Neorecormon Siringhe Preriempite 1000Ui
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

NeoRecormon 1000 UI soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Una siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 1000 unità internazionali (UI) corrispondenti a 8,3 microgrammi di epoetina beta* (eritropoietina umana ricombinante).

Un ml di soluzione iniettabile contiene 3333 UI di epoetina beta.

*Prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) attraverso la tecnica del DNA ricombinante.

Eccipienti:

Fenilalanina (fino a 0,3 mg per siringa)

Sodio (meno di 1 mmol per siringa)

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Soluzione iniettabile.

Soluzione incolore, da chiara a lievemente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

- trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici.

- prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane.

- trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia.

- incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia con NeoRecormon deve essere iniziata da medici esperti nelle sopracitate indicazioni. Essendo state segnalate in casi isolati reazioni anafilattoidi, si raccomanda di somministrare la prima dose sotto il controllo del medico.

NeoRecormon siringa preriempita è pronto per l'uso. Possono essere iniettate solo soluzioni chiare o leggermente opalescenti e praticamente prive di particelle visibili.

NeoRecormon in siringa preriempita è un medicinale sterile ma senza conservanti. Per nessun motivo si deve somministrare più di una dose per siringa; il medicinale è solo per dose singola.

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica

Sintomi e sequele dell'anemia possono variare in funzione dell'età, del sesso e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico. NeoRecormon deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa per aumentare l'emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). La via sottocutanea è da preferirsi in pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare punture alle vene periferiche. In caso di somministrazione endovenosa, la soluzione deve essere iniettata in circa 2 minuti, nei pazienti emodializzati attraverso la fistola arterovenosa alla fine della dialisi.

In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La variabilità dell'emoglobina deve essere gestita attraverso l'aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.

Si deve evitare un incremento dell'emoglobina maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad una appropriata correzione del dosaggio, come indicato. Se l'entità dell'aumento dell'emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua a crescere, si deve interrompere la terapia fino a quando il livello di emoglobina comincia a diminuire, punto al quale la terapia deve essere ricominciata a una dose inferiore del 25% circa rispetto a quella somministrata in precedenza.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di NeoRecormon per controllare adeguatamente i sintomi dell'anemia.

In presenza di ipertensione o di patologie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche, l'incremento settimanale di Hb e il valore massimo di Hb da raggiungere devono essere determinati su base individuale, considerando il quadro clinico.

Il trattamento con NeoRecormon è diviso in due fasi:

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipertensione scarsamente controllata.

Nell'indicazione "incremento della quantità di sangue autologo": infarto miocardico o ictus nel mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venose profonde come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

NeoRecormon deve essere usato con cautela in presenza di anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, epilessia, trombocitosi, insufficienza epatica cronica. Deficit di acido folico e di vitamina B12 devono essere compensati poichè riducono l'efficacia di NeoRecormon.

Per assicurare un'efficace eritropoiesi, lo stato marziale deve essere valutato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento e può essere necessaria una terapia integrativa con ferro, condotta in accordo alle linee guida relative alla terapia.

Un grave sovraccarico di alluminio conseguente il trattamento dell'insufficienza renale, può compromettere l'efficacia di NeoRecormon.

L'indicazione per il trattamento con NeoRecormon di pazienti con nefrosclerosi, non ancora sottoposti a dialisi, deve essere stabilita individualmente, dal momento che non può essere esclusa un'eventuale accelerazione nella progressione della insufficienza renale.

