Mimpara Compresse Rivestite Con Film
Condividi


CERCA FARMACI O MALATTIE O SINTOMI
  www.carloanibaldi.com
 

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

MIMPARA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Eccipienti:

Ciascuna compressa da 30 mg contiene 2,74 mg di lattosio.

Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Eccipienti:

Ciascuna compressa da 60 mg contiene 5,47 mg di lattosio.

Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Eccipienti:

Ciascuna compressa da 90 mg contiene 8,21 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film, ovale, di colore verde chiaro, con la dicitura "AMG" su un lato e "30" sull'altro lato.

Compressa rivestita con film, ovale, di colore verde chiaro, con la dicitura "AMG" su un lato e "60" sull'altro lato.

Compressa rivestita con film, ovale, di colore verde chiaro, con la dicitura "AMG" su un lato e "90" sull'altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale (end-stage renal disease ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.

Mimpara può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con:

carcinoma paratiroideo.

iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.



Pubblicità

 


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Iperparatiroidismo secondario

Adulti e anziani (> 65 anni)

La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH), la dose di Mimpara deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Mimpara. Si raccomanda di fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose occorre determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Mimpara non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto.

Durante l’aumento graduale della dose è necessario misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con Mimpara o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, sarà necessario prendere appropriate misure, inclusa la modifica della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti

Mimpara non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario

Adulti e anziani (> 65 anni)

La dose iniziale di Mimpara raccomandata nell’adulto è pari a 30 mg due volte al giorno. La dose di Mimpara deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.

Dopo l'inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose occorre determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di Mimpara fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un'interruzione della terapia con Mimpara (vedere paragrafo 5.1).

Bambini e adolescenti

Mimpara non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non è necessario modificare la dose iniziale. Mimpara deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Si raccomanda di assumere Mimpara durante i pasti o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e non divise.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Convulsioni

In tre studi clinici condotti in pazienti con nefropatia cronica (CKD) in dialisi, nel 5% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento Mimpara e placebo, alla valutazione basale era stata riferita una storia di disturbi di tipo convulsivo. In questi studi, sono state osservate convulsioni nell'1,4% dei pazienti trattati con Mimpara e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.

Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca

In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento di insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.

Calcio sierico

Il trattamento con Mimpara non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l'albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità. Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un'eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato Mimpara sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) nel 4% delle misurazioni effettuate. Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, è possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica. In caso di persistenza dell'ipocalcemia è necessario ridurre la dose di Mimpara o interromperne la somministrazione. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazioni di ipocalcemia.

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Generali

Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con Mimpara i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, è necessario ridurre la dose di Mimpara e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

Livelli di testosterone

Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con Mimpara e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con Mimpara per un periodo di 3 anni.

La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

Insufficienza epatica

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, Mimpara deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.


Links sponsorizzati

 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Effetto di altri medicinali su cinacalcet

Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Mimpara potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Mimpara inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36-38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Effetto di cinacalcet su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri Mimpara contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo somministrato per l’insufficienza cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).

Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di Cinacalcet qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90% : 3,0- 4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l'assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell'uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam, un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale (2 mg) non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non vi sono dati clinici provenienti dall'uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione e sul feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Mimpara deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l'allattamento al seno oppure il trattamento con Mimpara.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, determinate reazioni avverse possono influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Iperparatiroidismo secondario

I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con Mimpara e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi.

Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza sono state la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con Mimpara e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservato nel 27% dei pazienti trattati con Mimpara e 15% dei pazienti del gruppo placebo). La nausea e il vomito erano di entità lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) e dal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet).

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (da > 1/100 a < 1/10); non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100); rare (da > 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000).

Alterazioni del sistema immunitario

Non comuni: reazioni di ipersensibilità

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia

Alterazioni del sistema nervoso

Comuni: capogiri, parestesia

Non comuni: convulsioni

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Molto comuni: nausea, vomito

Non comuni: dispepsia, diarrea

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: rash

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Comuni: mialgia

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Comuni: astenia

Indagini diagnostiche

Comuni: ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4), riduzione dei livelli di testosterone (vedere paragrafo 4.4)

Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario

Il profilo di sicurezza di Mimpara in queste popolazioni di pazienti è generalmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con nefropatia cronica. Le più frequenti reazioni avverse da farmaco in queste popolazioni di pazienti sono state nausea e vomito.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse, le cui frequenze non possono essere stimate sulla base dei dati disponibili, sono state identificate nel corso dell’utilizzo post-marketing di Mimpara:

In studi di farmacovigilanza post-marketing, sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, trattati con cinacalcet.

Reazioni allergiche, inclusi angioedema ed orticaria.


Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza.

Il sovradosaggio di Mimpara può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01.

Meccanismo d'azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.

La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet. Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2-6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell'intervallo fra le somministrazioni (ogni 24 ore). Negli studi clinici su Mimpara i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell'intervallo tra una dose e la successiva.

Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell'intervallo fra le somministrazioni.

