Pravastatina Doc Generici 10 Mg
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

PRAVASTATINA DOC GENERICI 10 mg


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene 10 mg di pravastatina sale sodico.

Per gli eccipienti, vedere 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa.

Compressa rosa chiaro, rotonda, non divisibile, recante su un lato la scritta impressa “APO” e sull’altro “PRA” seguito da “10”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Ipercolesterolemia: Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (es.: esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.

Prevenzione primaria: Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere 5.1)

Prevenzione secondaria: Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere 5.1).

Post trapianto: Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d’organo solido (vedere 4.2, 4.5 e 5.1)



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Prima di iniziare la terapia con PRAVASTATINA DOC Generici, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti a dieta standard ipolipemizzante da continuare durante il trattamento.

PRAVASTATINA DOC Generici è somministrata per via orale una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

Ipercolesterolemia: l’intervallo posologico raccomandato è 10-40 mg in un’unica somministrazione giornaliera. La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana e il pieno effetto di una data dose si ottiene entro quattro settimane, perciò si dovranno effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico e il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. La dose massima giornaliera è di 40 mg.

Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l’unica dose di partenza e di mantenimento studiata è stata di 40 mg giornalieri.

Dosaggio dopo trapianto: in pazienti in terapia immunosoppressiva, a seguito di trapianto d’organo si raccomanda una dose di partenza di 20 mg al giorno (vedere 4.5). In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere 4.5).

Bambini e adolescenti (8-18 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote: l’intervallo posologico raccomandato è 10-20 mg una volta al giorno tra 8 e 13 anni d’età, perchè dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e 10-40 mg al giorno tra 14 e 18 anni d’età (per bambine e adolescenti di sesso femminile in età fertile si veda la sezione 4.6; per i risultati dello studio si veda la sezione 5.1).

Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non ci siano dei fattori di rischio predisponenti (vedere 4.4)

Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave o con insufficienza epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.

Terapia concomitante: gli effetti ipolipemizzanti di PRAVASTATINA DOC Generici su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando somministrato in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (per es: colestiramina, colestipolo). PRAVASTATINA DOC Generici deve essere somministrata 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedere 4.5). Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno ed il progressivo aumento della dose fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere 4.5).


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Epatopatie in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti di natura non accertata delle transaminasi sieriche eccedenti 3 volte i limiti superiori della norma (vedere 4.4).

Gravidanza e allattamento (vedere 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

La pravastatina non è stata valutata su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è adatto quando l’ipercolesterolemia è dovuta a colesterolo HDL elevato.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, la combinazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (vedere 4.5).

In bambini prepuberi il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare la terapia.

Disturbi epatici: così come per altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati descritti moderati incrementi delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento. Si deve fare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se gli aumenti dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e dell’aspartato aminotrasferasi (AST) eccedono di 3 volte i limiti superiori della norma e sono persistenti.

Si deve usare cautela nel somministrare pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatia o alcolismo.

Disturbi muscolari: come altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (statine), la pravastatina è stata associata all’insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.

La miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono >5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 pazienti/anno), si è verificata rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiva associata a un aumento consistente di CK (di solito > 30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria.

Il rischio di miopatia con l’uso delle statine sembra essere dipendente dall’esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e un particolare controllo clinico. In tali pazienti è indicato il controllo della CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito). Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di medicinali interagenti con essa. Occasionalmente l’uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L’uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine e acido nicotinico deve essere attuata con cautela. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo mediato dal citocromo P450. Ciò può risultare da interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l’interruzione della terapia.

Livelli della creatin chinasi e loro interpretazione: in pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo della CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti e in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente 5-7 giorni dopo, per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.

Prima di iniziare il trattamento: si deve usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima di iniziare la terapia. Si deve anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento nelle persone di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (>5 volte i limiti superiori della norma) la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre, l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio durante la giornata, anche se l’aumento di CK rimane ≤5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.