E' stata segnalata aplasia specifica della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina in associazione alla terapia con eritropoietina, incluso NeoRecormon. E' stato dimostrato che questi anticorpi reagiscono in modo crociato con tutte le proteine eritropoietiche e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina non devono passare al trattamento con NeoRecormon (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con insufficienza renale cronica può verificarsi un aumento della pressione arteriosa o un aggravamento di uno stato ipertensivo esistente soprattutto in caso di aumento rapido dell'ematocrito. Questi aumenti della pressione arteriosa possono essere trattati con farmaci. Se gli aumenti della pressione arteriosa non possono essere controllati con i farmaci si consigli un'interruzione temporanea della terapia con NeoRecormon. In particolare, all'inizio della terapia è raccomandato il regolare monitoraggio della pressione arteriosa, inclusi gli intervalli tra le dialisi. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simil-encefalopatia che richiedono l'immediato intervento di un medico e cure mediche intensive. Come segnale d'allarme, occorre prestare particolare attenzione a episodi improvvisi di emicrania lancinante, come cefalee.

In pazienti con insufficienza renale cronica si può osservare un moderato aumento dose-dipendente nella conta piastrinica all'interno dell'intervallo di normalità durante il trattamento con NeoRecormon, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa. Questo fenomeno regredisce con il proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia.

In pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di mantenimento dell'emoglobina non deve superare il limite superiore del livello target di emoglobina, raccomandato nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un rischio aumentato di morte e di gravi eventi cardiovascolari quando sono stati somministrati agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA), per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studi clinici controllati non hanno dimostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina viene aumentata oltre il livello necessario a

controllare i sintomi dell'anemia e ad evitare trasfusioni ematiche.

Nei neonati prematuri si può manifestare un lieve aumento nella conta piastrinica, in particolar modo fino al 12°-14° giorno di vita; deve pertanto essere controllata regolarmente la conta piastrinica.

Effetto sulla crescita tumorale

Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come avviene con tutti i fattori di crescita, c'è la possibilità che le eritropoietine possano stimolare la crescita di tumori. In diversi studi controllati le epoetine non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di determinare una riduzione del rischio di progressione tumorale in pazienti con anemia associata a cancro.

In studi clinici controllati, l'impiego di NeoRecormon e di altri agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) ha dimostrato:

- una riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti con tumore della testa e del collo allo stadio avanzato sottoposti a radioterapia, se trattati per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l);

- una ridotta sopravvivenza globale e un aumento delle morti attribuiti a progressione della malattia a 4 mesi, in pazienti con tumore mammario metastatico in chemioterapia quando trattati per raggiungere un livello target di emoglobina tra 12 e 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);

- un aumentato rischio di morte in pazienti con tumore maligno attivo non sottoposti a chemioterapia né radioterapia, quando trattati per raggiungere un livello target di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l). L'impiego degli ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.

Può verificarsi un aumento della pressione arteriosa che può essere trattato con farmaci. Si raccomanda quindi di monitorare la pressione arteriosa, in particolare nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con tumore.

Anche la conta piastrinica e il valore di emoglobina devono essere controllati ad intervalli regolari nei pazienti con tumore.

In pazienti coinvolti in un programma di predonazione di sangue autologo si può manifestare un aumento della conta piastrinica, prevalentemente all'interno dell'intervallo di normalità. Perciò si raccomanda di misurare la conta piastrinica almeno una volta alla settimana in questi pazienti. Se il numero delle piastrine è superiore a 150 x 109/l o supera i valori normali, il trattamento con NeoRecormon deve essere interrotto.

In pazienti con insufficienza renale cronica un aumento della dose di eparina durante l'emodialisi è spesso richiesto nel corso del trattamento con NeoRecormon a causa di un incremento del valore di ematocrito. E' possibile che si verifichi un'occlusione del sistema dialitico se l'eparinizzazione non è ottimale.

In pazienti con insufficienza renale cronica a rischio di trombosi dello shunt artero-venoso devono essere prese in considerazione una revisione precoce dello shunt ed una profilassi antitrombotica attraverso, ad esempio, la somministrazione di acido acetilsalicilico.

Durante la terapia con NeoRecormon i livelli sierici di potassio e di fosfato devono essere regolarmente controllati. In un numero limitato di pazienti uremici in trattamento con NeoRecormon è stato riportato un incremento del potassio, sebbene il rapporto di causalità non sia stato stabilito. Nel caso in cui si osservi un valore elevato, o in aumento, di potassio si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con NeoRecormon fino al ripristino dei valori normali.

