda della reazione individuale del paziente.

Negli adulti di età superiore a 60 anni o debilitati, o in pazienti con malattie croniche sono richieste dosi di mantenimento minori.

SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Il livello di sedazione desiderato si raggiunge attraverso tappe successive di titolazione del midazolam, seguite da infusione continua o boli intermittenti, a seconda delle esigenze cliniche, delle condizioni fisiche generali, dell’età e della somministrazione concomitante di altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Adulti

Dose di carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere ottenuta lentamente a incrementi compresi tra 1 e 2,5 mg, da iniettare in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti tra due incrementi successivi. La dose di carico deve essere ridotta o omessa in pazienti ipovolemici, con vasocostrizione o ipotermici. Qualora il midazolam sia somministrato con potenti analgesici, questi dovranno essere somministrati per primi in modo da potere titolare con sicurezza l’effetto sedativo del midazolam sulla base della massima sedazione indotta dall’analgesico.

Dose di mantenimento endovenosa: Il dosaggio può oscillare tra 0,03 e 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, con vasocostrizione o ipotermici si raccomanda di ridurre la dose. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate si può sviluppare tolleranza. In tal caso può essere necessario aumentare la dose.

Pazienti pediatrici di età superiore ai 6 mesi

In pazienti pediatrici intubati e ventilati, si raccomanda di somministrare lentamente una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa per almeno 2-3 minuti, fino a raggiungere l’effetto clinico desiderato. Il midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose di carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/h (da 1 a 2 mcg /kg/min). La velocità d’infusione può essere aumentata o diminuita (generalmente del 25% di quella iniziale o delle successive velocità di infusione) come richiesto, oppure è possibile somministrare dosi supplementari endovenose di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato.

Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico abituale deve essere titolata con piccoli incrementi, monitorando il paziente per l’instabilità emodinamica, ad es. ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sul respiro del midazolam e richiedono un accurato monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Neonati e lattanti fino a 6 mesi d’età

Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/h (0,5 mcg /kg/min) nei neonati di età gestazionale < 32 settimane o 0,06 mg/kg/h (1 microgrammo/kg/min) nei neonati di età gestazionale > 32 settimane, e lattanti fino a 6 mesi.

Le dosi di carico endovenoso devono essere evitate nei prematuri, nei neonati e nei lattanti fino a 6 mesi; nelle prime ore può piuttosto essere praticata un’infusione più veloce per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere reimpostata accuratamente e frequentemente, soprattutto dopo le prime 24 ore, per somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di potenziale accumulo del farmaco.

È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.

Nei prematuri, nei neonati e nei pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 15 kg, si sconsiglia l’uso di soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate vanno diluite a 1 mg/ml.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

• ipersensibilità al midazolam, alle benzodiazepine o a uno qualsiasi degli eccipienti;

• sedazione conscia di pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione respiratoria acuta.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Poiché la somministrazione endovenosa di midazolam può deprimere la contrattilità del miocardio e indurre apnea, il prodotto va somministrato esclusivamente ove siano disponibili le opportune misure di rianimazione appropriate per età e peso del paziente. Raramente si sono verificati gravi eventi avversi a carico del sistema cardiorespiratorio, tra i quali depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Il rischio di tali gravi eventi avversi è particolarmente elevato in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un’iniezione troppo rapida. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per tale motivo è essenziale effettuare la titolazione a piccoli incrementi fino a raggiungere l’effetto clinico desiderato, monitorando attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno.

In caso di uso del midazolam per premedicazione, è obbligatoria un’adeguata osservazione del paziente dopo la somministrazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio.

Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio:

• adulti di età superiore ai 60 anni

• pazienti debilitati o con malattie croniche, ad es.

- pazienti con insufficienza respiratoria cronica,

- pazienti con insufficienza renale cronica, compromissione della funzionalità epatica o della funzionalità cardiaca,

- pazienti pediatrici, in particolare se affetti da instabilità cardiovascolare.

Questi pazienti ad elevato rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e monitoraggio continuo, con particolare attenzione ai segni precoci di alterazione dei parametri delle funzioni vitali.

Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcol o droghe.

Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà miorilassante e/o depressiva sul Sistema Nervoso Centrale (SNC), si richiede particolare attenzione quando si somministra il midazolam a pazienti affetti da miastenia grave.

Tolleranza

È stata descritta una certa perdita di efficacia in corso di sedazione a lungo termine con midazolam in terapia intensiva.

Dipendenza

In caso di somministrazione di midazolam per la sedazione a lungo termine in terapia intensiva, si deve tenere conto della possibilità di sviluppo di dipendenza dal prodotto. Il rischio di dipendenza aumenta proporzionalmente in rapporto alla dose e alla durata del trattamento.

