Mycamine 100
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Mycamine 100 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascun flaconcino contiene 100 mg di micafungin (come sale sodico).
Dopo ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungin (come sale sodico).

Eccipienti: Ogni flaconcino da 100 mg contiene 200 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere per soluzione per infusione. Polvere compatta bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Mycamine è indicata per:

Adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani:

-Trattamento della candidosi invasiva.

-Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa.

-Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.

Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:

-Trattamento della candidosi invasiva.

-Profilassi dell'infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni.

La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale di sviluppare tumori epatici (vedere paragrafo 4.4). Mycamine deve perciò essere usata solo se l'utilizzo di altri antifungini non è appropriato.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali sull'utilizzo appropriato degli agenti antifungini.

Il trattamento con Mycamine deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine.

Prima di iniziare la terapia devono essere acquisiti dei campioni per colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l'istopatologia) allo scopo di isolare e identificare gli organismi che sono causa della patologia. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Tuttavia, una volta che tali risultati si rendano disponibili, la terapia antifungina deve essere aggiustata di conseguenza.

La posologia di Mycamine dipende dal peso corporeo del paziente in base alle seguenti tabelle:

Uso in pazienti adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani

Indicazione Peso corporeo > 40 kg Peso corporeo ≤ 40 kg
Trattamento della candidosi invasiva 100 mg/die* 2 mg/kg/die*
Trattamento della candidosi esofagea 150 mg/die 3 mg/kg/die
Profilassi delle infezioni da Candida 50 mg/die 1 mg/kg/die

*Se la risposta del paziente è inadeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.

Durata del trattamento

Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Candidosi esofagea: per il trattamento della candidosi esofagea, Mycamine deve essere somministrata per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi.

Profilassi delle infezioni da Candida:

per la profilassi delle infezioni da Candida, Mycamine deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai neutrofili.

Uso in bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età

Indicazione Peso corporeo > 40 kg Peso corporeo ≤ 40 kg
Trattamento della candidosi invasiva 100 mg/die* 2 mg/kg/die*
Profilassi delle infezioni da Candida 50 mg/die 1 mg/kg/die

* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.

Durata del trattamento

Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Profilassi delle infezioni da Candida: per la profilassi delle infezioni da Candida, Mycamine deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai neutrofili. L'esperienza sull'uso di Mycamine nei pazienti di età inferiore ai 2 anni è limitata.

Genere/Razza Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base al genere o alla razza (vedere paragrafo 5.2).

Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono attualmente disponibili dati sull'uso di Mycamine in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, quindi il suo uso non è consigliato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale Non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora. Infusioni eseguite in tempo più rapido possono causare frequenti reazioni istamino-mediate. Per le istruzioni di ricostituzione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Effetti epatici: Nei ratti si è osservato lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e di tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento di 3 mesi o maggiore. Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo di tumori è approssimativamente all'interno dell'intervallo di esposizione clinica. La rilevanza di questo risultato per l'uso terapeutico nei pazienti non può essere esclusa. Le funzionalità epatiche devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con micafungin. Per minimizzare il rischio di rigenerazione indotta e la potenziale successiva formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti di ALT/AST, si consiglia un'interruzione precoce del trattamento. Il trattamento con micafungin deve essere condotto eseguendo un'attenta analisi del rapporto rischio/beneficio, in particolare nel caso di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con patologie epatiche croniche note per rappresentare una condizione preneoplastica quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti che includano proprietà epatotossiche e/o genotossiche.

Il trattamento con micafungin è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento di ALT, AST o bilirubina totale > 3 volte l'ULN) sia nei volontari sani che nei pazienti. Per alcuni pazienti sono state riportate disfunzioni epatiche più gravi, epatiti o insufficienza epatica, inclusi casi fatali. I pazienti pediatrici < 1 anno di età possono essere maggiormente soggetti a danni epatici (vedere paragrafo 4.8).

Non sono disponibili dati sufficienti relativi alla farmacocinetica di micafungin in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Nel corso della somministrazione con micafungin possono verificarsi reazioni anafilattoidi compreso lo shock anafilattico. Se si verificano tali reazioni, l'infusione di micafungin deve essere sospesa e deve essere somministrato un trattamento adeguato.