Iperparatiroidismo secondario

Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario, non controllato, sottoposti a dialisi, sono stati condotti tre studi clinici, in doppio cieco e controllati verso placebo, della durata di 6 mesi (n = 1136). I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. Nei tre studi, l'endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All'incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ³ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.

Le riduzioni dell’iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalità di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di vitamina D.

La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.

Studi clinici in pazienti con insufficienza renale cronica ed iperparatiroidismo secondario, non in dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l'efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi, trattati con cinacalcet: ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario

Nello studio clinico principale, 46 pazienti (29 con carcinoma paratiroideo, 17 con iperparatiroidismo primario [che non avevano risposto o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia]) hanno ricevuto cinacalcet fino a 3 anni (in media 328 giorni i pazienti con carcinoma paratiroideo e 347 giorni i pazienti con iperparatiroidismo primario). Cinacalcet è stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l) mentre nei pazienti con iperparatiroidismo primario la calcemia è diminuita da 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l). Diciotto dei 29 pazienti (62%) con carcinoma paratiroideo e 15 su 17 pazienti (88%) con iperparatiroidismo primario hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).


Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Dopo somministrazione orale di Mimpara, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2-6 ore.

In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20-25%. La somministrazione di Mimpara con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%. Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.

Dopo l'assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita iniziale di circa 6 ore e un'emivita terminale di 30-40 ore. I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range posologico da 30 a 180 mg una volta al giorno. L'assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della limitata solubilità. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo. Il volume di distribuzione è elevato (circa 1000 litri), indicando un'ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.

Cinacalcet viene metabolizzato da diversi enzimi, soprattutto dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non è stato ancora caratterizzato clinicamente). I principali metaboliti circolanti sono inattivi.

I dati in vitro mostrano che cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni raggiunte con dosi terapeutiche non inibisce altri enzimi CYP inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4o gli induttori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione. L'escrezione renale dei metaboliti è stata la prevalente via di eliminazione della radioattività. Circa l'80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all'età.

Insufficienza renale: il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.

Insufficienza epatica: l'insufficienza epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all'incirca 2 volte più elevata in soggetti con insufficienza moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con insufficienza grave. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave l'emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%. Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dall'insufficienza epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al sesso.

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica di cinacalcet è stata studiata in 12 pazienti pediatrici (6-17 anni) con CKD sottoposti a dialisi che hanno ricevuto una singola dose orale di 15 mg. I valori medi della AUC e di Cmax (23,5 (intervallo 7,22 - 77,2) ng*hr/ml e 7,26 (intervallo 1,80 - 17,4) ng/ml, rispettivamente) erano approssimativamente entro il 30% della media dei valori per la AUC e Cmax osservati in uno studio singolo in adulti sani che avevano ricevuto una dose singola di 30 mg (33,6 (intervallo 4,75 - 66,9) ng*hr/ml e 5,42 (intervallo 1,41 - 12,7) ng/ml, rispettivamente). A causa dei limitati dati disponibili nei soggetti pediatrici, non si può escludere la possibilità di esposizioni più elevate in soggetti più leggeri/più giovani rispetto a soggetti più pesanti/più vecchi. La farmacocinetica in soggetti pediatrici dopo dosi multiple non è stata studiata.

Fumo: la clearance di cinacalcet è più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare potrebbe influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell'uomo per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (180 mg al giorno). In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell'uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all'incirca la metà di quelli sopra indicati).

Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell'assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un'ipocalcemia grave. È stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.

Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell'ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali sperimentali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.

In studi in vitro, i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Nucleo della compressa

Amido di mais pregelatinizzato

Cellulosa microcristallina

Povidone

Crospovidone

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa

Cera carnauba

Opadry II verde: (Lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio biossido [E171], glicerolo triacetato, indigotina [E132], ossido di ferro giallo [E172])

Opadry chiaro: (Ipromellosa, macrogol)


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Blister: 4 anni.

Flacone: 4 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in Aclar/PVC/PVAc/alluminio contenente 14 compresse. Confezioni da 1 blister (14 compresse), 2 blister (28 compresse) o 6 blister (84 compresse).

Flacone in polietilene ad alta densità con una spirale in cotone e un tappo in polipropilene a prova di bambino con sigillo a induzione, confezionato in una scatola di cartone. Ciascun flacone contiene 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Paesi Bassi


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/04/292/001 scatola da 14 compresse

036598011

EU/1/04/292/002 scatola da 28 compresse

036598023

EU/1/04/292/003 scatola da 84 compresse

036598035

EU/1/04/292/004 flacone da 30 compresse

036598124

EU/1/04/292/005 scatola da 14 compresse

036598047

EU/1/04/292/006 scatola da 28 compresse

036598050

EU/1/04/292/007 scatola da 84 compresse

036598062

EU/1/04/292/008 flacone da 30 compresse

036598074

EU/1/04/292/009 scatola da 14 compresse

036598086

EU/1/04/292/010 scatola da 28 compresse

036598098

EU/1/04/292/011 scatola da 84 compresse

036598100

EU/1/04/292/012 flacone da 30 compresse

036598112


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 22 Ottobre 2004

Data di rinnovo dell’autorizzazione: 23 Settembre 2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

31 Agosto 2009