Questo prodotto contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi, quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l’uso di pravastatina, per questo motivo l’uso combinato di pravastatina e fibrati (es.: gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere 4.4). Se questa combinazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.

Colestiramina/Colestipolo: la somministrazione contemporanea ha provocato una diminuzione approssimativamente del 40-50% della biodisponibilità della pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico della pravastatina (vedere 4.2).

Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina porta a un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere 4.2).

Warfarin e altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità della pravastatina allo stato stazionario non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento dell’azione anticoagulante del warfarin.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: la pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti a un regime stabile con la pravastatina senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato rilevato con le altre statine. L’assenza di una interazione farmacocinetica significativa con pravastatina è stata dimostrata specificamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (es.: fluconazolo).

In uno di due studi d’interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano modesti, si deve fare attenzione nell’associare pravastatina a eritromicina o claritromicina.

Altri farmaci: in studi d’interazione non sono state notate differenze statisticamente significative della biodisponibilità quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucolo.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza: la pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo se non hanno intenzione di concepire e sono state informate del rischio potenziale.

È raccomandata particolare cautela nelle adolescenti fertili per assicurarsi che capiscano propriamente il rischio potenziale associato all’uso di pravastatina in gravidanza.

In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.

Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, per tale motivo la pravastatina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

La pravastatina non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000).

Studi clinici: la pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), che rappresentano più di 47.000 paziente-anni di esposizione alla pravastatina. Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata con una frequenza superiore dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.

Patologie del sistema nervoso: Non comune: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, insonnia.

Patologie dell’occhio: Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia)

Patologie gastrointestinali: Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia)

Patologie renali e urinarie: Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: disfunzione sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: affaticabilità.

Eventi di particolare interesse clinico:

Muscolo scheletrico: negli studi clinici sono stati riportati effetti sui muscoli scheletrici, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs <0,1% placebo) e l’incidenza dei livelli di CK>3 volte i limiti superiori della norma e >10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere 4.4).

Effetti epatici: sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (>3 volte i limiti superiori della norma) con una frequenza simile (≤1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.

Esperienza successiva alla commercializzazione:

In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso: molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all’utilizzo a lungo termine, parestesia.

Disturbi del sistema immunitario: Molto raro: reazioni di ipersensibilità anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile

Patologie gastrointestinali: molto raro: pancreatite

Patologie epatobiliari: molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto raro: rabdomiolisi che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere 4.4). Casi isolati di disturbi tendinei, a volte complicati da rottura.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Ad oggi si hanno esperienze limitate di sovradosaggio di pravastatina. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipemizzanti, riduttori del colesterolo e dei trigliceridi, inibitori dell’HMG-CoA riduttasi; codice ATC: C10AA03

Meccanismo d’azione

La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza la tappa precoce limitante la velocità della biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMG-CoA riduttasi, produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta a un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula e aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione del colesterolo LDL circolante.

Secondo, pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.

Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, la pravastatina sodica abbassa i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre aumenta il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.

Efficacia clinica:

Prevenzione primaria:

Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 6595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL=155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni con una dose di pravastatina di 40 mg una volta al giorno o con placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:

una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e di infarto del miocardio non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p=0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull’incidenza cumulativa di questi eventi cardiovascolari si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;

una riduzione del numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p=0,03);

tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p=0,039) tra i pazienti trattati con pravastatina;

una riduzione del rischio relativo di sottoporre il paziente a interventi di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p=0,009) e ad angiografia coronarica del 31% (p=0,007).

Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.

Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.

Prevenzione secondaria – Lo studio “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease” (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9014 pazienti, tra 31 e 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg//dl [5,66 mmol/l] e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p=0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p<0,0001) ed il rischio relativo di infarto del miocardio non fatale del 29% (p<0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina, i risultati hanno mostrato:

una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p<0,0001) e di morte per cause cardiovascolari del 25% (p<0,0001);

una riduzione del rischio relativo di ricorso a interventi di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p<0,0001);

una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p=0,048).