In pazienti trattati con micafungin sono stati riportati casi rari di emolisi compresa emolisi acuta endovascolare o anemia emolitica. Pazienti che sviluppano evidenze cliniche o analitiche di emolisi in corso di terapia con micafungin devono essere attentamente monitorati per l'eventuale riscontro del peggioramento delle condizioni ed è necessario valutare se continuare la terapia con micafungin in base al rapporto rischio/beneficio.

Micafungin può causare problemi renali, insufficienza renale e test di funzionalità renale anomali. I pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare un eventuale peggioramento della funzionalità renale.

L'incidenza di alcune reazioni avverse è stata riscontrata essere più alta nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).

Questo medicinale per uso endovenoso contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicinali metabolizzati dalle vie mediate attraverso il CYP3A.

Sono stati condotti studi di interazione con farmaci in soggetti sani per valutare il potenziale di interazione tra micafungin e micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e amfotericina B. In tali studi non è stata evidenziata alcuna alterazione della farmacocinetica di micafungin. Non sono necessari aggiustamenti della dose di micafungin quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza. L'esposizione (AUC) a itraconazolo, sirolimus e nifedipina è risultata lievemente aumentata in presenza di micafungin (22%, 21% e 18%, rispettivamente).

Pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione a Mycamine devono essere monitorati per la tossicità degli stessi, e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non vi sono dati riguardanti l'uso di micafungin in donne in gravidanza. In studi condotti su animali micafungin ha attraversato la barriera placentare ed è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Mycamine non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Non è noto se micafungin sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che micafungin viene escreto nel latte materno. La decisione di continuare o interrompere l'allattamento o di continuare o interrompere la terapia con Mycamine deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio portato dalla terapia con Mycamine per la madre.

Negli studi su animali è stata osservata tossicità a livello testicolare (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani micafungin può influenzare la fertilità maschile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Comunque possono verificarsi reazioni avverse che potrebbero influenzare l'abilità di guidare e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Il profilo di sicurezza di micafungin si basa su dati derivanti dal trattamento di 3028 pazienti con micafungin durante gli studi clinici: 2002 pazienti affetti da infezioni da Candida (comprendenti candidemia, candidosi invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti affetti da aspergillosi invasiva (principalmente infezioni refrattarie) e 651 pazienti trattati per la profilassi di infezioni sistemiche fungine.

I pazienti trattati con micafungin durante gli studi clinici costituiscono una popolazione di pazienti in condizioni critiche con l'esigenza di assumere una molteplicità di medicinali, compresi chemioterapie antitumorali, potenti immunosoppressori sistemici e antibiotici ad ampio spettro. I pazienti trattati presentavano un'ampia gamma di condizioni concomitanti complesse quali tumori ematologici e infezioni da HIV, oppure erano pazienti trapiantati, e/o ricoverati in terapia intensiva.

I pazienti trattati con micafungin per profilassi erano pazienti ad alto rischio di infezioni fungine, in procinto di ricevere un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplant - HSCT).

Nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato reazioni avverse da farmaco. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state nausea (2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (2,3%). I dati di tollerabilità non hanno presentato differenze clinicamente significative se analizzati per genere o razza.

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse in accordo alla classificazione per sistemi e organi ed alla terminologia MedDRA. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi ed organi Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico leucopenia, neutropenia, anemia pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, ipoalbuminemia anemia emolitica, emolisi (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattica/anafilattoide (vedere paragrafo 4.4), ipersensibilità
Patologie endocrine iperidrosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia iponatremia, iperpotassiemia, ipofosfatemia, anoressia
Disturbi insonnia, ansietà,
psichiatrici confusione
Patologie del sistema nervoso cefalea sonnolenza, tremori, capogiro, disgeusia
Patologie cardiache tachicardia, palpitazioni, bradicardia
Patologie vascolari flebite ipotensione, ipertensione, vampate shock
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea
Patologie gastrointestinali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale dispepsia, costipazione
Patologie epatobiliari aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi, incremento della bilirubina ematica (incluso iperbilirubinemia), alterazioni dei test di funzionalità epatica insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), aumento della gammaglutamiltransferasi, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite danni epatocellulari inclusi casi fatali. (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash orticaria, prurito, eritema
Patologie renali e urinarie aumento della creatinina ematica, aumento della concentrazione di urea nel sangue, peggioramento dell'insufficienza renale Compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4), insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, brividi trombosi al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, dolore al sito di iniezione, edema periferico
Esami diagnostici aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue

Possibili sintomi di tipo allergico
Durante gli studi clinici sono stati riportati sintomi quali rash e brividi. La maggioranza di essi è stata di intensità da lieve a moderata e non ha limitato il trattamento. Reazioni gravi (ad es. reazione anafilattoide 0,2%, 6/3028) non sono state comunemente riportate nel corso di terapia con micafungin e solo in pazienti con gravi condizioni preesistenti (ad es. AIDS avanzato, tumori) che richiedevano molteplici terapie concomitanti.

Reazioni avverse epatiche
L'incidenza complessiva delle reazioni avverse epatiche riscontrata negli studi clinici in pazienti trattati con micafungin è stata dell'8,6% (260/3028). La maggior parte delle reazioni avverse epatiche sono state di intensità da lieve a moderata. Le reazioni più frequenti sono state l'aumento di AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina ematica (1,6%) e l'alterazione dei test di funzionalità epatica (1,5%). Un basso numero di pazienti (1,1%; 0,4% gravi) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti epatici. Si sono verificati rari casi di grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni al sito di iniezione
Nessuna delle reazioni avverse al sito di iniezione risultava essere tale da limitare il trattamento.

Pazienti pediatrici
L'incidenza di alcune reazioni avverse (elencate nella tabella più sotto) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Inoltre, i pazienti pediatrici < 1 anno di età incorrono con una frequenza due volte maggiore in un aumento di ALT, AST e AP rispetto a pazienti pediatrici più grandi (vedere paragrafo 4.4). La ragione più probabile per queste differenze è stata la differenza nelle condizioni di fondo se paragonate agli adulti o ai pazienti pediatrici più grandi tenuti sotto osservazione negli studi clinici. Al momento di ingresso nello studio, la proporzione di pazienti pediatrici sofferenti di neutropenia era diverse volte più alta che nei pazienti adulti (40,2% e 7,3% rispettivamente in bambini e adulti), come pure l'HSCT allogenico (29,4% e 13,4% rispettivamente) e la presenza di tumori ematologici (29,1% e 8,7% rispettivamente).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune trombocitopenia

Patologie cardiache

Comune tachicardia

Patologie vascolari

Comune ipertensione, ipotensione

Patologie epatobiliari

Comune iperbilirubinemia, epatomegalia

Patologie renali e urinarie

Comune insufficienza renale acuta, aumento della concentrazione di urea nel sangue

 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose massima totale 896 mg) sono state somministrate nel corso degli studi clinici in pazienti adulti senza che fosse segnalata una tossicità che limitasse il dosaggio. Un caso di sovradosaggio pari a 7,8 mg/kg/die per 7 giorni è stato segnalato in un neonato. Non sono state osservate reazioni avverse associate con questa dose elevata. Non vi è esperienza di sovradosaggio di micafungin. In caso di sovradosaggio, devono essere somministrati misure di supporto generali e un trattamento sintomatico. Micafungin è altamente legato alle proteine plasmatiche e non è dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Altri antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J02AX05

Meccanismo d'azione Micafungin inibisce in maniera non competitiva la sintesi dell'1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina. 1,3-β-D-glucano non è presente nelle cellule di mammifero. Micafungin dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida e inibisce in maniera importante ed efficace la crescita delle ife delle specie di Aspergillus.

Relazione PK/PD In un modello murino di aspergillosi polmonare (immunosoppressione con idrocortisone, infezione endonasale con Aspergillus fumigatus) è stata riscontrata una interazione additiva o sinergica della farmacodinamica di micafungin e amfotericina B.

Meccanismo(i) di resistenza Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nel gene Fks1 che codifica per la subunità maggiore della glucano sintetasi.