Sintomi da sospensione

Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare una dipendenza fisica. Una brusca interruzione del trattamento può pertanto essere accompagnata da sintomi da sospensione, quali mal di testa, dolori muscolari, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia, cambi di umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da sospensione è maggiore dopo la brusca interruzione del trattamento, si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio.

Amnesia

Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo è un effetto desiderato in situazioni come ad esempio prima e durante procedure chirurgiche e diagnostiche). La durata di tale condizione è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può creare problemi nei pazienti ambulatoriali, per i quali è prevista la dimissione dopo l’intervento. I pazienti che hanno ricevuto midazolam per via parenterale devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio soltanto se accompagnati.

Reazioni paradosse

Con midazolam si sono manifestate reazioni paradosse quali agitazione, movimenti involontari (tra cui convulsioni tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, collera, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Tali reazioni possono manifestarsi in caso di dosi elevate e/o se l’iniezione è troppo rapida. La più alta incidenza di tali reazioni è stata riscontrata nei bambini e negli anziani.

Eliminazione ritardata del midazolam

L’eliminazione del midazolam può risultare alterata in pazienti che hanno ricevuto composti in grado di inibire o indurre l’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L’eliminazione del midazolam può essere ritardata anche in pazienti con disfunzione epatica e bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).

Prematuri e neonati

A causa di un maggiore rischio di apnea, si consiglia di adottare estrema cautela durante la sedazione di pazienti prematuri o ex-prematuri. È richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Si raccomanda di evitare l’iniezione rapida nella popolazione neonatale.

I neonati hanno organi con funzionalità ridotta e/o immatura e sono inoltre suscettibili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam.

Sono stati osservati eventi emodinamici avversi in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; per tale motivo si deve evitare la rapida somministrazione per via endovenosa in questa popolazione di pazienti.

Midazolam B. Braun 5 mg/ml soluzione iniettabile contiene 2,2 mg di sodio per millilitro. In caso di applicazione di maggiori quantità di soluzione (ad es. più di 10,2 ml corrispondenti a più di 1 mmol di sodio), se ne dovrà tenere conto nei pazienti che seguono una dieta a sodio controllato.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Gli inibitori (vedere paragrafo 4.4) e gli induttori del CYP3A4, ma anche altre sostanze attive (vedi oltre), possono portare a interazioni farmacologiche con il midazolam.

Poiché il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazione parenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relative conseguenze cliniche dovrebbero essere limitate.

Itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo

La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici (itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementa marcatamente i livelli plasmatici di midazolam e prolungano la sua emivita, portando ad una maggiore alterazione dei test psico-sedativi. Le emivite sono aumentate approssimativamente da 3 a 8 ore.

Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non è aumentato o prolungato ad un grado clinicamente significativo dall’itraconazolo; non è pertanto richiesta la riduzione del dosaggio. La somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo, ad es. durante il trattamento in terapia intensiva, può invece provocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressione respiratoria; ciò richiede un aggiustamento della dose.

Verapamil e diltiazem

Non sono disponibili studi di interazione in vivo con somministrazione endovenosa di midazolam e verapamil o diltiazem.

Come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia comunque clinicamente in misura significativa se somministrato in combinazione con questi bloccanti dei canali del calcio, in particolare si verifica un raddoppio dell’emivita e del picco di livello plasmatico. Ciò determina una forte riduzione della performance nei test di coordinazione e della funzione cognitiva, inducendo una profonda sedazione. Quando midazolam è somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio. Sebbene non ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a breve termine, si raccomanda particolare cautela in caso di somministrazioni endovenose di midazolam in associazione a verapamil o diltiazem.

Antibiotici macrolidi: Eritromicina e claritromicina:

A seconda dello studio, la contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina aumenta significativamente di circa quattro volte l’AUC di midazolam e a più del doppio l’emivita del midazolam. Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio.

Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a breve termine, l’effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall’eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nella clearance plasmatica. Particolare cautela deve essere prestata in caso di somministrazione per via endovenosa del midazolam contemporaneamente a eritromicina o claritromicina. Non sono state segnalate interazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi.

Cimetidina e ranitidina

La contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/giorno) e midazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica di midazolam allo steady-state, con conseguente possibile ritardo del risveglio. Al contrario la contemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto. La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano che midazolam per via endovenosa può essere somministrato utilizzando le dosi abituali di cimetidina (400 mg/giorno) e ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio.

Saquinavir

La contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di 0,05 mg/kg di midazolam dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg t.i.d.) a 12 volontari sani ha ridotto la clearance del midazolam del 56% e aumentato l’emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h. Solo gli effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro "effetti globali del farmaco") erano aumentati dal saquinavir.

È pertanto possibile somministrare una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo in associazione con saquinavir. Durante un’infusione prolungata di midazolam, invece, deve essere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedere paragrafo 4.4).

Altri inibitori delle proteasi: ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir

Non sono disponibili studi in vivo di interazione fra midazolam somministrato per via endovenosa ed altri inibitori delle proteasi. Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitori delle proteasi, ha la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l’infusione prolungata se somministrato in combinazione con inibitori delle proteasi diversi dal saquinavir.

Depressivi del sistema nervoso centrale

Altri principi attivi sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam.

La classe farmacologica dei depressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (se utilizzati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antistaminici e principi attivi antiipertensivi che agiscono a livello centrale.

Qualora il midazolam sia somministrato in associazione con altri principi attivi sedativi si deve tenere conto di una sedazione aggiuntiva.

Si raccomanda inoltre di monitorare in particolare l’eventuale ulteriore aumento della depressione respiratoria in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine.

L’alcool può aumentare in misura significativa l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam.

Hypericum perforatum

L’uso prolungato di prodotti medicinali a base d’erbe contenenti Hypericum perforatum causa la riduzione della concentrazione plasmatica di midazolam per induzione selettiva del CYP3A4. Ciò può ridurre l’efficacia terapeutica del midazolam. Dopo la somministrazione per via endovenosa tale effetto risulta considerevolmente meno pronunciato rispetto alla somministrazione per via orale del midazolam.

Atre interazioni

La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l’anestesia generale


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

I dati disponibili sul midazolam sono insufficienti per determinarne la sicurezza durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano alcun effetto teratogeno, ma è stata osservata fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza.

La somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o per l’induzione dell’anestesia in caso di parto cesareo ha prodotto reazioni avverse a carico della madre e del feto (rischio di inalazione nella madre, irregolarità del battito cardiaco fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato).

Inoltre, i figli di madri che hanno ricevuto a lungo benzodiazepine nelle ultime fasi della gravidanza possono avere sviluppato una dipendenza fisica e sussiste il rischio che sviluppino sintomi da sospensione nel periodo postnatale.

Di conseguenza il midazolam non deve essere somministrato durante la gravidanza se non strettamente necessario. È preferibile evitarne l’impiego in caso di parto cesareo.

Si deve tenere conto del rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico in prossimità del parto.

Il midazolam passa nel latte materno in scarsa quantità. È necessario raccomandare alle donne che allattano di interrompere l’allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Sedazione, amnesia, perdita di concentrazione e ridotta forza muscolare possono avere effetti negativi sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti trattati con midazolam dovrebbero essere avvisati di non guidare un veicolo o utilizzare macchinari fino a recupero completo. La decisione relativa alla ripresa di tali attività è di esclusiva competenza del medico. Si raccomanda di accertarsi che il paziente sia accompagnato a casa dopo le dimissioni.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le frequenze delle reazioni avverse sono definite come segue:

molto raro: <1/10.000 pazienti trattati, comprese segnalazioni isolate.

A seguito di iniezione di midazolam sono stati osservati (molto raramente) i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni generali di ipersensibilità: reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo, shock anafilattico.

Disturbi psichiatrici

Confusione, euforia, allucinazioni

Sono state osservate reazioni paradosse quali agitazione, iperattività, ostilità, collera, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni, in particolare tra i bambini e gli anziani.

Patologie del sistema nervoso

Sonnolenza e prolungamento dell’effetto sedativo, riduzione dell’allerta, affaticamento, mal di testa, vertigini, atassia, sedazione post-operatoria e amnesia anterograda, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L’amnesia anterograda può persistere anche al termine della procedura e sono stati osservati casi isolati di amnesia prolungata.

Le convulsioni sono state segnalate con maggiore frequenza nei prematuri e nei neonati.

L’uso di midazolam, anche a dosaggio terapeutico, può causare sviluppo di dipendenza fisica dopo somministrazione endovenosa prolungata; la brusca interruzione del farmaco può essere accompagnata da sintomi da sospensione, tra cui convulsioni.

Sono state segnalate reazioni paradosse, quali movimenti involontari (tra cui convulsioni tonico-cloniche e tremore muscolare), in particolare tra i bambini e gli anziani.

Patologie cardiache

Gravi reazioni avverse cardiache: arresto cardiaco, modifiche della frequenza cardiaca.

