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RAFTON
Principio attivo: budesonide 3 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Capsula rigida gastroresistente.
Il colore della capsula è rosa.
Induzione della remissione in pazienti affetti da malattia di Crohn di grado lieve e moderato a carico dell’ileo e/o del colon ascendente.
Sollievo sintomatico della diarrea cronica da colite collagenosa.
Nota:
Il trattamento con Rafton 3 mg non risulta utile per il trattamento di pazienti affetti da malattia di Crohn a carico del tratto gastrointestinale superiore.
È improbabile che i sintomi extraintestinali che coinvolgono per esempio la cute, gli occhi o le articolazioni rispondano a Raftona causa della sua azione di tipo locale.
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Adulti di età superiore a 18 anni:
La dose quotidiana raccomandata è di una capsula (contenente 3 mg di budesonide) tre volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera) circa mezz’ora prima dei pasti.
Bambini:
Rafton 3 mg non va somministrato ai bambini a causa dell’insufficiente esperienza disponibile per questo gruppo d’età.
Modo di somministrazione:
Le capsule rigide gastroresistenti, vanno assunte prima dei pasti e vanno ingerite intere con un’abbondante quantità di liquido (per es. un bicchiere d’acqua).
La durata del trattamento in caso di malattia di Crohn attiva e nella colite collagenosa deve essere limitata a 8 settimane.
Il trattamento con Rafton 3 mg non va sospeso repentinamente, ma va ridotto gradualmente (con dosi decrescenti). Nel corso della prima settimana il dosaggio va ridotto a due capsule al giorno, una la mattina ed una la sera. Nella seconda settimana va assunta una sola capsula al mattino. Dopodiché il trattamento può essere interrotto.
Non è consentito l’uso di Rafton 3 mg in caso di:
ipersensibilità a budesonide o ad uno degli eccipienti;
cirrosi epatica con segni di ipertensione portale, come ad esempio, l’ultimo stadio della cirrosi biliare primaria.
Il trattamento con Rafton 3 mg determina livelli di steroidi sistemici inferiori rispetto alla terapia convenzionale con steroidi somministrati per via orale. Il passaggio da altre terapie con steroidi può causare sintomi correlati al cambiamento dei livelli di steroidi sistemici.
È richiesta cautela nei pazienti affetti da tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma, cataratta, storia familiare di diabete o di glaucoma.
Infezioni: la soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria aumenta la suscettibilità alle infezioni e la loro gravità. Il rischio di infezioni batteriche, micotiche, amebiche e virali durante il trattamento con glucocorticoidi deve essere accuratamente considerato. Le manifestazioni cliniche sono spesso atipiche, e gravi infezioni quali setticemia e tubercolosi possono risultare mascherate e quindi raggiungere uno stadio avanzato prima di essere riconosciute.
Varicella: la varicella risulta particolarmente preoccupante, in quanto questa malattia, che normalmente si annovera tra quelle minori, può risultare fatale per i pazienti immunosoppressi. I pazienti privi di una storia definita di varicella vanno avvertiti di evitare lo stretto contatto personale con la varicella e l’herpes zoster. In caso di esposizione devono consultare urgentemente il medico. Se il paziente è un bambino, i genitori devono essere avvertiti di questa precauzione. In caso di pazienti non immuni esposti cui vengono somministrati corticosteroidi sistemici o che li hanno assunti nei tre mesi precedenti, è necessaria un’immunizzazione passiva con immunoglobulina per varicella zoster (VZIG) entro 10 giorni dall’esposizione alla varicella. Se viene confermata una diagnosi di varicella, la malattia richiede la cura di specialisti e un trattamento urgente. La somministrazione di corticosteroidi non va interrotta ed eventualmente è necessario un incremento della dose.
Morbillo: I pazienti con immunità compromessa che sono venuti in contatto con il morbillo, devono ricevere normali immunoglobuline il più presto possibile dopo l’esposizione.
Vaccini vivi: i vaccini vivi non vanno somministrati a pazienti con risposta immunologica compromessa. La risposta anticorpale ad altri vaccini può risultare ridotta.
Nei pazienti con gravi disordini funzionali epatici, l’eliminazione dei glucocorticoidi, incluso Rafton, sarà ridotta e la loro biodisponibilità sistemica sarà dunque aumentata.
I corticosteroidi possono causare la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e ridurre la risposta allo stress. Nel caso in cui i pazienti siano soggetti ad interventi chirurgici o ad altri tipi di stress, si raccomanda un trattamento supplementare con glucocorticosteroidi sistemici.
Va evitato il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Rafton 3 mg capsule contiene lattosio e saccarosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o al fruttosio, mal assorbimento di glucosio/galattosio, insufficienza degli enzimi saccarasi e isomaltasi, deficienza di Lapp lattasi o di lattasi congenita non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni farmacodinamiche:
Glicosidi cardiaci:
L’azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio.
Diuretici:
Può aumentare l’escrezione di potassio.
Interazioni farmacocinetiche:
Citocromo P450:
Inibitori di CYP3A4:
La somministrazione contemporanea per via orale di 200 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha fatto registrare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide (dose singola da 3 mg) all’incirca di sei volte. Un aumento delle concentrazioni di circa tre volte è stato rilevato in caso di somministrazione di ketoconazolo 12 ore dopo budesonide. Poiché non si dispone di dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose, questa combinazione va evitata.
E’ probabile che anche altri potenti inibitori di CYP3A4 come il ritonavir, l’itraconazolo e la claritromicina determinino un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide. Inoltre va evitata la contemporanea assunzione di succo di pompelmo.
Induttori di CYP3A4:
I composti o i medicinali, quali carbamazepina, che inducono CYP3A4, possono ridurre l’esposizione sistemica ma anche quella locale di budesonide nella mucosa dell’intestino. È possibile che sia necessario un aggiustamento della dose di budesonide.
Substrati di CYP3A4:
I composti o i medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 possono risultare in competizione con budesonide. Ciò può causare un incremento della concentrazione di budesonide nel plasma se la sostanza in competizione ha una maggiore affinità con CYP3A4, oppure – se budesonide si lega più strettamente a CYP3A4 – la sostanza in competizione può aumentare nel plasma ed è possibile che sia necessario un aggiustamento/una riduzione della dose di questo medicinale.
Elevate concentrazioni plasmatiche ed accresciuti effetti dei corticosteroidi sono stati rilevati in pazienti di sesso femminile che assumevano estrogeni o contraccettivi orali, ma ciò non è stato osservato con contraccettivi orali di combinazione a dosi ridotte.
In combinazione con budesonide, la cimetidina in dosi raccomandate ha un lieve ma insignificante effetto sulla farmacocinetica di budesonide. L’omeprazolo non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di budesonide.
Composti leganti gli steroidi:
Teoricamente non è possibile escludere potenziali interazioni con agenti sequestranti quali colestiramina ed antiacidi. Se somministrati contemporaneamente a Rafton 3 mg, tali interazioni potrebbero causare una riduzione dell’effetto di budesonide. Per tale ragione questi composti non vanno assunti contemporaneamente, bensì a distanza di almeno due ore.
Va evitata la somministrazione nel corso della gravidanza, a meno che non vi siano ragioni che esigono la terapia con Rafton3 mg. Negli animali in stato di gravidanza il budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi, ha dimostrato di causare alterazioni dello sviluppo fetale. Non è stata stabilita la rilevanza di tale dato per gli esseri umani.
Poiché non si sa se budesonide passa nel latte materno, il neonato non va allattato al seno nel corso del trattamento con Rafton3 mg.
Non è conosciuto alcun effetto.
I seguenti effetti indesiderati di Rafton 3 mg e le relative frequenze sono stati riportati spontaneamente:
Molto rari (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate:
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: edema alle gambe, sindrome di Cushing.
Alterazioni del sistema nervoso: pseudotumor cerebri (incluso il papilloedema) negli adolescenti.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: costipazione.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: dolore muscolare diffuso e debolezza muscolare, osteoporosi.
Disordini generali: stanchezza, malessere.
Alcuni di questi effetti indesiderati sono stati rilevati dopo l’uso prolungato.
Occasionalmente si possono presentare effetti collaterali tipici per i glucocorticosteroidi sistemici. Questi effetti collaterali sono connessi al dosaggio, al periodo di trattamento, a trattamenti concomitanti o precedenti con altri glucocorticosteroidi ed alla sensibilità individuale.
Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza di effetti collaterali associati ai glucocorticosteroidi è più bassa con Rafton3 mg (all’incirca la metà) rispetto al trattamento orale con dosaggi equivalenti di prednisolone.
Sistema immunitario:
Interferenza con la risposta immunitaria (per es. aumento del rischio di infezioni).
Un’esacerbazione o la ricomparsa di manifestazioni extraintestinali (che colpiscono in particolare cute ed articolazioni) può manifestarsi nei pazienti in occasione del passaggio dai glucocorticosteroidi ad azione sistemica a budesonide ad azione locale.
Metabolismo e nutrizione:
Sindrome di Cushing: facies lunare, obesità del tronco, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, ritenzione di sodio con formazione di edema, aumento dell’escrezione di potassio, inattività o atrofia della corteccia surrenale, ritardo della crescita nei bambini, disturbi della secrezione di ormoni sessuali (per es. amenorrea, irsutismo, impotenza).
Sistema nervoso:
Depressione, irritabilità, euforia.
Disturbi oculari:
Glaucoma, cataratta.
Sistema vascolare:
Ipertensione, aumento del rischio di trombosi, vasculite (sindrome da astinenza dopo una terapia di lungo periodo).
Apparato gastrointestinale:
Dolori di stomaco, ulcera duodenale, pancreatine.
Cute ed annessi:
Esantema allergico da farmaco, strie distensae, petecchie, ecchimosi, acne da steroidi, ritardo nella guarigione di ferite, dermatite da contatto.
Apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Necrosi asettica delle ossa (femore e testa dell’omero).
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Attualmente non sono noti casi di sovradosaggio con budesonide. Considerate le proprietà di budesonide contenuto in Rafton 3 mg è estremamente improbabile un sovradosaggio connesso ad effetti tossici.
Categoria farmacoterapeutica: glucocorticosteroide, codice ATC: A07EA06
L’esatto meccanismo d’azione di budesonide nel trattamento della malattia di Crohn non è stato interamente compreso. I dati forniti da studi farmacologici e da studi clinici controllati indicano decisamente che il meccanismo d’azione delle capsule di Rafton 3 mg è basato fondamentalmente su un’azione locale nell’intestino. Budesonide è un glucocorticosteroide ad elevato effetto antiinfiammatorio locale. A dosi clinicamente equivalenti ai glucocorticosteroidi ad azione sistemica, budesonide causa una soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario-surrene significativamente inferiore e presenta un impatto minore sui marcatori dell’infiammazione.
Le capsule di Rafton 3 mg presentano un influenza dose-dipendente sui livelli plasmatici di cortisolo, che con la dose consigliata di 3 x 3 mg di budesonide/die risulta significativamente inferiore rispetto ad una dose con equivalente efficacia clinica di glucocorticosteroidi sistemici.
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Assorbimento::
Le capsule di Rafton 3 mg, contenenti un rivestimento resistente ai succhi gastrici, hanno grazie allo speciale rivestimento delle capsule, un periodo di latenza di 2-3 ore. In volontari sani, come pure in pazienti affetti da malattia di Crohn sono state rilevate massime concentrazioni plasmatiche medie di budesonide pari a 1-2 ng/ml dopo circa 5 ore dall’assunzione di una dose orale di Rafton 3 mg capsule, somministrato in una dose singola di 3 mg prima dei pasti. Perciò il rilascio massimo avviene nell’ileo terminale e nel cieco, la sede principale di infiammazione in caso di malattia di Crohn.
Nei pazienti con ileostomia il rilascio di budesonide da Rafton 3 mg è comparabile a quello nei soggetti sani o nei pazienti affetti da malattia di Crohn. È stato dimostrato che circa il 30-40% di budesonide rilasciato si trova ancora nella sacca di ileostomia. Ciò indica che una quantità sostanziale di budesonide rilasciata da Rafton 3 mg è destinata ad essere trasferita normalmente nel colon.
La contemporanea assunzione di cibo può ritardare di 2-3 ore il rilascio del granulato dallo stomaco, prolungando il periodo di latenza a 4-6 ore, senza alterazione dei tassi di assorbimento.
Distribuzione:
Budesonide presenta un elevato volume di distribuzione (circa 3 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche è pari in media all’85-90%.
Metabolismo:
Budesonide subisce una biotrasformazione estensiva nel fegato (approssimativamente 90%) in metaboliti dotati di bassa attività glucocorticosteroide. L’attività glucocorticosteroide dei metaboliti maggiori, 6beta-idrossibudesonide e 16alfa-idrossiprednisolone, è pari a meno dell’1% di quella di budesonide.
Eliminazione:
L’emivita di eliminazione media è di circa 3-4 ore. La disponibilità sistemica nei volontari sani come pure nei pazienti a digiuno affetti da malattia di Crohn è pari a circa 9-13%. La clearance è di circa 10-15 l/min. per budesonide, determinato con metodi basati sulla HPLC.
Popolazioni specifiche di pazienti (malattie epatiche):
In funzione del tipo e della gravità delle malattie epatiche ed in conseguenza del fatto che budesonide viene metabolizzato dal CYP3A4, è possibile che si registri una diminuzione della metabolizzazione di budesonide. Per tale ragione, l’esposizione sistemica a budesonide può risultare aumentata nei pazienti con funzione epatica compromessa, come è stato dimostrato nei pazienti affetti da epatite autoimmune (AIH). Con il miglioramento della funzionalità epatica, la metabolizzazione di budesonide si normalizza.
La biodisponibilità di budesonide è stata vista essere significativamente più alta nei pazienti all’ultimo stadio di cirrosi biliare primaria ( PBC stadio IV), rispetto ai pazienti ai primi stadi della malattia (PBC stadi I/II). In media le aree sotto le curve della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, a seguito di somministrazioni quotidiane ripetute di budesonide 3 x 3 mg, sono tre volte più grandi nei pazienti all’ultimo stadio di cirrosi biliare primaria (PBC), rispetto ai pazienti ai primi stadi della malattia PBC.
I dati preclinici in studi tossicologici acuti, subcronici e cronici condotti con budesonide hanno fatto registrare atrofia della ghiandola del timo e della corteccia surrenale ed una riduzione in particolare dei linfociti. Questi effetti sono risultati meno marcati o di portata pari a quelli osservati con altri glucocorticosteroidi. Come con altri glucocorticosteroidi - ed in funzione della dose, della durata e delle malattie - questi effetti steroidei possono avere rilevanza anche per l’uomo.
Budesonide non ha presentato effetti mutageni in una serie di test in vitro e in vivo.
Un numero leggermente accresciuto di focolai epatici basofili è stato osservato in studi cronici condotti con budesonide sui ratti ed in studi di cancerogenicità è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie epatocellulari primitive, astrocitomi (nei ratti di sesso maschile) e tumori mammari (nei ratti di sesso femminile). Questi tumori sono dovuti probabilmente all’azione sul recettore specifico degli steroidi, all’aumentato carico metabolico del fegato e a effetti anabolici, effetti conosciuti anche per altri glucocorticosteroidi e rilevati in studi condotti sui ratti, che perciò rappresentano un effetto di classe. Nessun effetto simile è stato osservato nell’uomo in relazione a budesonide, né in studi clinici né in relazioni spontanee.
In generale, i dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Negli animali gravidi, budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi, ha dimostrato di causare anormalità dello sviluppo fetale, ma non è stata stabilita la rilevanza di questi dati per gli esseri umani (vedere anche il paragrafo 4.6).
Povidone K25; lattosio monoidrato; saccarosio; talco; amido di mais; acido metacrilico, metilmetacrilato copolimero (1:1) (Eudragit L 100); acido metacrilico, metilmetacrilato copolimero (1:2) (Eudragit S 100); acido poli(etilacrilico, metilmetacrilato, trimetilammonio etilmetacrilato cloruro) (1:2:0,1) (Eudragit RS 12,5); poli(etilacrilato, metilmetacrilato, trimetilammonio etilmetacrilato cloruro) (1:2:0,2) (Eudragit RL 12,5); trietilcitrato; titanio diossido (E 171); acqua; gelatina; eritrosina (E 127); ferro ossido rosso (E 172); ferro ossido nero (E 172); sodio laurilsolfato.
Non pertinente.
3 anni.
Il prodotto medicinale non deve essere usato dopo la data di scadenza.
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Blister di AL/PVC/PVDC in scatole da 10, 50, 90, 100, 120 capsule.
Nessuna istruzione particolare.
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstr. 5
D-79108 Freiburg
Casella postale 6529
D-79041 Freiburg
Concessionario per la vendita in Italia:
Ferring S.p.A. – Via Senigallia 18/2, 20161 Milano.
3 mg capsule rigide gastroresistenti 90 capsule in blister AL/PVC/PVDC
N. AIC 036507010/M
3 mg capsule rigide gastroresistenti 100 capsule in blister AL/PVC/PVDC
N. AIC 036507022/M
3 mg capsule rigide gastroresistenti 10 capsule in blister AL/PVC/PVDC
N. AIC 036507034/M
3 mg capsule rigide gastroresistenti 50 capsule in blister AL/PVC/PVDC
N. AIC 036507046/M
3 mg capsule rigide gastroresistenti 120 capsule in blister AL/PVC/PVDC
N. AIC 036507059/M
01/02/2005
01/05/2007