Concentrazione-limite di sensibilità (breakpoint) I test di sensibilità sono stati effettuati, con modifiche, in accordo ai metodi previsti dal Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) M27-A2 (per le specie di Candida) e M38-A (per le specie di Aspergillus), rispettivamente. Ad oggi, non sono state stabilite tecniche standardizzate per misurare la sensibilità degli inibitori della sintesi dell'1,3-β-D-glucano e i risultati dei test di sensibilità non hanno necessariamente una correlazione con il risultato clinico.

Sebbene non siano stati stabiliti valori di breakpoint della MIC per le echinocandine, una MIC ≤ 2 mg/l include >99% di tutte le specie di Candida isolate in clinica senza escluderne alcuna e rappresenta una concentrazione che è facilmente mantenuta nell'intervallo posologico. Infezioni causate da specie di Candida che si trovino in questo intervallo di MIC è probabile che rispondano alla terapia.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e col tempo per le specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni sono solo una guida riguardo la probabilità che i microrganismi possano essere o meno sensibili a micafungin. Dove è possibile, le informazioni sull'intervallo di resistenza acquisita ai singoli microrganismi in Europa sono indicate fra parentesi.

Specie solitamente sensibili [intervallo di MIC in Europa, mg/l]
Candida albicans [0,007-0,25]
Candida glabrata [0,007-0,12]
Candida tropicalis [0,007-0,12]
Candida krusei [0,015-0,12]
Candida kefyr [0,03-0,06]
Candida parapsilosis [0,12-2]
Candida guilliermondii [0,5]
Candida lusitaniae [0,12-0,25]
Candida spp. [0,015-0,5] (comprese C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus niger
Aspergillus terreus
Aspergillus nidulans
Aspergillus versicolor
La forma miceliale di funghi dimorfici (per es. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis)
Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema
Nessuna
Organismi che presentano resistenza intrinseca
Cryptococcus spp.
Pseudoallescheria spp.
Scedosporium spp.
Fusarium spp.
Trichosporon spp.
Zygomycetes spp.

Informazioni provenienti da studi clinici Candidemia e Candidosi invasiva: micafungin (100 mg/die o 2 mg/kg/die) si è dimostrato meglio tollerato e con la stessa efficacia di amfotericina B liposomiale (3 mg/kg) quale trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva in uno studio di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale. Micafungin e amfotericina B liposomiale sono state somministrate per una durata mediana del trattamento di 15 giorni (intervallo: da 4 a 42 giorni nei pazienti adulti; da 12 a 42 giorni nei bambini). Nei pazienti adulti è stata dimostrata non inferiorità e risultati simili sono stati dimostrati per la sottopopolazione pediatrica (inclusi neonati e neonati prematuri). I risultati di efficacia erano in accordo, e non dipendevano dalla specie di Candida all'origine dell'infezione, dal sito primario di infezione e dalla condizione di neutropenia (vedere Tabella). Durante il trattamento, micafungin ha dimostrato, rispetto all'amfotericina B liposomiale, una riduzione inferiore del picco medio nella velocità di filtrazione glomerulare stimata (p<0,001) e una minore incidenza di reazioni correlate all'infusione (p=0,001).

Successo globale di trattamento nel gruppo ''per protocol'', studio sulla candidosi invasiva

Micafungin Amfotericina B Liposomiale Differenza% [95% IC]
N n (%) N n (%)
Pazienti adulti
Successo globale di trattamento 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] �€�
Successo globale di trattamento in base alle condizioni di neutropenia
Neutropenia all'inizio del trattamento 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] �€�
Assenza di neutropenia all'inizio del trattamento 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pazienti Pediatrici
Successo globale di trattamento 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 anni di età 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Neonati prematuri 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Neonati (da 0 giorni a < 4 settimane) 7 7 (100) 5 4 (80)
Da 2 a 15 anni di età 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Successo globale di trattamento combinato per pazienti adulti e pediatrici per specie di Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Specie non-albicans ¶: tutte 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

�€� Differenza nel successo globale di trattamento tra le percentuali dei gruppi micafungin e amfotericina B liposomiale e relativo intervallo di confidenza al 95% (α a due code con approssimazione alla distribuzione normale standardizzata).

�€� Aggiustato per lo stato di neutropenia: endpoint primario.