Patologie vascolari

Ipotensione, effetti vasodilatatori

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Gravi reazioni avverse respiratorie: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasma.

Il rischio di eventi cardiaci, vascolari e respiratori che mettono in pericolo la vita è particolarmente elevato in pazienti di età superiore a 60 anni e con pre-esistente insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco, soprattutto in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un’iniezione troppo rapida (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, singhiozzo, costipazione, secchezza delle fauci.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rash cutaneo, reazione orticaria, prurito.

Condizioni relative alla sede di somministrazione

Eritema o dolore nel sito d’iniezione, tromboflebite, trombosi.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio sono rappresentati principalmente da un’intensificazione degli effetti farmacologici; sonnolenza, confusione mentale, letargia e rilassamento muscolare o eccitazione paradossa. Sintomi più gravi possono essere areflessia, ipotensione, depressione cardiorespiratoria, apnea e coma.

Trattamento

Nella maggior parte dei casi è sufficiente un attento controllo delle funzioni vitali. Nella gestione del sovradosaggio, attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nell’unita di terapia intensiva. In caso di grave intossicazione accompagnata da coma o depressione respiratoria è indicato il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine. Si raccomanda cautela nell’uso del flumazenil in caso di intossicazione mista con altri farmaci e in pazienti affetti da epilessia già trattata con benzodiazepine. Si sconsiglia l’impiego del flumazenil in pazienti trattati con medicinali antidepressivi triciclici, medicinali epilettogeni o pazienti con elettrocardiogramma (ECG) anomalo (prolungamento dell’intervallo QRS o dell’intervallo QT).


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: derivati delle benzodiazepine,

Codice ATC: N05C D08.

Midazolam è un derivato della serie delle imidazo-benzodiazepine. La base libera è una sostanza liofila con bassa solubilità in acqua.

L’azoto di base in posizione 2 del sistema ad anello delle imidazo-benzodiazepine consente al principio attivo midazolam di formare, con gli acidi, sali solubili in acqua. Ciò produce una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata.

L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da breve durata imputabile alla rapida trasformazione metabolica. Midazolam ha un effetto sedativo e di induzione del sonno di intensità elevata. Esercita inoltre un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa si manifesta un’amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda fatti accaduti durante il periodo di massima azione del farmaco).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento in seguito a iniezione intramuscolare

Il midazolam viene assorbito dal tessuto muscolare in modo rapido e completo. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione intramuscolare è superiore al 90%.

Assorbimento in seguito a somministrazione rettale

Se somministrato per via rettale, il midazolam viene assorbito rapidamente. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge in circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è prossima al 50%.

Distribuzione:

L’andamento della concentrazione plasmatica di midazolam a seguito di iniezione endovenosa mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione calcolato allo stato stazionario è di 0,7-1,2 1/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è del 96 - 98%. La frazione principale del legame a proteine plasmatiche è dovuto all’albumina. é presente un lento e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nella specie umana, midazolam attraversa lentamente la placenta ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono secrete nel latte materno umano.

Metabolismo

Il midazolam è quasi interamente eliminato tramite biotrasformazione. La frazione della dose estratta dal fegato è risultata pari al 30 - 60%. Il midazolam è idrossilato dall’isozima 3A4 del citocromo P450 e il principale metabolita urinario e plasmatico è l’alfa-idrossimidazolam, con concentrazioni plasmatiche pari al 12% della sostanza parentale. L’alfa-idrossimidazolam è farmacologicamente ttivo, ma contribuisce soltanto in misura minima (circa il 10%) agli effetti del midazolam endovenoso.

Eliminazione

In volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è approssimativamente di 1,5 - 2,5 ore e la clearance plasmatica è compresa tra 300 e 500 ml/min. Midazolam è escreto principalmente per via renale (60 - 80% della dose iniettata) e recuperato come alfa-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nell’urina come farmaco immodificato. L’emivita di eliminazione dell’alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Qualora il midazolam sia somministrato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella dell’iniezione in bolo.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Anziani

Negli adulti di età superiore a 60 anni, l’emivita può essere quattro volte più lunga.

Bambini

La velocità di assorbimento rettale nei bambini è simile a quella degli adulti, mentre la biodisponibilità è inferiore (5 - 18%). L’emivita in seguito a somministrazione endovenosa e rettale è più breve nei bambini di età compresa tra 3 - 10 anni (1 - 1,5) rispetto a quella registrata negli adulti. La differenza è conforme alla maggiore clearance metabolica dei bambini.

