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ONBREZ BREEZHALER 300 mcg POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE
Ciascuna capsula contiene indacaterolo maleato equivalente a 300 mcg di indacaterolo.
La dose di indacaterolo maleato rilasciata dal boccaglio dell’inalatore di Onbrez Breezhaler è equivalente a 240 mcg di indacaterolo.
Eccipenti:
Ciascuna capsula contiene 24,6 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Polvere per inalazione, capsula rigida
Capsule trasparenti incolori contenti una polvere bianca, con una banda blu e “IDL 300” stampato in blu sopra la banda e il logo aziendale stampato in blu sotto la banda.
Onbrez Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento nell’ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
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Posologia
La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una capsula da 150 mcg una volta al giorno, utilizzando l’inalatore Onbrez Breezhaler. La dose deve essere aumentata solo su consiglio medico.
L’inalazione del contenuto di una capsula da 300 mcg una volta al giorno, utilizzando l’inalatore Onbrez Breezhaler, ha dimostrato di fornire ulteriore beneficio clinico per quanto riguarda la dispnea, in particolare nei pazienti con BPCO grave. La dose massima è 300 mcg una volta al giorno.
Onbrez Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno, alla stessa ora.
Se una dose viene dimenticata, la dose successiva deve essere presa all’ora solita del giorno seguente.
Anziani
La concentrazione plasmatica massima e l’esposizione sistemica complessiva aumentano con l’età, ma non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
L’uso di Onbrez Breezhaler nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non è pertinente.
Insufficienza epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di Onbrez Breezhaler nei pazienti con insufficienza epatica grave.
Insufficienza renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Modo di somministrazione
Esclusivamente per uso inalatorio.
Le capsule di Onbrez Breezhaler devono essere somministrate utilizzando esclusivamente l’inalatore Onbrez Breezhaler (vedere paragrafo 6.6).
Le capsule di Onbrez Breezhaler non devono essere ingerite.
Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti.
Asma
Onbrez Breezhaler non deve essere usato nell’asma per la mancanza di dati sull’esito a lungo termine nell’asma con Onbrez Breezhaler.
Broncospasmo paradosso
Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Onbrez Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso, che può essere minaccioso per la vita. Se si verifica broncopasmo paradosso, Onbrez Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Peggioramento della malattia
Onbrez Breezhaler non è indicato nel trattamento di episodi acuti di broncospasmo, vale a dire come farmaco di soccorso. Nel caso di un peggioramento della BPCO durante il trattamento con Onbrez Breezhaler è necessaria una rivalutazione del paziente e del regime terapeutico per la BPCO. Un aumento della dose giornaliera di Onbrez Breezhaler oltre la dose massima di 300 mcg non è appropriato.
Effetti sistemici
Sebbene dopo la somministrazione di Onbrez Breezhaler alle dosi raccomandate solitamente non si osservino effetti clinicamente rilevanti sul sistema cardiovascolare, come per altri agonisti beta2-adrenergici indacaterolo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione), in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e in pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta2-adrenergici.
Effetti cardiovascolari
Come altri agonisti beta2-adrenergici, l’indacaterolo può produrre in alcuni pazienti un effetto cardiovascolare clinicamente significativo, come evidenziato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o altri sintomi. Qualora questi effetti si verifichino, può essere necessario interrompere il trattamento. E’ stato inoltre riportato che gli agonisti beta-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche, come appiattimento dell’onda T e depressione del segmento ST, sebbene il significato clinico di queste osservazioni non sia noto.
Negli studi clinici condotti con Onbrez Breezhaler alle dosi terapeutiche raccomandate non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1).
Ipokaliemia
In alcuni pazienti, gli agonisti beta2-adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia, che potenzialmente può provocare effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave, l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti che possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).
Iperglicemia
L’inalazione di dosi elevate di agonisti beta2-adrenergici può provocare un aumento del glucosio plasmatico. Nei pazienti diabetici il glucosio plasmatico deve essere controllato più attentamente all’inizio del trattamento con Onbrez Breezhaler.
Durante gli studi clinici, modifiche clinicamente rilevanti del glucosio plasmatico sono state generalmente più frequenti dell’1-2% con Onbrez Breezhaler alle dosi raccomandate rispetto al placebo. Onbrez Breezhaler non è stato studiato in pazienti con diabete mellito non ben controllato.