§ Il campione della popolazione pediatrica non aveva una numerosità tale da permettere l'analisi di non inferiorità.

¶ Efficacia clinica è stata anche osservata (< 5 pazienti) nelle seguenti specie di Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.

Candidosi esofagea:
in uno studio randomizzato in doppio cieco che ha messo a confronto micafungin con fluconazolo nel trattamento di prima linea della candidosi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una dose singola del farmaco in studio. La durata mediana del trattamento è risultata essere di 14 giorni, e la mediana della dose media giornaliera è stata di 150 mg per micafungin (n=260) e di 200 mg per fluconazolo (n=258). Un grado endoscopico 0 (diagnosi di guarigione su base endoscopica) alla fine del trattamento è stato osservato nell'87,7% (228/260) e nell'88,0% (227/258) dei pazienti nel gruppo di micafungin e fluconazolo rispettivamente (IC al 95% per la differenza: [5,9%, 5,3%]). Il limite inferiore di IC al 95% era al di sopra del margine predefinito di non-inferiorità del -10%, cosa che dimostra la non-inferiorità. La natura e l'incidenza degli eventi avversi erano simili fra i due gruppi in trattamento.

Profilassi:
micafungin si è dimostrato più efficace di fluconazolo per la profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio di sviluppo di infezioni fungine sistemiche (pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT] in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico). Il successo del trattamento è stato definito quale assenza di una infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del trattamento e l'assenza di un'infezione sistemica fungina comprovata o probabile al termine dello studio. La maggior parte dei pazienti (97%, n=882) manifestavano neutropenia all'inizio del trattamento (< 200 neutrofili/µl). La neutropenia si è mantenuta per una mediana di 13 giorni. Si è utilizzata una dose fissa di 50 mg (1,0 mg/kg) per micafungin e 400 mg (8 mg/kg) per fluconazolo. La durata media del trattamento è stata di 19 giorni per micafungin e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (n=798) e di 23 giorni per entrambi i gruppi di trattamento nella popolazione pediatrica (n=84). La percentuale di successo del trattamento è risultata essere più alta in maniera statisticamente significativa per micafungin rispetto a fluconazolo (1,6% contro 2,4% in caso di infezioni intercorrenti). Infezioni intercorrenti da Aspergillus sono state osservate in 1 paziente contro 7 e infezioni intercorrenti da Candida (breaktdrough infections) comprovate o probabili sono state osservate in 4 pazienti contro 2, nel gruppo micafungin e nel gruppo fluconazolo rispettivamente. Altre infezioni intercorrenti erano causate da Fusarium (1 e 2 pazienti, rispettivamente) e Zygomycetes (1 e 0 pazienti, rispettivamente). La natura e l'incidenza delle reazioni avverse erano simili tra i gruppi di trattamento.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento
Micafungin è un farmaco somministrato per via endovenosa. La farmacocinetica di micafungin è lineare per un intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute e lo steady-state è raggiunto generalmente in 4-5 giorni.

Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa le concentrazioni di micafungin declinano in maniera biesponenziale. Il farmaco viene rapidamente distribuito nei tessuti. Nella circolazione sistemica il legame alle proteine plasmatiche di micafungin è esteso (> 99%) soprattutto con l'albumina. Il legame con l'albumina è indipendente dalla concentrazione di micafungin (10-100 µg/ml). Il volume di distribuzione allo steady-state (Vss) è risultato essere approssimativamente di 18-19 litri.

Metabolismo
Micafungin immodificato è la molecola principale presente nella circolazione sistemica. E' stato dimostrato che micafungin viene metabolizzato in diversi composti; di questi, i metaboliti di micafungin M-1 (forma catecolica), M-2 (forma metossilica di M-1) e M-5 (idrossilazione di una catena laterale) sono stati identificati nella circolazione sistemica. L'esposizione a tali metaboliti è bassa e nessuno di essi contribuisce all'efficacia terapeutica complessiva di micafungin. Nonostante micafungin sia un substrato per il CYP3A in vitro, l'idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via metabolica di micafungin in vivo.