Lo studio “Cholesterol and Recurrent Events” (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull’infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4159 pazienti, di età compresa tra 21 e 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/dl), con storia di infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:

l’incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);

il rischio relativo di ricorso a interventi di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p<0,001).

Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p=0,032) e il rischio combinato di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) è stato ridotto del 27% (p=0,02).

Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.

In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 3,5 g/l (4mmol/l) o maggiori di 4,45 g/l (5 mmol/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatina su detti pazienti non è stato stabilito.

Negli studi clinici CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del trattamento.

Trapianto cardiaco e renale – L’efficacia della pravastatina in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:

Il trapianto di cuore è stato valutato in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n=97). I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20-40 mg) o senza e un regime standard immunosoppressore di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza a un anno (p=0,025), e ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p=0,049).

Il trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n=48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20 mg) o senza e un regime standard immunosoppressore di ciclosporina, e prednisone. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo sia l’incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l’uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.

Bambini e adolescenti (8-18 anni):

Uno studio in doppio cieco controllato con placebo su 214 pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stato condotto per 2 anni. I bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 63) o con 20 mg di pravastatina al giorno (n = 65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 45) o con 40 mg di pravastatina al giorno (n = 41).

L’inclusione in questo studio richiedeva un genitore con diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale di LDL-C era 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nel gruppo trattato con pravastatina (intervallo 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Si è verificata una significativa riduzione percentuale media in LDL-C del -22,9% e nel colesterolo totale (-17,2%) nell’analisi dei dati aggregati di bambini e adolescenti, simile all’efficacia dimostrata negli adulti trattati con 20 mg di pravastatina.

Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi d’età erano simili. Il valore medio di LDL-C raggiunto era 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina, confrontato con 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo trattato con placebo. Nei soggetti che ricevevano pravastatina non si sono osservate differenze in nessuno dei parametri endocrini controllati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] rispetto al placebo. Non si sono osservate differenze di sviluppo, cambiamenti del volume dei testicoli o differenze del punteggio di Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio per mettere in evidenza una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa.

L’efficacia a lungo termine della terapia con pravastatina nell’infanzia per ridurre morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento: la pravastatina è somministrata per via orale nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita e i livelli sierici massimi sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per via orale, con una biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante della pravastatina è identico se essa viene assunta con o senza cibo.

Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una estrazione di primo passaggio attraverso il fegato, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, in altre cellule.

Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche della pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Distribuzione: circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg.

Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.

Metabolismo ed eliminazione : la pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina-P ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto. Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine e il 70% con le feci. L’emivita plasmatica di eliminazione della pravastatina orale è compresa tra 1,5 e 2 ore.

Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale e il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita 3-alfa-idrossi isomero. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA riduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originale.

La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.

Popolazioni a rischio:

Soggetti in età pediatrica: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina in soggetti in età pediatrica di tutte le fasce di età e sesso considerate assieme erano simili a quelli osservati negli adulti dopo una dose orale di 20 mg.

Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.

Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata possono condurre a un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità con dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.

Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose dell’uomo in mg/kg.

Negli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.

In uno studio di cancerogenesi condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg die (≥310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studi di cancerogenesi condotto per 2 anni sui ratti, a una dose di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ferro ossido rosso (E 172).


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

24 mesi.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare nella confezione originaria. Conservare al di sotto di 25°C.  


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister PVC/PVAC/Allumino contenente: 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 200 compresse.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

DOC Generici S.r.l. - Via Manuzio, 7 - 20124 Milano.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 4 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683012/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 10 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683024/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 14 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683315/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 20 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683036/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 28 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683048/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 30 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683051/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 50 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683063/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 56 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683075/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 98 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683087/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 100 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683099/M

PRAVASTATINA DOC Generici 10 mg compresse, 200 compresse in blister PVC/PVAC/Al – AIC n. 037683101/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

01/12/2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/12/2007