Nimvastid 1 5
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Nimvastid 1,5 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 1,5 mg di rivastigmina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule rigide. Polvere da quasi bianca a bianca in una capsula con corpo di colore giallo e testa di colore giallo

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un "caregiver" (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli che l'assunzione del medicinale da parte del paziente avvenga regolarmente. La rivastigmina va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena. Le capsule vanno deglutite intere.

Dose iniziale 1,5 mg due volte al giorno.

Titolazione del dosaggio La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione. Se durante il trattamento dovessero comparire reazioni avverse (es. nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell'appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es. tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale. In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.

Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno. Il trattamento di mantenimento puo' essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico. Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto. Anche nel caso in cui non sia piu' riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Comunque un maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson. Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1). Non è stato studiato l'effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.

Reintroduzione della terapia Se il trattamento viene interrotto per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno. La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.

Insufficienza renale e epatica A causa dell'aumentata esposizione al medicinale, in caso di insufficienza renale moderata o compromissione epatica lieve o moderata, la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilita' individuale (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Uso nei bambini L'uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

L'assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con:

- ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.

- grave compromissione della funzionalità epatica, poichè il medicinale non è stato studiato in questa popolazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

L'incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta alle dosi più alte. Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es. vomito).

Titolazione del dosaggio: subito dopo l'aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es. ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson). Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose. In altri casi, la somministrazione di rivastigmina è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8). Si possono verificare, in modo particolare all'inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici, disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, . Queste reazioni avverse si verificano piu' frequentemente nelle donne. I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. In questo tipo di pazienti l'uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso. Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2. Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8). Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.

Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con disfunzione del nodo del seno o difetti della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).

La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche. Si consiglia particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

L'impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o associata alla malattia di Parkinson, o altri tipi di demenza, o altri tipi di disturbi della memoria (es. declino cognitivo correlato all'età) non è stato oggetto di studio, e pertanto se ne sconsiglia l'uso in queste popolazioni di pazienti.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson sono stati osservati un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un'aumentata incidenza o gravità del tremore (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es. interruzione causata dal tremore nell'1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo). Per queste reazioni avverse si raccomanda il monitoraggio clinico.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l'anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; e può interferire con l'attività di medicinali anticolinergici.

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L'aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalla butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non sono disponibili dati clinici relativi all' esposizione alla rivastigmina durante la gravidanza. Nei ratti e nei conigli non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre. Nel ratto in studi peri-postnatali, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano. Pertanto le donne trattate con rivastigmina non devono allattare al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l'abilità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o in concomitanza con l'aumento della dose. Di conseguenza, rivastigmina ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Pertanto nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere di norma valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione. Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso.

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di Alzheimer trattati con rivastigmina.

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Molto raro

Infezioni urinarie
Disturbi psichiatrici
Comune
Comune
Non Comune
Non Comune
Molto raro

Agitazione
Confusione
Insonnia
Depressione
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Non Comune
Raro
Molto raro

Capogiri
Cefalea
Sonnolenza
Tremori
Sincope
Crisi convulsive
Sintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson).
Patologie cardiache
Raro
Molto raro

Angina pectoris
Aritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia).
Patologie vascolari
Molto raro

Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Molto comune
Molto comune
Comune
Raro
Molto raro
Molto raro
Non nota

Nausea
Vomito
Diarrea
Dolore addominale e dispepsia
Ulcera gastrica e duodenale
Emorragia gastrointestinale
Pancreatite
Alcuni episodi gravi di vomito sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nuutrizione
Molto comune

Anoressia
Patologie epatobiliari
Non comune

Alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune
Raro

Aumento della sudorazione
Rash cutanei
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Comune
Non comune

Fatica ed astenia
Malessere
Cadute accidentali
Esami diagnostici
Comune

Perdita di peso

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con rivastigmina.

Tabella 2

Disturbi psichiatrici
Comune
Comune
Comune

Insonnia
Ansia
Irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Comune
Non Comune

Tremori
Capogiri
Sonnolenza
Cefalea
Peggioramento della malattia di Parkinson
Bradicinesia
Discinesia
Distonia
Patologie cardiache
Comune
Non comune
Non comune

Bradicardia
Fibrillazione atriale
Blocco atrio-ventricolare
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Molto comune
Comune
Comune
Comune

Nausea
Vomito
Diarrea
Dolore addominale e dispepsia
Ipersecrezione salivare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune

Aumento della sudorazione
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e della nutrizione
Comune

Rigidità muscolare
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune
Comune

Anoressia
Disidratazione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Comune

Fatica ed astenia
Andatura anomala

Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con rivastigmina, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero riflettersi in un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.

Tabella 3

Eventi avversi pre-definiti che potrebbero riflettersi in un peggioramento dei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson Rivastigmina
n (%)
Placebo     
n (%)
Totale pazienti studiati
Totale pazienti con eventi avversi pre-definiti
362 (100)
99 (27,3)
17 (100)
28 (15,6)
Tremore
Cadute
Malattia di Parkinson (peggioramento)
Ipersecrezione salivare
Discinesia
Parkinsonismo
Ipocinesia
Disturbi del movimento
Bradicinesia
Distonia
Andatura anormale
Rigidità muscolare
Disturbi dell'equilibrio
Rigidità muscolo-scheletrica
Irrigidimento
Disfunzioni motorie
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sintomi
La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina. Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope. Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.

Trattamento
Poich├ę la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell'inibizione dell'acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l'uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via endovenosa di atropina solfato, con successivi adeguamenti posologici in relazionealla risposta clinica. ´┐Żˆ sconsigliato l'uso di scopolamina come antidoto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03.