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Agenti simpaticomimetici
La somministrazione concomitante di altri agenti simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare gli effetti indesiderati di Onbrez Breezhaler.
Onbrez Breezhaler non deve essere utilizzato insieme ad altri agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione o prodotti medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione.
Trattamento ipokaliemico
Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2-adrenergici, che devono quindi essere utilizzati con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Bloccanti beta adrenergici
I bloccanti beta adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta2-adrenergici. L’indacaterolo non deve quindi essere somministrato insieme a bloccanti beta adrenergici (compresi i colliri) a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto devono essere preferiti bloccanti beta adrenergici cardioselettivi, da somministrarsi sempre con cautela.
Interazioni metaboliche e con i trasportatori
L’inibizione dei principali responsabili della clearance dell’indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina P (P-gp), aumenta l’esposizione sistemica dell’indacaterolo fino a due volte. L’entità dell’aumentata esposizione a seguito delle interazioni non desta alcun timore sulla sicurezza, in base all’esperienza sulla sicurezza del trattamento con Onbrez Breezhaler negli studi clinici fino ad un anno a dosi fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata.
L’indacaterolo non ha mostrato interazioni in caso di co-somministrazione con altri medicinali. Studi in vitro hanno evidenziato che, ai livelli di esposizione sistemica raggiunti nella pratica clinica, il potenziale dell’indacaterolo di causare interazioni metaboliche con altri medicinali è trascurabile.
Gravidanza
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di indacaterolo in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva ad esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Come altri agonisti beta2-adrenergici, l’indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.
Durante la gravidanza Onbrez Breezhaler deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi.
Allattamento
Non è noto se l’indacaterolo e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati disponibili di farmacocinetica /tossicologia negli animali hanno evidenziato l’escrezione di indacaterolo e/o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Deve essere presa una decisione se sospendere l’allattamento o sospendere/terminare la terapia con Onbrez Breezhaler, considerando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la donna.
Fertilità
Nei ratti è stata osservata una diminuzione del tasso di gravidanza. Si considera tuttavia improbabile che l’indacaterolo influenzi la capacità riproduttiva o la fertilità degli esseri umani a seguito dell’inalazione della dose massima raccomandata (vedere paragrafo 5.3).
Onbrez Breezhaler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Alle dosi raccomandate, le reazioni avverse più comuni sono state nasofaringite (9,1%), tosse (6,8%), infezioni del tratto repiratorio superiore (6,2%) e cefalea (4,8%). Nella grande maggioranza sono risultate di entità lieve o moderata e sono diventate meno frequenti con il proseguire del trattamento.
Alle dosi raccomandate, il profilo delle reazioni avverse di Onbrez Breezhaler nei pazienti affetti da BPCO mostra effetti sistemici della stimolazione beta2-adrenergica clinicamente non significativi. Le variazioni medie della frequenza cardiaca sono state inferiori a un battito per minuto e la tachicardia è risultata infrequente ed è stata segnalata con la stessa frequenza del trattamento con placebo. Non si sono riscontrati prolungamenti significativi del QTcF rispetto al placebo. La frequenza di intervalli QTcF rilevanti [>450 ms (uomini) e >470 ms (donne)] e le segnalazioni di ipokaliemia sono risultati simili al placebo. La media delle variazioni massime di glucosio ematico è risultata simile per Onbrez Breezhaler e il placebo.
Riassunto tabellare delle reazioni avverse
Il programma di sviluppo clinico di fase III di Onbrez Breezhaler ha coinvolto pazienti con una diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave. Sono stati esposti a indacaterolo 2.154 pazienti, fino ad un anno e a dosi fino a due volte la dose massima raccomandata. Di questi pazienti, 627 sono stati trattati con 150 mcg una volta al giorno e 853 sono stati trattati con 300 mcg una volta al giorno. Circa il 40% dei pazienti era affetto da BPCO grave. L’età media dei pazienti era di 63 anni, con il 47% dei pazienti di 65 anni o oltre e la maggioranza (89%) di razza caucasica.
Le reazioni avverse riportate nella Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi nella banca dati di sicurezza nella BPCO. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza decrescente, secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni |
| Nasofaringite | Comune |
| Infezione del tratto respiratorio superiore | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Diabete mellito e iperglicemia | Comune |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea | Comune |
| Parestesia | Non comune |
| Patologie cardiache |
| Cardiopatia ischemica | Comune |
| Fibrillazione atriale | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Tosse | Comune |
| Dolore laringofaringeo | Comune |
| Rinorrea | Comune |
| Congestione del tratto respiratorio | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Spasmo muscolare | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Edema periferico | Comune |
| Dolore toracico non cardiaco | Non comune |
Il profilo di sicurezza di Onbrez Breezhaler al doppio della dose massima raccomandata è risultato complessivamente simile a quello delle dosi raccomandate. Le ulteriori reazioni avverse sono state tremore (comune) e anemia (non comune).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Negli studi clinici di fase III, durante le visite cliniche il personale sanitario ha osservato che in media il 17-20% dei pazienti hanno manifestato una tosse sporadica, che si è verificata di solito entro 15 secondi dall’inalazione ed è durata tipicamente 5 secondi (circa 10 secondi nei correnti fumatori). E’ stata osservata con maggiore frequenza in pazienti di sesso femminile rispetto ai maschi e nei correnti fumatori rispetto agli ex-fumatori. La tosse manifestata dopo l’inalazione è stata generalmente ben tollerata e, alle dosi raccomandate, non ha indotto alcun paziente ad abbandonare gli studi (la tosse è un sintomo della BPCO e complessivamente solo il 6,8% dei pazienti ha riportato la tosse come evento avverso). Non c’è alcuna evidenza che la tosse manifestata dopo l’inalazione sia associata a broncospasmo, riacutizzazioni, peggioramento della malattia o perdita di efficacia.
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Nei pazienti con BPCO, dosi singole di 10 volte la dose terapeutica massima raccomandata sono state associate ad un aumento moderato della frequenza cardiaca, della pressione sistolica e dell’intervallo QTc.
Un sovradosaggio di indacaterolo può verosimilmente condurre a effetti esagerati tipici degli stimolanti beta2-adrenergici, come tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia.
E’ indicato un trattamento sintomatico di supporto. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato. Si può considerare l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema cautela poichè l’uso di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.
Categoria farmacoterapeutica: agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione, codice ATC: R03AC18.
Meccanismo d’azione
Gli effetti farmacologici deigli agonisti dei beta2-adrenocettori sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosin trifosfato (ATP) in 3’, 5’-adenosin monofosfato ciclico (monofosfato ciclico). Gli aumentati livelli di AMP ciclico causano il rilassamento della musculatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’indacaterolo, un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d’azione, ha un’attività agonista 24 volte superiore verso i recettori beta2 rispetto ai recettori beta1 e 20 volte superiore rispetto a quella verso i recettori beta3.
Quando inalato, l’indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L’indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta2-adrenergico umano, con una potenza nanomolare. Nel bronco umano isolato, l’indacaterolo ha una rapida efficacia d’azione e una lunga durata.
Sebbene i recettori beta2 siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1 adrenergici siano i recettori predominanti nel cuore umano, ci sono recettori beta2 adrenergici anche nel cuore umano, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La funzione precisa dei recettori beta2 adrenergici nel cuore non è nota, ma la loro presenza solleva la possibilità che gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi possano anche avere effetti cardiaci.
Effetti farmacodinamici
Onbrez Breezhaler, somministrato una volta al giorno alle dosi di 150 e 300 mcg , ha costantemente prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) nelle 24 ore in un certo numero di studi clinici di farmacodinamica e di efficacia. Si è riscontrato un rapido inizio di azione, entro 5 minuti dall’inalazione, con un aumento di FEV1 di 110-160 ml rispetto al basale, paragonabile all’effetto dell’agonista beta2 a rapida durata d’azione salbutamolo 200 mcg e più rapido in modo statisticamente significativo rispetto a salmeterolo/fluticasone 50/500 mcg . Allo stato stazionario, i miglioramenti di picco medi di FEV1 sono stati di 250-330 ml rispetto al basale.
L’effetto broncodilatatore non dipende dal momento della somministrazione, mattina o sera.
È stato dimostrato che, rispetto al placebo, Onbrez Breezhaler riduce l’iperinsuflazione polmonare, con conseguente aumento della capacità respiratoria durante l’esercizio e a riposo.
Effetti sull’elettrofisiologia cardiaca
Uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e verso un farmaco attivo (moxifloxacina), della durata di 2 settimane, in 404 volontari sani ha dimostrato un prolungamento medio massimo (intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF (in millisecondi) di 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) e 3,34 (0,86, 5,82) dopo dosi multiple di 150 mcg , 300 mcg e 600 mcg , respettivamente. Questo dimostra che alle dosi terapeutiche raccomandate o a dosi doppie rispetto alla dose massima raccomandata non ci sono timori di un potenziale pro-aritmico correlato a prolungamenti dell’intervallo QT. Nell’intervallo di dosi condiderato non c’è stata evidenza di una correlazione tra la concentrazione e il valore delta QTc.
Come dimostrato in uno studio di fase III condotto su 605 pazienti, in doppio cieco, controllato verso placebo, non ci sono state differenze clinicamente significative nello sviluppo di eventi aritmici tra i pazienti trattati con Onbrez Breezhaler alle dosi raccomandate e i pazienti trattati con placebo o tiotropio, controllati per 24 ore, al basale e fino a 3 volte durante il periodo di trattamento di 26 settimane.
Efficacia e sicurezza cliniche
Il programma di sviluppo clinico ha compreso uno studio clinico randomizzato della durata di 12 settimane, due studi clinici randomizzati della durata di 6 mesi (uno dei quali esteso ad un anno per valutare la sicurezza e la tollerabilità) ed uno studio controllato randomizzato di un anno in pazienti con diagnosi clinica di BPCO. Questi studi prevedevano la misurazione della funzionalità polmonare e di indicatori delle condizioni di salute come dispnea, riacutizzazioni e qualità della vita in relazione allo stato di salute.
Funzionalità polmonare
Onbrez Breezhaler, somministrato una volta al giorno alle dosi di 150 mcg e 300 mcg , ha condotto a miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare. All’end-point primario della settimana 12 (valori medi di FEV1 nelle 24 ore), la dose da 150 mcg ha mostrato un aumento di 130-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 60 ml rispetto a salmeterolo 50 mcg due volte al giorno (p<0,001). La dose da 300 mcg ha portato ad un aumento di 170-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e un aumento di 100 ml rispetto a formoterolo 12 mcg due volte al giorno (p<0,001). Entrambe le dosi hanno mostrato un aumento di 40-50 ml rispetto a tiotropio 18 mcg una volta algiorno, in uno studio in aperto (150 mcg , p=0,004; 300 mcg , p=0,01). L’effetto broncodilatatore di Onbrez Breezhaler nelle 24 ore è stato mantenuto dalla prima somministrazione per tutto il periodo di trattamento di un anno, senza alcuna evidenza di perdita di efficacia (tachifilassi).
Benefici sintomatici
Entrambe le dosi hanno dimostrato rispetto al placebo miglioramenti statisticamente significativi nell’alleviare i sintomi per quanto riguarda la dispnea e lo stato di salute (valutati rispettivamente attraverso l’indice di dispnea transitiorio [TDI]e il St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). La magnitudo della risposta è stata generalmente superiore a quella osservata per i confronti attivi (Tabella 2). I pazienti trattati con Onbrez Breezhaler hanno inoltre richiesto significativamente meno farmaci al bisogno; hanno avuto più giorni in cui i farmaci al bisogno non sono stati necessari rispetto al placebo e hanno avuto una percentuale significativamente migliore di giorni senza sintomi diurni.
Un’analisi raggruppata di efficacia lungo 6 mesi di trattamento ha dimostrato che il tasso di esacebazioni della BPCO era statisticamente significativamente inferiore rispetto al placebo. Il confronto del trattamento rispetto a placebo ha mostrato un rapporto dei tassi di riacutizzazione di 0,68 (95% CI [0,47, 0,98]; p 0,036) e 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p 0,026) per 150 mcg e 300 mcg , rispettivamente.
L’esperienza nel trattamento degli individui di discendenza africana è limitata.
Tabella 2 Benefici sintomatici dopo 6 mesi di trattamento
| Trattamento | Indacaterolo 150 una volta al giorno | Indacaterolo 300 una volta al giorno | Tiotropio 18 una volta al giorno | Salmeterolo 50 due volte al giorno | Formoterolo 12 una volta al giorno | Placebo |
| Dose (mcg ) |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una MCID nel TDI† | 57a | | | 54a | | 45a |
| 62b | 71b | 57b | | | 47b |
| | 59c | | | 54c | 41c |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una MCID nel SGRQ† | 53a | | | 49a | | 38a |
| 58b | 53b | 47 b | | | 46b |
| | 55c | | | 51c | 40c |
| Riduzione di spruzzi/giorno di farmaci al bisogno vs basale | 1,3a | | | 1,2a | | 0,3a |
| 1,5b | 1,6b | 1,0b | | n/e | 0,4b |
| Percentuale di giorni senza utilizzo di farmaci al bisogno | 60a | | | 55a | | 42a |
| 57b | 58b | 46b | | n/e | 42b |
Disegno dello studio con a: indacaterolo 150 mcg , salmeterolo e placebo; b: indacaterolo 150 e 300 mcg , tiotropio e placebo; c: indacaterolo 300 mcg , formoterolo e placebo
† MCID = differenza minima clinicamente importante (≥1 punto di variazione nel TDI, ≥4 punti di variazione nel SGRQ)
n/e= non esaminato a sei mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onbrez Breezhaler in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo 4.2).
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L’indacaterolo è una molecola chirale con configurazione R.
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da numerosi studi clinici, condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.
Assorbimento
Il tempo mediano per il raggiungimento delle concentrazioni seriche di picco di indacaterolo è stato di circa 15 minuti dopo l’inalazione di una dose singola o di dosi ripetute. L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata in modo proporzionale con l’aumentare della dose (da 150 mcg a 600 mcg ). La biodisponibilità assoluta dell’indacaterolo dopo inalazione di una dose è stata in media del 43%. L’esposizione sistemica è il risultato dell’insieme dell’assorbimento polmonare e intestinale.
Le concentrazioni seriche di indacaterolo sono aumentate con somministrazioni ripetute una volta al giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 12-14 giorni. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,5 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 150 mcg e 600 mcg
Distribuzione
Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557 litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano ed alle proteine plasmatiche è stato rispettivamente 94,1-95,3% e 95,1-96,2%.
Biotransformazione
Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-gluronidi fenolici dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati.
Prove in vitro hanno indicato che l’UGT1A1 è la sola isoforma UGT che ha metabolizzato l’indacaterolo a O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione dell’indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.
Eliminazione
Negli studi clinici che prevedevano la raccolta delle urine, l’ammontare di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell’indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.
In uno studio di ADME nell’uomo, nel quale l’indacaterolo è stato somministrato oralmente, l’eliminazione fecale è risultata preponderante rispetto all’eliminazione urinaria. L’indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilancio di massa era completo con ≥90% della dose rilevato negli escreti.
Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-14 giorni.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi etnici.
I pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in soggetti con insufficienza epatica grave.
A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione, non è stato condotto alcun studio nei soggetti con insufficienza renale.
Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alla proprietà beta2-agonista dell’indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe. Tutti questi effetti sono occorsi ad esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.
Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato l’attività riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con Onbrez Breezhaler. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico. La carcinogenicità è stata valutata in uno studio di due anni nel ratto e in uno studio di sei mesi nel topo transgenico. L’aumentata incidenza di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio delle ratte è coerente con risultati simili riportati per altri agonisti beta2-adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi. In questi studi, le esposizioni sistemiche (AUC) nei ratti e nei topi ai livelli in cui non si e osservato alcun evento avverso sono state rispettivamente almeno 7 e 49 volte più elevate rispetto all’uomo trattato con 300 mcg di indacaterolo una volta al giorno.
Contenuto della capsula
Lattosio monoidrato
Involucro della capsula
Gelatina
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Le capsule di Onbrez Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister, per proteggerle dall’umidità e devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso.
Onbrez Breezhaler è un dispositivo per l’inalazione di dosi singole. Il corpo e il cappuccio dell’inalatore sono costituiti da acrilonitrilre-butadiene-stirene, i pulsanti sono costituiti da metil metacrilato-acrilonitrile-butadiene-stirene. Gli aghi e gli ugelli sono di acciaio inossidabile.
Blister PA/Alu/PVC - Alu contenenti 10 capsule rigide, con un inalatore di materiale plastico fornito per ciascuna confezione.
Astuccio contenente 10 capsule (blister da 1x10 capsule) e un inalatore Onbrez Breezhaler.
Astuccio contenente 30 capsule (blister da 3x10 capsule) e un inalatore Onbrez Breezhaler.
Confezione multipla costituita da 2 astucci (contenenti ciascuno 30 capsule e 1 inalatore).
Confezione multipla costituita da 3 astucci (contenenti ciascuno 30 capsule e 1 inalatore).
Confezione multipla costituita da 30 astucci (contenenti ciascuno 10 capsule e 1 inalatore).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Deve essere utilizzato l’inalatore Onbrez Breezhaler fornito con ogni nuova prescrizione. Dopo 30 giorni di utilizzo, smaltire l’inalatore.
Istruzioni per la manipolazione e l’uso
Togliere il cappuccio.
Aprire l’inalatore:
Tenere saldamente la base dell’inalatore e sollevare il boccaglio. In questo modo si apre l’inalatore.
Preparare la capsula:
Immediatamente prima dell’uso, con le mani asciutte, estrarre una capsula dal blister.
Inserire la capsula:
Inserire la capsula nell’alloggiamento per la capsula.
Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio.
Chiudere l’inalatore:
Chiudere l’inalatore fino a sentire un “click”.
Forare la capsula:
Tenere l’inalatore in posizione verticale con il boccaglio diretto verso l’alto.
Forare la capsula premendo con decisione i due pulsanti laterali l’uno verso l’altro, contemporaneamente. Eseguire questa operazione una sola volta.
• Quando la capsula viene forata si deve sentire un “click”.
Rilasciare completamente i pulsanti laterali.
Espirare:
Prima di portare il boccaglio alla bocca espirare completamente.
Non soffiare nel boccaglio.
Inalare il medicinale
Per inalare profondamente il medicinale nelle vie aeree:
Tenere l’inalatore come mostrato nella figura. I pulsanti laterali devono trovarsi a destra e a sinistra. Non premere i pulsanti laterali.
Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno al boccaglio.
• Inspirare rapidamente ma in modo deciso ed il più profondamente possibile.
Nota:
Quando si inspira attraverso l’inalatore, la capsula ruota su se stessa nel suo alloggiamento e si deve sentire un ronzio. Mentre il medicinale raggiunge i polmoni si percepisce un aroma dolce.
Altre informazioni
Piccoli pezzetti di capsula possono talvolta attraversare la ghiera ed entrare in bocca. Se questo succede, si dovrebbe sentire la presenza di questi pezzetti sulla lingua. Non è dannoso ingerire o inalare questi pezzetti. Le possibilità che la capsula si frantumi aumentano se la capsula viene incidentalmente forata più di una volta (punto 6).
Se non si sente il ronzio della capsula:
La capsula può incastrarsi nell’alloggiamento. Se questo succede:
Aprire l’inalatore e smuovere con cautela la capsula picchiettando sulla base dell’inalatore. Non premere i pulsanti laterali.
• Inalare nuovamente il medicinale ripetendo il punto 8 e 9.
Trattenere il respiro:
Dopo avere inalato il medicinale:
Trattenere il respiro per almeno 5-10 secondi o per un periodo di tempo sopportabile, rimuovendo l’inalatore dalla bocca.
Respirare quindi liberamente.
Aprire l’inalatore per verificare se è rimasta della polvere nella capsula.
Se è rimasta polvere nella capsula:
Chiudere l’inalatore.
Ripetere il punto 8, 9, 10 e 11.
Molte persone sono in grado di svuotare la capsula con una o due inalazioni.
Ulteriori informazioni
Alcune persone possono a volte tossire brevemente dopo avere inalato il medicinale. Se succede, non ci si deve preoccupare. Fintantoché la capsula è vuota, si è ricevuto medicinale sufficiente.
Dopo avere preso il medicinale:
Aprire nuovamente il boccaglio e rimuovere la capsula capovolgendola fuori dall’alloggiamento. Mettere la capsula vuota nei rifiuti domestici.
Chiudere l’inalatore e inserire il cappuccio.
Non conservare le capsule nell’inalatore.
Segnare la dose giornaliera sul promemoria:
All’interno della confezione c’è un promemoria per annotare la dose giornaliera. Mettere un segno in corrispondenza della casella odierna, se questo aiuta a ricordare quando deve essere presa la dose successiva.
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito
EU/1/09/593/006-010
039664065
039664077
039664089
039664091
039664103
30.11.2009
06/2010