Per l'impiego di NeoRecormon in un programma di predonazione autologa, si devono seguire le linee guida ufficiali sulla donazione di sangue, in particolare:

- possono sottoporsi a donazioni soltanto pazienti con un valore di Ht �‰� 33 % (emoglobina �‰� 11 g/dl [6.83 mmol/l]);

- speciale cautela deve essere osservata in pazienti di peso inferiore a 50 kg;

- il volume di un singolo prelievo non deve superare approssimativamente il 12 % del volume totale stimato di sangue del paziente.

Il trattamento deve essere riservato a pazienti per i quali sia considerato di particolare importanza evitare trasfusioni di sangue omologo e sia stato valutato il rapporto rischio/beneficio derivante da trasfusioni omologhe.

L'uso improprio da parte di soggetti sani può indurre un eccessivo aumento dell'ematocrito. Ciò può essere associato a complicazioni a carico del sistema cardiovascolare con rischio per la vita.

NeoRecormon in siringhe preriempite contiene fino a 0,3 mg di fenilalanina/siringa come eccipiente. Pertanto si deve tenere conto di ciò nei pazienti affetti da gravi forme di fenilchetonuria.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa, cioè è praticamente "senza sodio".

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

I risultati clinici ottenuti fino ad ora non hanno evidenziato alcuna interazione di NeoRecormon con altri medicinali.

Esperimenti effettuati su animali hanno dimostrato che epoetina beta non potenzia l'effetto mielotossico di medicinali citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Per epoetina beta non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

�ˆ necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

NeoRecormon non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Sulla base dei risultati degli studi clinici che hanno coinvolto 1725 pazienti, si prevede che circa l'8 % dei pazienti trattati con NeoRecormon sperimenti reazioni avverse.

- Pazienti anemici con insufficienza renale cronica

La più frequente reazione avversa durante il trattamento con NeoRecormon è rappresentata da un aumento della pressione arteriosa o dall'aggravamento di uno stato ipertensivo preesistente, specialmente nei casi di aumento rapido del valore di ematocrito (vedere paragrafo 4.4). Crisi ipertensive accompagnate da sintomi analoghi a quelli dell'encefalopatia (ad es. mal di testa e stato confusionale, disturbi sensorio-motori - come disturbi della parola e della deambulazione - fino a convulsioni tonico-cloniche) possono anche insorgere in pazienti normotesi o ipotesi (vedere paragrafo 4.4).

Possono verificarsi trombosi dello shunt in pazienti che hanno la tendenza all'ipotensione o le cui fistole arteriovenose presentano complicanze (ad es. stenosi, aneurismi), vedere paragrafo 4.4. In molti casi si osserva una riduzione del valore di ferritina sierica associata ad un incremento dell'ematocrito (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in casi isolati, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici di potassio e fosfato (vedere paragrafo 4.4).

In casi isolati è stata riportata aplasia della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina, associata a terapia con NeoRecormon. Nel caso sia diagnosticata aplasia della serie rossa causata da anticorpi anti eritropoietina, la terapia con NeoRecormon deve essere interrotta e i pazienti non devono essere trattati con un'altra proteina eritropoietica (vedere paragrafo 4.4).

Le incidenze, negli studi clinici, degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con NeoRecormon, sono riportate nella tabella sottostante. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica Reazione avversa al farmaco Incidenza
Patologie vascolari Crisi ipertensive Non comune (>0,1%, <1%)
Ipertensione Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombosi dell'accesso vascolare Trombocitosi Raro (>0,01%, <0,1%) Molto raro (<0,01%)

- Pazienti con tumori

L'ipertensione e la cefalea correlati al trattamento con Epoetina beta, che possono essere trattati con farmaci, sono comuni (>1%,<10%) (vedere paragrafo 4.4).