La rivastigmina è un inibitore dell'acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando degradazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei volontari sani giovani, una dose orale di 3 mg riduce l'attività dell' acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L'attività dell'enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell'effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l'inibizione dell' AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dose- dipendente fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che costituisce la dose massima testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l'inibizione dell'attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l'AChE.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer La valutazione dell'efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l'uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dal "caregiver"), e la PDS (una valutazione effettuata dal "caregiver" delle normali attività quotidiane quali l'igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell'ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.).

I pazienti studiati avevano un punteggio di MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24.

I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall'analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, al di fuori dei tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave, sono indicati nella Tabella 4, riportata piu' avanti. In questi studi era stato definito a priori, quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico, un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.

Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o piu' della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS. La dose media nei responders del gruppo 6-12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg. ´┐Żˆ importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.

Tabella 4

Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
Intent to treat Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta Rivastigmina
6-12 mg
N=473
Placebo

N=472
Rivastigmina
6-12 mg
N=379
Placebo

N=444
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti 21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: miglioramento 29*** 18 32*** 19
PDS: miglioramento di almeno il 10% 26*** 17 30*** 18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS 10* 6 12** 6

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson
L'efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua fase di estensione in aperto della durata di 24 settimane. I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio di MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. La valutazione dell'efficacia è stata effettuata mediante l'uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva), e la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico).

Tabella 5

Demenza associata con la malattia di Parkinson ADAS-Cog Rivastigmina ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmina ADCS-CGIC Placebo
ITT + popolazione RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Media Basale ┬▒ DS 23,8 ┬▒ 10,2 24,3 ┬▒ 10,5 n/a n/a
Variazione media alla 24ma settimana ┬▒ DS 2,1 ┬▒ 8,2 -0,7 ┬▒ 7,5 3,8 ┬▒ 1,4 4,3 ┬▒ 1,5
Differenza a terapia accomodata 2,881   n/a  
P verso placebo <0,001   0,0072  
ITT -popolazione LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Media Basale ┬▒ DS 24,0 ┬▒ 10,3 24,5 ┬▒ 10,6 n/a n/a
Variazione media alla 24ma settimana ┬▒ DS 2,5 ┬▒ 8,4 -0,8 ┬▒ 7,5 3,7 ┬▒ 1,4 4,3 ┬▒ 1,5
Differenza a terapia accomodata 3,54   n/a  
P verso placebo <0,001   <0,001  

1 In base all'ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell'ADAS-Cog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

2 Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Sebbene l'effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson. Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).

Tabella 6

Demenza associata con la malattia di Parkinson ADAS-Cog Rivastigmina ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rivastigmina ADAS-Cog Placebo
Pazienti con allucinazioni visive Pazienti senza allucinazioni visive
ITT + popolazione RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Media Basale ┬▒ DS 25,4 ┬▒ 9,9 27,4 ┬▒ 10,4 23,1 ┬▒ 10,4 22,5 ┬▒ 10,1
Variazione media alla 24ma settimana ┬▒ DS 1,0 ┬▒ 9,2 -2,1 ┬▒ 8,3 2,6 ┬▒ 7,6 0,1 ┬▒ 6,9
Differenza a terapia accomodata 4,271 2,091
P verso placebo 0,002 0,015
Pazienti con demenza di grado moderato (MMSE 10-17) Pazienti con demenza di grado lieve (MMSE 10-24)
ITT + popolazione RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Media Basale ┬▒ DS 32,6 ┬▒ 10,4 33,7 ┬▒ 10,3 20,6 ┬▒ 7,9 20,7 ┬▒ 7,9
Variazione media alla 24ma settimana ┬▒ DS 2,6 ┬▒ 9,4 -1,8 ┬▒ 7,2 1,9 ┬▒ 7,7 -0,2 ┬▒ 7,5
Differenza a terapia accomodata 4,73 2,141
P verso placebo 0,002 0,010

1 In base all'ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell'ADAS-Cog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento. ITT: Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo. Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa. Come conseguenza dell'interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l'aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l'aumento della dose. Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta circa del 36% ┬▒ 13%. L'assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l'assorbimento (tmax) di 90', riduce i valori di Cmax ed aumenta l'AUC di circa il 30%.

Distribuzione Il legame di rivastigmina alle proteine plasmatiche è di circa il 40% . Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell'acetilcolinesterasi (<10%). In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg.

Escrezione Non è stata rilevata rivastigmina immodificata nell'urina; l'escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l'eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell'1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di Alzheimer.

Soggetti anziani Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti con Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità in relazione all'età.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono superiori rispettivamente di circa il 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Soggetti con insufficienza renale

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un'eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità a carico degli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all'esposizione nell'uomo.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di test in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica nei linfociti periferici umani ad una dose di 104 volte la massima dose clinica somministrata. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.

Negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità, sebbene l'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all'esposizione nell'uomo. Se rapportata alla superficie corporea, l'esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell'uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell'uomo, nell'animale è stato raggiunto un valore maggiore di circa 6 volte.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi con somministrazione orale in ratti e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Nucleo della capsula

Cellulosa microcristallina
Ipromellosa
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato

Rivestimento della capsula

Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E 172)
Gelatina

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Questo medicinale non richiede alcuna istruzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Astuccio con Blister ( PVC/PVDC, foglio Al ) contenenti : 14, 28, 30, 56, 60, o 112 capsule rigide.
Contenitore in HDPE: 250 capsule rigide.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

 

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

 

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.