Eliminazione ed escrezione
L'emivita media terminale è approssimativamente di 10-17 ore e si mantiene invariata attraverso le dosi fino a 8 mg/kg e dopo somministrazione singola e ripetuta. La clearance totale è risultata essere di 0,15-0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti e non dipende dalla dose dopo somministrazione singola e ripetuta. In seguito a singola somministrazione endovenosa di 14C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l'11,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell'arco di 28 giorni. Questi dati indicano che l'eliminazione di micafungin è principalmente non renale. Nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in tracce, mentre il metabolita M-5, il metabolita presente in quantità maggiore, rappresentava un totale pari al 6,5% della molecola originaria.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici:
nei pazienti pediatrici i valori di AUC sono risultati proporzionali alla dose all'interno dell'intervallo di dosi di 0,5-4 mg/kg. La clearance è risultata essere influenzata dall'età, con valori medi di circa 1,3 volte maggiori nei bambini più piccoli (2-11 anni) rispetto a quelli dei bambini più grandi (12-17 anni). I bambini più grandi avevano valori di clearance simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media nei neonati prematuri (età gestazionale di circa 26 settimane) è approssimativamente 5 volte maggiore di quella degli adulti.

Anziani:
quando somministrato come infusione singola di 50 mg in 1ora, la farmacocinetica di micafungin nell'anziano (età 66-78 anni) era simile a quella nei soggetti giovani (20-24 anni). Non sono necessari aggiustamenti della dose negli anziani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: in uno studio eseguito su pazienti aventi insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh di 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungin non ha mostrato significative differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8). Perciò, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica di micafungin non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale:
una compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min) non influisce significativamente sulla farmacocinetica di micafungin. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Genere/razza:
genere e razza (caucasica, nera e orientale) non influenzano in maniera significativa i parametri farmacocinetici di micafungin. Non sono necessari aggiustamenti della dose in rapporto al genere e alla razza.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e tumori epatocellulari nei ratti si è rivelato dipendente sia dalla dose sia dalla durata del trattamento con micafungin. Il numero di FAH osservati dopo un periodo di trattamento di 13 settimane o più lungo è rimasto tale dopo un periodo di sospensione di 13 settimane e gli stessi FAH si sono trasformati in tumori epatocellulari durante il seguente periodo libero da trattamenti che copriva l'intero arco di vita dei ratti. Non sono stati condotti studi standard sulla carcinogenicità ma lo sviluppo di FAH è stato valutato in femmine di ratto fino a 20 e 18 mesi dopo l'interruzione di un trattamento di 3 e 6 mesi rispettivamente. In entrambi gli studi l'aumento dell'incidenza/numero dei tumori epatocellulari è stato osservato dopo i periodi di interruzione del trattamento di 18 e 20 mesi sia nel gruppo che aveva utilizzato le alte dosi di 32 mg/kg/die sia nel gruppo che aveva utilizzato basse dosi (sebbene non statisticamente rilevante). L'esposizione plasmatica alla presunta soglia per lo sviluppo dei tumori nel ratto (cioè la dose alla quale non sono rilevati FAH e tumori epatici) era nello stesso intervallo dell'esposizione clinica. La rilevanza del potenziale epatocancerogeno di micafungin per l'utilizzo terapeutico negli esseri umani non è nota.

La tossicologia di micafungin in seguito a somministrazioni ripetute endovenose nel ratto e/o nel cane ha evidenziato effetti avversi su fegato, tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili. I livelli di esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più bassi. Conseguentemente, può essere previsto il verificarsi di questi effetti avversi nell'uso clinico di micafungin su esseri umani.

Durante i test standard di farmacologia tossicologica gli effetti di micafungin sul rilascio di istamina e gli effetti cardiovascolari erano manifesti, e, al di sopra di una determinata soglia, sono risultati essere dipendenti dal tempo di infusione. L'ampliamento del tempo di infusione, riducendo il picco di concentrazione plasmatica, sembra diminuire questo effetto.

Durante studi di tossicità per dose ripetuta nel ratto i segni di epatotossicità consistevano in un aumento degli enzimi epatici e in cambiamenti degenerativi degli epatociti, accompagnati da segni di rigenerazione compensatoria. Gli effetti sul fegato nel cane sono rappresentati da aumento del peso e ipertrofia centrolobulare, e non sono stati osservati cambiamenti degenerativi degli epatociti.