In alcuni pazienti si è osservata una riduzione dei parametri sierici del ferro (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza più elevata di eventi tromboembolici nei pazienti con tumore trattati con NeoRecormon rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo trattati con placebo o non trattati. Nei pazienti trattati con NeoRecormon questa incidenza è del 7 % rispetto al 4 % nel gruppo di controllo; questo non è associato con nessun aumento della mortalità per eventi tromboembolici rispetto al gruppo di controllo.

Le incidenze, negli studi clinici, degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con NeoRecormon, sono riportate nella tabella sottostante. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica Reazione avversa al farmaco Incidenza
Patologie vascolari Ipertensione Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Eventi tromboembolici Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune (>1 %, <10 %)

- Pazienti in un programma di predonazione autologa di sangue

Nei pazienti sottoposti ad un programma di predonazione autologa di sangue è stata riportata una incidenza di eventi tromboembolici lievemente superiore. Tuttavia non poteva essere stabilito un rapporto causale con la terapia con NeoRecormon.

In studi controllati verso placebo, il deficit temporaneo di ferro è più pronunciato nel gruppo trattato con NeoRecormon rispetto al controllo (vedere paragrafo 4.4).

Le incidenze, negli studi clinici, degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con NeoRecormon, sono riportate nella tabella sottostante. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica Reazione avversa al farmaco Incidenza
Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune (>1%, <10%)

- Bambini prematuri

Una riduzione dei valori di ferritina sierica è molto comune (>10%) (vedere paragrafo 4.4).

- Tutte le indicazioni

Sono state osservate raramente (�‰�1/10.000, �‰�1/1.000) reazioni cutanee correlate al trattamento con epoetina beta, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione. In casi molto rari (�‰�1/10.000), sono state osservate reazioni anafilattoidi correlate al trattamento con epoetina beta. Tuttavia, in studi clinici controllati non si è osservata una più elevata incidenza delle reazioni di ipersensibilità.

In casi molti rari (�‰�1/10.000), in particolare all'inizio del trattamento, sono stati riportati sintomi di tipo influenzale correlati al trattamento con epoetina beta, quali febbre, brividi, mal di testa, dolore agli arti, malessere e/o dolore alle ossa. Queste reazioni erano di grado lieve o moderato e scomparivano nell'arco di un paio di ore o giorni.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

La finestra terapeutica di NeoRecormon è molto ampia. Non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio anche a concentrazioni sieriche molto elevate.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: antianemico, codice ATC: B03XA

Dal punto di vista della composizione di aminoacidi e carboidrati, epoetina beta è identica all'eritropoietina isolata dall'urina di pazienti anemici.

L'eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione di eritrociti dai suoi precursori obbligati. Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e come ormone che stimola la differenziazione.

L'efficacia biologica di epoetina beta è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (ratti normali e uremici, topi policitemici, cani). Dopo somministrazione di epoetina beta, il numero di eritrociti, i valori di emoglobina e il conteggio dei reticolociti aumentano come pure la velocità di incorporazione del 59Fe.

Nei test in vitro (colture di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con epoetina beta si è osservato un incremento di incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi spleniche nucleate.

Studi effettuati su colture cellulari di cellule di midollo osseo umano hanno dimostrato che epoetina beta stimola in modo specifico l'eritropoiesi, senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività citotossica di epoetina beta su midollo osseo o su cellule epidermiche umane.

Dopo singola somministrazione di epoetina beta, non si sono riscontrate alterazioni del comportamento o dell'attività locomotoria nei topi e della funzionalità circolatoria o respiratoria nei cani.

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.

Recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali.

Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto in totale 2833 pazienti, quattro dei quali erano studi in doppio cieco, controllati con placebo, e uno era uno studio in aperto. Due degli studi hanno arruolato pazienti che erano in trattamento chemioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era superiore a 13 g/dl; negli altri tre studi era tra 12 e 14 g/dl. Nello studio in aperto non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i pazienti dei gruppi di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i valori di hazard ratio relativi alla sopravvivenza globale hanno oscillato tra 1,25 e 2,47 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi studi hanno dimostrato un inspiegabile costante eccesso di mortalità, statisticamente significativo, nei pazienti che presentavano un'anemia associata a diversi tipi comuni di tumore che erano stati trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo. L'esito relativo alla sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in modo soddisfacente dalle differenze nell'incidenza di trombosi e complicanze correlate, tra i soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i soggetti dei gruppi di controllo.

Una meta-analisi basata sui dati dei singoli pazienti, che ha incluso i dati di tutti i 12 studi clinici controllati condotti con NeoRecormon su pazienti oncologici anemici (n=2301), ha mostrato una stima puntuale del valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza di 1,13 in favore di soggetti dei gruppi di controllo (IC 95%: 0,87-1,46). Nei pazienti con un livello basale di emoglobina inferiore o uguale a 10 g/dl (n=899), la stima puntuale del valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza è stata di 0,98 (IC 95%: 0,68-1,40). Un maggiore rischio relativo di eventi tromboembolici è stato rilevato nella popolazione complessiva (RR: 1,62; IC 95%: 1,13-2,31).

�ˆ stata effettuata anche una revisione sistematica che ha coinvolto più di 9000 pazienti oncologici che hanno partecipato a 57 studi clinici. La meta-analisi dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha portato a una stima puntuale del valore di hazard ratio di 1,08 in favore dei soggetti dei gruppi di controllo (IC 95%: 0,99-1,18; 42 studi e 8167 pazienti). Un maggiore rischio relativo di eventi tromboembolici (RR: 1,67; IC 95%: 1,35-2,06; 35 studi e 6769 pazienti) è stato osservato nei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante. Esistono dunque evidenze coerenti che suggeriscono che potrebbe verificarsi un danno significativo ai pazienti oncologici che vengono trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è chiaro in quale misura tali risultati possano essere riferiti alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti oncologici, trattati con chemioterapia al fine di conseguire una concentrazione di emoglobina inferiore a 13 g/dl, poiché pochi pazienti con queste caratteristiche erano inclusi nei dati analizzati.

In casi veramente rari sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina, in presenza o meno di aplasia specifica della serie rossa, durante la terapia con rHu-Epo.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Studi di farmacocinetica, effettuati in volontari sani ed in pazienti uremici, mostrano che il tempo di emivita di epoetina beta somministrata per via endovenosa è compreso tra 4 e 12 ore e che il volume di distribuzione corrisponde a 1 - 2 volte il volume plasmatico. Risultati analoghi sono stati osservati negli studi effettuati su ratti normali ed uremici.

Dopo somministrazione sottocutanea di epoetina beta a pazienti uremici, l'assorbimento prolungato determina una concentrazione sierica a plateau, per cui la massima concentrazione viene raggiunta dopo circa 12 - 28 ore. L'emivita terminale, mediamente pari a 13 - 28 ore, è superiore a quella ottenuta in seguito alla somministrazione endovenosa.

La biodisponibilità di epoetina beta, dopo somministrazione sottocutanea, è del 23 - 42 %, rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

Uno studio di cancerogenesi con eritropoietina omologa nel topo non ha messo in evidenza segni di potenziale proliferativo o oncogenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Urea,

Sodio cloruro,

Polisorbato 20,

Sodio fosfato monobasico diidrato,

Sodio fosfato dibasico dodecaidrato,

Calcio cloruro diidrato,

Glicina,

L-Leucina,

L-Isoleucina,

L-Treonina,

L-Acido glutammico,

L-Fenilalanina,

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare in frigorifero (2°C �ˆ’ 8°C).

Tenere la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

Durante l'uso ambulatoriale, il paziente può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 3 giorni al massimo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

0,3 ml di soluzione in siringa preriempita (vetro tipo I) con un tappo e un blocco per lo stantuffo (gomma teflonizzata) e un ago 27G1/2.

Confezione da 1 o 6.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Innanzitutto lavarsi le mani!

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/97/031/027 - 028

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 16 luglio 1997

Data dell'ultimo rinnovo: 16 luglio 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.