Neonati

Nei neonati l’emivita è in media compresa tra 6 e 12 ore, probabilmente a causa dell’immaturità epatica; anche la clearance risulta ridotta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti obesi

L’emivita media è superiore nei pazienti obesi rispetto a quelli non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Ciò è dovuto all’aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per il peso corporeo totale. La clearance non è significativamente differente nei pazienti obesi o non obesi.

Pazienti con insufficienza epatica

L’emivita in pazienti cirrotici può essere prolungata e la clearance ridotta rispetto ai valori rilevati in volontari sani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

L’emivita in pazienti con insufficienza renale cronica è analoga a quella riscontrata in volontari sani.

Pazienti con malattie croniche

L’emivita è prolungata fino a sei volte nei pazienti con malattie croniche.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’emivita in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella rilevata in soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Cloruro di sodio,

Acido cloridrico al 10%,

Acqua per preparazioni iniettabili.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Midazolam B. Braun può essere incompatibile con preparati alcalini per uso parenterale, tra cui soluzioni per nutrizione parenterale con pH alcalino.

Il midazolam non deve essere mescolato con soluzioni contenenti bicarbonato o altre soluzioni alcaline, aminoglicosidi, amoxicillina, aminofillina, fosfati o fenotiazine a causa dell’incompatibilità chimica e della comparsa di precipitato.

Il prodotto medicinale non deve essere diluito in soluzioni a base di dextrano.

Non deve essere diluito in soluzioni diverse da quelle menzionate nel paragrafo 6.6.

In letteratura è stata osservata l’incompatibilità dei preparati a base di midazolam con i preparati iniettabili dei seguenti principi attivi:

aciclovir imipenem
albumina mezlocillina sodica
alteplase (attivatore del plasminogeno umano) omeprazolo sodico
amoxicillina sodica fenobarbitone sodico
acetazolamide sodico fenitoina sodica
bumetanide perfenazina enantato
desametasone 21 diidrogeno fosfato potassio canrenoato
diazepam ranitidine cloridrato
dimenidrinato idrocortisone sodico 21 idrogeno succinato
metotrexate disodico sulbactam sodico/ampicillina sodica
enoximone teofillina
flecainide acetate tiopental sodico
fluorouracile trimetoprim/sulfametossazolo
acido folico trometamolo
foscarnet sodico urochinase
furosemide sodico  

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Periodo di validità del prodotto medicinale confezionato per la vendita

Fiale di vetro: 3 anni

Fiale di polietilene: 2 anni

Periodo di validità dopo la diluizione secondo le istruzioni

È stata evidenziata una stabilità chimica e fisica durante l’impiego per 24 ore a temperatura ambiente e per 3 giorni a 5° C.

Dal punto di vista microbiologico, si raccomanda di utilizzare le diluizioni subito dopo la preparazione. Qualora ciò non avvenga, i tempi e le condizioni di conservazione delle soluzioni sono sotto la diretta responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per tenerle al riparo dalla luce.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

• Fiale di vetro incolore di tipo I contenenti: 1 ml. Confezioni: confezioni da 10 fiale

• Fiale di vetro incolore di tipo I, contenenti: 3 ml. Confezioni: confezioni da 10 fiale;

• Fiale di vetro incolore di tipo I, contenenti: 10 ml. Confezioni: confezioni da 5 o 10 fiale;

• Fiale di polietilene trasparenti (polietilene a bassa densità (LDPE), contenenti: 10 ml.

Confezioni: confezioni da 4, 10 o 20 fiale

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Il prodotto è fornito in contenitori monodose. Il contenuto non utilizzato delle fiale aperte deve essere gettato immediatamente.

Da utilizzare esclusivamente se la soluzione è trasparente, incolore e priva di particelle visibili.

Midazolam B. Braun può essere diluito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione di glucosio al 5%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann, fino a raggiungere una concentrazione di 15 mg di midazolam per 100-1000 ml di soluzione per infusione.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen, Germania

Indirizzo postale:

34209 Melsungen, Germania


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

5 mg/ml soluzione iniettabile 10 fiale in vetro da 1 ml A.I.C. n. 037727056/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 10 fiale in vetro da 3 ml A.I.C. n. 037727068/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale in vetro da 10 ml A.I.C. n. 037727070/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 10 fiale in vetro da 10 ml A.I.C. n. 037727082/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 4 fiale LDPE da 10 ml A.I.C. n. 037727094/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 10 fiale LDPE da 10 ml A.I.C. n. 037727106/M;

5 mg/ml soluzione iniettabile 20 fiale LDPE da 10 ml A.I.C. n. 037727118/M.


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

21/11/2007/


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Novembre 2007