Nel ratto, la vacuolizzazione dell'epitelio pelvico renale così come la vacuolizzazione e l'ispessimento (iperplasia) dell'epitelio vescicale sono stati osservati in studi a dose ripetuta della durata di 26 settimane. In un secondo studio di 26 settimane l'iperplasia delle cellule transizionali della vescica urinaria si è verificata con una incidenza decisamente inferiore. Questi risultati hanno mostrato reversibilità in un periodo di follow-up di 18 mesi. La durata della somministrazione di micafungin in questi studi nel ratto (6 mesi) supera la durata usuale della somministrazione di micafungin nei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Micafungin provoca emolisi nel sangue di coniglio in vitro. Nel ratto, sono stati osservati segni di anemia emolitica dopo iniezioni in bolo ripetute di micafungin. In studi su somministrazioni ripetute nel cane, non è stata osservata anemia emolitica.

Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un ridotto peso dei cuccioli alla nascita. Nei conigli alla dose di 32 mg/kg/die si è verificato un aborto. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale, aumento del peso dell'epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%); tuttavia, in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non sono avvenute. Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell'epitelio seminifero e diminuzione degli spermatozoi nell'epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento. Nel cane giovane un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e all'epididimo in maniera dose-dipendente ma, dopo un periodo libero da trattamenti di 13 settimane, si è osservato un incremento dose-dipendente relativo a queste lesioni nei gruppi in remissione trattati. In studi di fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservati compromissioni della fertilità maschile o femminile.

Micafungin non è risultato mutageno o clastogenico quando valutato in una batteria standard di test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla sintesi di DNA non programmata che utilizzava epatociti di ratto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Lattosio monoidrato
Acido citrico anidro (per aggiustare il pH)
Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Questo medicinale non deve essere miscelato o infuso con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

Flaconcino non aperto: 3 anni.

Concentrato ricostituito in flaconcino:
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C se ricostituito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Soluzione per infusione diluita:
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Mycamine non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico le soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a temperature pari a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Flaconcini non aperti: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con tappo di gomma di isoprene-isobutilene (Teflon-laminato) e capsula rimuovibile. Il flaconcino è avvolto con una pellicola protettiva per gli UV.

Fornito in confezioni da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Mycamine non deve essere miscelata o infusa insieme ad altri prodotti ad eccezione di quelli indicati di seguito. Mycamine viene ricostituita e diluita a temperatura ambiente e in asepsi come segue:

1. Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo con alcool.

2. Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ml (5%) (prelevati da un flacone/sacca da 100 ml). Anche se il concentrato sviluppa schiuma, è necessario porre la massima attenzione per rendere minima la quantità di schiuma generata. Deve essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Mycamine per ottenere la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).

3. Ruotare il flaconcino con delicatezza. NON AGITARE. La polvere si dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente. Il flaconcino è monouso. Si prega quindi di eliminare immediatamente il concentrato ricostitutito non utilizzato.

4. Aspirare tutto il concentrato, una volta ricostituito, da ciascun flaconcino e trasferirlo nel flacone/sacca da infusione da cui era stato in origine prelevato. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione è stata dimostrata per 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita come descritto precedentemente.

5. Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca da infusione per favorire la dispersione della soluzione diluita ma NON agitare per evitare il formarsi di schiuma. Se la soluzione si presenta torbida o è precipitata, non utilizzarla.

6. Inserire il flacone/la sacca da infusione contenente la soluzione per infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla dalla luce.

Preparazione della soluzione per infusione

Dose (mg) Flaconcino di Mycamine da utilizzare (mg/flaconcino) Volume di sodio cloruro (0,9%) o di glucosio (5%) da aggiungere ad ogni flaconcino Volume (concentrazione) della polvere ricostituita Infusione Standard (portata a 100 ml) Concentrazione finale
50 1 x 50 5 ml circa 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml circa 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml circa 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml circa 10 ml 2,0 mg/ml

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa approssimativamente nell'arco di 1 ora.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Astellas Pharma Europe B.V. Elisabetdhof 19 2353 EW Leiderdorp Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/08/448/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

25/04/2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA)