Ramipril E Idroclorotiazide Doc Generici
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE DOC GENERICI


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5/12,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene 2,5 mg ramipril e 12,5 mg idroclorotiazide.

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5/25 mg compresse:

Ogni compressa contiene 5 mg ramipril e 25 mg idroclorotiazide.

Eccipienti Lattosio monoidrato

Per la lista completa degli eccipienti si veda la sezione 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa.

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5/12,5 compresse:

Compressa bianca a forma di capsula. Incisa con linea di frattura su entrambe le facce; su una delle due facce compare la scritta “2.5” e “12.5” su entrambi i lati della linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5/25 compresse:

Compressa bianca a forma di capsula. Incisa con linea di frattura incisa su entrambe le facce; su una delle due facce compare la scritta “5” e “25” su entrambi i lati della linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento dell’ipertensione essenziale. L’associazione a dose fissa di ramipril/idroclorotiazide è indicata nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dal solo ramipril o dalla sola idroclorotiazide.



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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Adulti:

La somministrazione dell’associazione a dose fissa RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è raccomandata solo dopo titolazione delle dosi con i singoli componenti individualmente. La dose può essere incrementata a intervalli di almeno 3 settimane. La dose iniziale abituale è 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. La dose abituale di mantenimento è 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. La dose giornaliera massima raccomandata è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti anziani e pazienti con ridotta funzionalità renale:

In pazienti anziani e in pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min le dosi individuali dei singoli componenti ramipril e idroclorotiazide devono essere titolate con particolare attenzione prima di passare a RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici.

Il paziente che in precedenza abbia tratto beneficio dal trattamento con un diuretico può presentare ipotensione sintomatica in seguito alla somministrazione della dose iniziale del prodotto; ciò può accadere principalmente in pazienti con deplezione salina (iponatriemia) e/o ipovolemia causata dal precedente trattamento con diuretico. Quest’ultimo deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici; i pazienti per i quali la sospensione del diuretico risulti impossibile, dovranno iniziare il trattamento con ramipril alla dose di 2.5 mg.

La dose di RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere mantenuta più bassa possibile. La dose giornaliera massima è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è controindicato in pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta (clearance della creatinina <30 ml/min/1.73 m² di superficie corporea, vedere sezione 4.3).

Ridotta funzionalità epatica:

In pazienti con riduzione della funzionalità epatica da lieve a moderata, deve essere titolata la dose di ramipril, prima di passare a RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici.

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è sconsigliato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi. (vedere sezione 4.3).

Bambini e adolescenti (<18 anni di età):

La sicurezza e l’efficacia di RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici in bambini e adolescenti (<18 anni di età) non è stata stabilita e quindi l’uso non è raccomandato.

Somministrazione:

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere assunto in singola dose giornaliera al mattino con una quantità di liquidi sufficiente. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità a ramipril, ad altri ACE inibitori, a tiazidi o ad altri derivati della sulfonamide o a uno qualunque degli eccipienti.

Anamnesi di angioedema legato a precedente trattamento con ACE inibitori.

Angioedema ereditario / idiopatico.

Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m² di superficie corporea) o anuria.

Funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Ramipril:

Ipotensione sintomatica:

L’ipotensione sintomatica si manifesta raramente in pazienti con ipertensione non complicata. Pazienti ipertesi in terapia con ramipril, manifestano ipotensione con maggiore facilità in caso di deplezione di volume (ad esempio per terapia diuretica, restrizioni dietetiche relative all’assunzione di sali, dialisi, diarrea o vomito) o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere sezione 4.5 e sezione 4.8).

In pazienti ad accresciuto rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e gli aggiustamenti di dose devono essere attentamente monitorati. Analoghe considerazioni si applicano a pazienti affetti da ischemia cardiaca o da patologie cerebrovascolari, nei quali una caduta eccessiva della pressione sanguigna può causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto supino e, se necessario, ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una temporanea risposta ipotensiva non è una controindicazione all’assunzione delle dosi successive, che solitamente possono essere somministrate senza difficoltà dopo che la pressione sanguigna è risalita in seguito a espansione del volume plasmatico.

Pazienti con insufficienza cardiaca:

In pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. Questo si verifica con maggiore probabilità in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di grado più elevato, che si riflette nell’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o riduzione della funzionalità renale.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione sanguigna normale o bassa, con il ramipril può verificarsi un’ulteriore riduzione della pressione sistemica. Questo effetto può essere previsto e di solito non è un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose o l’interruzione della terapia.

In pazienti con insufficienza cardiaca deve essere monitorata la funzionalità renale.

Stenosi aortica e della valvola mitrale / cardiomiopatia ipertrofica:

Come altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con prudenza a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione al flusso in uscita dal ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. In casi emodinamicamente rilevanti, l’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide non deve essere somministrata.

Aldosteronismo primario (sindrome di Conn):

L’uso dell’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide è sconsigliato in quanto i pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono agli agenti antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina angiotensina.

Riduzione della funzionalità renale:

Ramipril/idroclorotiazide deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità renale ridotta. Quando ramipril/idroclorotiazide viene somministrato a questi pazienti si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico.

Vedere sezione 4.2. In pazienti con insufficienza cardiaca l’ipotensione conseguente l’inizio della terapia con ACE inibitori può portare ad aggravamento dell’insufficienza renale. Insufficienza renale acuta, solitamente reversibile, è stata riferita in questa situazione.

Alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi monolaterale dell’arteria renale in caso di rene singolo hanno mostrato, quando trattati con ACE inibitori, incrementi della pressione sanguigna e della creatinina sierica, solitamente reversibili all’interruzione della terapia. Questa evenienza è particolarmente probabile in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, c’è un accresciuto rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve iniziare sotto stretta supervisione medica con dosi basse e attenta titolazione della dose. Dal momento che il trattamento con diuretici può contribuire a quanto sopra, essi devono essere interrotti e durante le prime settimane di terapia con ramipril deve essere monitorata la funzionalità renale.

Alcuni pazienti ipertesi, apparentemente senza patologia reno-vascolare preesistente, hanno sviluppato incrementi dell’urea ematica e della creatinina serica, solitamente modesti e transitori, specialmente quando il ramipril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò si verifica con maggiore facilità nei pazienti con un’insufficienza renale preesistente. Si può rendere necessaria una riduzione del dosaggio e/o l’interruzione del trattamento del diuretico e/o del ramipril.

Pazienti anziani:

All’inizio del trattamento con ACE inibitori, è raccomandata una valutazione della funzionalità renale perché alcuni pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli ACE inibitori.

Pazienti con trapianto renale:

Dal momento che non c’è esperienza nell’uso del ramipril in pazienti con trapianto renale recente, l’uso del ramipril in questi pazienti non è indicato.

Ipersensibilità/angioedema:

In pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il ramipril, può verificarsi raramente angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi, il ramipril deve essere immediatamente interrotto e devono essere instaurati un trattamento appropriato e un monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi, prima di dimettere il paziente. Anche se si manifesta soltanto gonfiore della lingua senza difficoltà respiratorie i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata dal momento che il trattamento con antiistaminici e cortisone può non essere sufficiente.

Molto raramente, l’angioedema associato a edema della laringe o della lingua ha avuto conseguenze fatali.

I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe sono facilmente soggetti a ostruzione delle vie aeree, specialmente quelli con che hanno subito interventi chirurgici delle vie aeree. In questi casi, va prontamente istituita una terapia d’emergenza (vedere sezione 4.9) che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere mantenuto sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa e definitiva risoluzione dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di angioedema non associato all’uso di terapia con ACE inibitore possono essere maggiormente a rischio di angioedema, quando si inizia un trattamento con ACE inibitori (vedere sezione 4.3).

Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati:

Sono state riferite reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane a flusso veloce (es. AN 69) trattati concomitantemente con un ACE inibitore. In questi pazienti bisogna prendere in considerazione l’uso di tipi diversi di membrane dializzanti o di classi diverse di agenti antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL):

Raramente, si sono verificate reazioni anafilattoidi tali da mettere a rischio la vita in pazienti che ricevevano ACE inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Queste reazioni vengono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Desensibilizzazione:

Si sono verificate reazioni anafilattoidi gravi in pazienti che ricevevano ACE inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. veleno di imenotteri). In tali pazienti, queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori, ma sono successivamente riapparse quando il farmaco è stato erroneamente ripreso.

Insufficienza epatica:

Molto raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che esordisce con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi fulminante e (talvolta) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ramipril che sviluppano ittero o marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’uso del ramipril e ricevere appropriate cure mediche.

Neutropenia/agranulocitosi:

In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori complicanti la neutropenia è un evento raro. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili all’interruzione del trattamento con ACE inibitore. Il ramipril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con un’associazione di questi fattori, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in alcuni casi, non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Un monitoraggio periodico della conta dei leucociti è consigliato in tutti i pazienti; per quelli più a rischio si consiglia un monitoraggio più frequente.

I pazienti stessi devono essere istruiti a riferire qualunque segno di infezione.

Razza:

Gli ACE inibitori causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri che in quelli non neri.

Il ramipril, come altri ACE inibitori, può essere meno efficace come antiipertensivo in pazienti neri che in pazienti non neri, forse a causa della più elevata prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

Tosse:

L’uso di ACE inibitori è associato a tosse. Tipicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve all’interruzione della terapia. La tosse indotta dall’uso di ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia:

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o in corso di anestesia con agenti che inducono ipotensione, il ramipril può bloccare la produzione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, essa può essere corretta con l’espansione del plasma.

Iperkaliemia:

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il ramipril, si è osservato l’innalzamento dei livelli sierici del potassio. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia sono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o quelli che fanno uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, o pazienti che assumono altri medicinali associati a innalzamento dei livelli di potassio sierico (es. eparina). Se si ritiene appropriato l’impiego concomitante dei prodotti sopra menzionati, si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio (vedere sezione 4.5).

Pazienti diabetici:

Nei pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere sezione 4.5).

Litio:

L’associazione di litio e ramipril è generalmente sconsigliata (vedere sezione 4.5).

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio:

Sebbene i livelli sierici di potassio siano solitamente rimasti entro i limiti normali durante le sperimentazioni cliniche con ACE inibitori, in alcuni pazienti si è verificata iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l’insufficienza renale, il diabete mellito e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), di integratori di potassio o di sostituti del sale a base di potassio. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio o di sostituti del sale a base di potassio, particolarmente in pazienti con ridotta funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del potassio sierico.

Se il ramipril è somministrato con un diuretico che produce perdita di potassio la risultante ipokaliemia può essere migliorata.

Idroclorotiazide:

Ridotta funzionalità renale:

In pazienti con ridotta funzionalità renale le tiazidi possono precipitare l’azotemia. In pazienti con ridotta funzionalità renale, si possono cumulare gli effetti dei farmaci. Se si sviluppa una progressiva insufficienza renale, caratterizzata da un aumento dell’azoto non proteico, è necessario rivalutare attentamente la terapia e considerare l’interruzione del trattamento con diuretici (vedere sezione 4.3).

Ridotta funzionalità epatica:

Le tiazidi devono essere impiegate con cautela in pazienti con ridotta funzionalità epatica o disordini progressivi della funzione epatica, in quanto piccole fluttuazioni nel bilancio idro-elettrolitico possono indurre coma epatico (vedere sezione 4.3).

Effetti metabolici ed endocrini:

La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Nel diabete può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dell’insulina o dell’ipoglicemizzante orale. Durante la terapia con tiazidi può manifestarsi un diabete mellito latente .

Alla terapia diuretica con tiazidi sono stati associati incrementi dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici si può verificare iperuricemia o si può manifestare gotta.

Gotta:

La terapia tiazidica può causare iperuricemia e gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, il ramipril può aumentare l’escrezione di acido urico e può così attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.

Sbilanciamento elettrolitico:

Come per tutti i pazienti trattati con diuretici, è necessario effettuare periodicamente la determinazione degli elettroliti sierici ad appropriati intervalli.

Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, possono provocare sbilanciamento idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segnali d’allarme di uno sbilanciamento idro-elettrolitico sono bocca secca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene durante l’uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, l’uso concomitante del ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. La possibilità di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che assumono quantità inadeguate di elettroliti e in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi o ACTH (vedere sezione 4.5).

Nei climi molto caldi può verificarsi iponatriemia in pazienti edematosi. La carenza di cloruri è generalmente di modesta entità e non richiede trattamento.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare un lieve aumento intermittente dei livelli sierici del calcio, anche in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. L’evidenza di ipercalcemia può essere un segno di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere interrotte prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. Si è visto che le tiazidi aumentano l’escrezione renale del magnesio, il che può causare ipomagnesiemia.

Neutropenia/agranulocitosi:

L’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide deve essere interrotta se si rileva o si sospetta una neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm³).

Test anti-doping:

L’idroclorotiazide presente in questo medicinale può produrre positività ai test anti-doping.

Altri:

Reazioni di ipersensibilità si possono manifestare in pazienti con o senza precedenti di asma allergica o bronchiale. È stata inoltre riportata la possibilità di un’esacerbazione del lupus eritematoso.

Avvertenze riguardo agli eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Sono state riportate le seguenti interazioni tra ramipril/idroclorotiazide compresse, altri ACE inibitori o prodotti contenenti idroclorotiazide.

Ramipril:

Diuretici:

Quando un diuretico è aggiunto alla terapia di un paziente che assume ramipril, l’effetto antiipertensivo è solitamente additivo.

I pazienti già in terapia con diuretici e particolarmente coloro nei quali la terapia con diuretici è stata istituita recentemente possono occasionalmente sperimentare un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando viene aggiunto il ramipril. La possibilità di ipotensione sintomatica con il ramipril può essere ridotta interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con ramipril (vedere sezione 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≤3 g/giorno:

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’efficacia antiipertensiva di un ACE inibitore. FANS e ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono provocare un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa come i soggetti anziani o disidratati.

Altri farmaci antiipertensivi:

L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del ramipril. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o di altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici:

L’uso concomitante di certi anestetici, di antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può provocare un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere sezione 4.4).

Simpaticomimetici:

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori; i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Antidiabetici:

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può tradursi in un accresciuto effetto di riduzione del glucosio ematico, con rischio di ipoglicemia. Questo effetto si verifica con maggiore probabilità durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con insufficienza renale.

Nitrati, acido acetilsalicilico, trombolitici e/o beta bloccanti:

Il ramipril può essere usato in concomitanza con acido acetilsalicilico (dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Allopurinolo:

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e allopurinolo accresce il rischio di insufficienza renale e può accrescere il rischio di leucopenia.

Ciclosporina:

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina accresce il rischio di insufficienza renale e iperkaliemia.

Lovastatina:

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e lovastatina accresce il rischio di iperkaliemia.

Procainamide, medicinali citostatici o immunosoppressori:

La somministrazione concomitante con ACE inibitori può accrescere il rischio di leucopenia.

Emodialisi:

Ramipril/idroclorotiazide non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi, a causa dell’elevata incidenza di reazioni anafilattoidi riportate in pazienti dializzati con membrane a flusso elevato e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. Questa associazione deve essere evitata.

Idroclorotiazide:

Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti:

La idroclorotiazide può causare grave sbilanciamento elettrolitico, specialmente ipokaliemia.

Sali di calcio:

Può verificarsi un aumento dei livelli sierici di calcio come risultato di una riduzione dell’escrezione, quando sono somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici.

Glicosidi cardiaci:

Aumentato rischio di intossicazione da digitale con l’ipokaliemia indotta da tiazidi.

Aumentato rischio di aritmia indotta da digitale in presenza di ipokaliemia indotta da tiazidi o ipomagnesiemia

Resine colestiramina e colestipolo:

Queste possono ridurre o rallentare l’assorbimento di idroclorotiazide. Perciò i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione della resina.

Rilassanti muscolari non-depolarizzanti (es. tubocurarina cloruro):

L’effetto di questi farmaci può essere aumentato dall’idroclorotiazide.

Farmaci associati con torsioni di punta – tachicardia:

A causa del rischio di ipokaliemia, è necessaria cautela se idroclorotiazide è somministrata in concomitanza con medicinali associati a torsioni di punta, es. alcuni antipsicotici e altri farmaci noti per indurre torsioni di punta.

Sotalolo:

L’ipokaliemia indotta da tiazidi può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo.

Ramipril/idroclorotiazide:

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio.:

Sebbene i livelli sierici di potassio siano solitamente rimasti entro i limiti normali durante le sperimentazioni cliniche con ACE inibitori, in alcuni pazienti si è verificata iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l’insufficienza renale, il diabete mellito e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), di integratori di potassio o di sostituti del sale a base di potassio. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio o di sostituti del sale a base di potassio, particolarmente in pazienti con ridotta funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del potassio sierico.

Se si somministra il ramipril con un diuretico che produce perdita di potassio la risultante ipokaliemia può essere migliorata.

Litio:

Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e accentuare la tossicità da litio già accresciuta dall’uso di ACE inibitori. L’uso di ramipril con litio non è raccomandato, ma se la combinazione si dimostra necessaria bisogna effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere sezione 4.4).

Trimetoprim:

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim accresce il rischio di iperkaliemia.

Antidiabetici orali (es. sulfaniluree/ biguanidi come la metformina), insulina:

La idroclorotiazide può ridurne l’effetto o il ramipril può aumentare l’effetto ipoglicemizzante.

Sodio cloruro:

Riduzione dell’effetto antiipertensivo dell’associazione a dose fissa ramipril e idroclorotiazide.

Trattamento con alte dosi di salicilati (>3 g/ giorno):

La idroclorotiazide può potenziare gli effetti tossici dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Alcool:

Ramipril/idroclorotiazide può potenziare l’effetto ipotensivo dell’alcool. Il concomitante utilizzo di alcool può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Ramipril/idroclorotiazide non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza. Quando viene pianificata o confermata una gravidanza è necessario passare appena possibile ad un trattamento alternativo. Studi controllati con ACE inibitori in gravidanza non sono stati condotti sugli esseri umani, ma un limitato numero di casi di esposizione al primo trimestre non ha evidenziato malformazioni.

Ramipril/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere sezione 4.3). L’esposizione prolungata durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può indurre tossicità nei feti (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e nei neonati (insufficienza renale neonatale, ipotensione, iperkaliemia).

La idroclorotiazide, in caso di prolungata esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e rischio di ritardo dell’accrescimento. Inoltre, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia, ittero e trombocitopenia in neonati esposti in prossimità del termine. Possono manifestarsi nei neonati anche altri effetti indesiderati riscontrati negli adulti.

La idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico uteroplacentare.

In caso di esposizione a ramipril/idroclorotiazide dopo il secondo trimestre di gravidanza si raccomanda di effettuare un controllo ecografico di reni e cranio.

Allattamento:

Ramipril/idroclorotiazide è controindicato nel periodo dell’allattamento. Sia ramipril che idroclorotiazide sono escreti nel latte umano. Le tiazidi durante l’allattamento sono state associate a riduzione o addirittura soppressione della produzione di latte. Possono verificarsi ipersensibilità ai medicinali contenenti derivati sulfonamidi, ipokaliemia e ittero nucleare. Per il potenziale rischio di gravi reazioni avverse indotti da entrambi i medicinali nei neonati allattati al seno, è necessario scegliere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, tenendo in considerazione l’importanza che la terapia ha per la madre.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Ramipril/idroclorotiazide ha un’influenza modesta o moderata sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Reazioni individuali differenti possono ridurre la capacità di guidare o usare macchinari o lavorare per mancanza di un saldo equilibrio. Ciò si verifica soprattutto all’inizio, dopo un aumento della dose, quando si cambia la preparazione o anche per concomitante ingestione di alcool.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in corso di trattamento con ACE inibitori, ramipril o idroclorotiazide:

Grave ipotensione all’inizio della terapia. Questa si verifica soprattutto in alcuni gruppi a rischio (vedere sezione 4.4). Si possono verificare sintomi come stordimento, debolezza generale, visione offuscata, raramente perdita di coscienza (sincope). Sono stati riportati casi individuali di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico, ipotensione grave con shock, attacchi ischemici transitori e emorragie cerebrali, e infarti ischemici cerebrali, per ipotensione associata all’uso degli ACE inibitori.

Frequenza / Sistema d’organo Classe Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni (>1/1000, <1/100) Rari (>1/10.000, <1/1000) Molto rari (<1/10.000) inclusi casi isolati
Patologie del sistema emolinfopoietico     ridotta emoglobina, ridotto ematocrito, leucopenia, trombocitopenia agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica in pazienti con deficienza del G6-PDH
Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia, iperuricemia con aumento dell’urea ematica e della creatinina, iperglicemia, gotta iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipercloremia, ipercalcemia disturbi del bilancio fluido elettrolitico (specialmente in pazienti con malattia renale preesistente), ipocloremia, alcalosi metabolica aumento nei livelli sierici di trigliceridi, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi sierica, deterioramento del diabete
Disturbi psichiatrici   apatia, nervosismo paura, depressione, disturbi del sonno, confusione  
Patologie del sistema nervoso stanchezza, affaticamento, mal di testa, debolezza sonnolenza irrequietezza, disturbi olfattivi, parestesie, disturbi dell’equilibrio  
Patologie dell’occhio   congiuntivite, blefarite miopia transitoria, visione offuscata  
Patologie dell’orecchio e labirinto     tinnito  
Patologie cardiache     sincope infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie, tachicardia, angina pectoris
Patologie vascolari ipotensione edema (non-angioneurotico) delle caviglie malattia tromboembolica attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, peggioramento della sindrome di Raynaud, vasculite, disturbi venosi, trombosi, emboli
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, bronchite   dispnea, sinusite, rinite, faringite, glossite, broncospasmo, polmonite allergica interstiziale angioedema con ostruzione fatale delle vie aeree 1), edema polmonare dovuto a ipersensibilità all’idroclorotiazide
Patologie gastrointestinali nausea, dolore addominale, vomito, indigestione crampi epigastrici, sete, costipazione, diarrea, perdita dell’appetito bocca secca, vomito, disturbi del gusto, infiammazione delle mucose della bocca e della lingua, sialadenite, glossite ileo (emorragico), pancreatite
Patologie epatobiliari     innalzamento degli enzimi epatici e/o della bilirubina 2) ittero colestatico/ittero 2), epatite, colecistite (in caso di preesistente colelitiasi), necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 3) (reazioni allergiche come) rash fotosensibilità, prurito, orticaria vampate, diaforesi, angioedema eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica psoriforme e reazioni cutanee pemfigmoido-simili, lupus eritematoso, alopecia, aggravamento della psoriasi, onicolisi
Patologie del sistema sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo     crampi muscolari, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, artrite paralisi
Patologie renali e urinarie   proteinuria peggioramento della funzionalità renale, aumento dell’azoto ureico ematico (BUN) e della creatinina sierica, disidratazione insufficienza renale (acuta), sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, oliguria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella   riduzione della libido impotenza  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione       reazioni anafilattiche, angioedema 1)

1) Aumentata incidenza di angioedema nella popolazione nera. Gli ACE inibitori sono stati associati all’instaurarsi di angioedema del viso e tessuti orofaringei in una piccola parte della popolazione di pazienti.

2) Nel caso si sviluppi ittero o aumento degli enzimi epatici si richiede l’osservazione medica del paziente.

3) In caso di gravi reazioni cutanee è necessaria l’immediata consultazione del medico.

È stato riferito un complesso di sintomi che includono uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite anticorpi antinucleari positivi (ANA), innalzamento della velocità di sedimentazione dei globuli rossi (ESR), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi:

A seconda della gravità del sovradosaggio possono verificarsi i seguenti sintomi: ritardo nella diuresi, disturbi degli elettroliti, grave ipotensione, perdita di coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale e ileo paralitico.

Trattamento:

In caso di sovradosaggio o intossicazione il trattamento dipende dalla modalità e dal tempo dell’ingestione e dal tipo e gravità dei sintomi. In aggiunta alle misure generali (prevenzione dell’assorbimento mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo, accelerazione dell’eliminazione con sodio solfato) è necessario monitorare i parametri vitali e applicare misure di supporto, che talvolta includono la terapia intensiva. La componente ramipril può raramente essere eliminata mediante dialisi (N.B. vedere sezione 4.4 Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati).

In caso di ipotensione, la prima misura deve essere la supplementazione dei fluidi con soluzione fisiologica. Se la risposta è inadeguata, possono essere somministrate catecolamine endovena. Si può anche considerare un trattamento con angiotensina II.

In casi di bradicardia refrattaria si deve istituire un trattamento con pacemaker.

È essenziale il costante controllo di fluidi, elettroliti, bilancio acido/base, glucosio ematico e produzione di urina. Nei casi di ipokaliemia è necessario fornire potassio.

In caso di angioedema che metta a rischio di vita, con coinvolgimento di lingua, glottide e/o laringe, si raccomanda il seguente trattamento di emergenza:

Somministrazione sottocutanea immediata di 0,3-0,5 mg di adrenalina o somministrazione lenta endovena di adrenalina, con monitoraggio di ECG e pressione sanguigna.

Somministrazione endovenosa o intramuscolare di glucocorticoidi.

Si raccomanda anche la somministrazione di antiistaminici.

Oltre all’uso di adrenalina, si può considerare la somministrazione di un inattivatore C1, se è nota una deficienza di inattivatore C1.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C09BA05

Ramipril/Idroclorotiazide compresse hanno efficacia antiipertensiva e diuretica. Ramipril e idroclorotiazide sono usati separatamente o in associazione nella terapia antiipertensiva. L’effetto antiipertensivo di entrambe le sostanze si completa. L’effetto antiipertensivo di entrambe le sostanze è praticamente additivo mentre la perdita di potassio causata da idroclorotiazide è ridotta dal ramipril.

Ramipril:

Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina, kininasi II). Questo enzima catalizza la conversione nei tessuti di angiotensina I nel vasocostrittore attivo angiotensina II e anche la decomposizione del vasodilatatore attivo bradikinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione nella decomposizione di bradikinina portano a vasodilatazione.

Dal momento che l’angiotensina II stimola anche rilasciala liberazione di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nel rilascio di aldosterone. L’aumento nell’attività della bradichinina contribuisce probabilmente agli effetti cardioprotettivi ed endotelioprotettivi che sono stati osservati negli studi su animali. Non è stato ancora chiarito fino a che punto questo sia anche responsabile di alcune reazioni avverse (es. tosse secca).

L’uso di ramipril provoca una marcata riduzione della resistenza periferica arteriosa. Solitamente non si verificano cambiamenti significativi nel flusso renale e nella velocità di filtrazione glomerulare.

La somministrazione di ramipril compresse a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione eretta che supina, senza aumento compensatorio delle pulsazioni. L’effetto antiipertensivo è evidente nella maggior parte dei pazienti entro 1 o 2 ore dalla somministrazione di una dose singola. Il picco ematico è raggiunto dopo 3–6 ore dall’assunzione. L’effetto antiipertensivo dovuto a una dose singola viene solitamente mantenuto per almeno 24 ore. In corso di trattamento continuato con ramipril, il massimo effetto antiipertensivo è solitamente raggiunto entro 2 – 4 settimane. Si è dimostrato che l’effetto antiipertensivo è mantenuto nel corso di un trattamento a lungo termine di 2 anni. Un’improvvisa interruzione del ramipril non provoca un rapido ed eccessivo aumento di rimbalzo della pressione sanguigna.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Inibisce il riassorbimento di sodio e cloruro dai tubuli distali. L’aumento dell’escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento nell’escrezione di urina (dovuto al legame osmotico dell’acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata mentre l’escrezione di acido urico è diminuita. Dosi elevate provocano un aumento dell’escrezione di bicarbonato e, nel trattamento a lungo termine, l’escrezione del calcio è ridotta.

I possibili meccanismi dell’efficacia antiipertensiva sono: modifica del bilancio del sodio, riduzione dell’acqua extra cellulare e del volume plasmatico, modifica della resistenza vascolare a livello renale o riduzione della risposta a noradrenalina e angiotensina II.

L’eliminazione di elettroliti e acqua inizia approssimativamente 2 ore dopo la somministrazione, l’effetto massimo è raggiunto dopo 3–6 ore e l’effetto è mantenuto per 6–12 ore. L’effetto antiipertensivo è evidente dopo 3 o 4 giorni dall’inizio del trattamento e si mantiene fino a una settimana dopo l’interruzione.

In trattamenti a lungo termine l’effetto di riduzione della pressione sanguigna si manifesta a dosi inferiori a quelle richieste per ottenere un effetto diuretico. L’effetto di riduzione della pressione sanguigna è accompagnato da un modesto aumento della velocità di filtrazione glomerulare, della resistenza vascolare a livello renale e dell’attività plasmatica della renina.

Dosi elevate di idroclorotiazide causano una diminuzione del volume plasmatico, della velocità di filtrazione glomerulare, del flusso ematico renale e della pressione arteriosa media. Nel trattamento a lungo termine con basse dosi il volume plasmatico rimane ridotto mentre la gittata cardiaca e la velocità di filtrazione glomerulare tornano al livello basale come all’inizio del trattamento. La pressione arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica rimangono ridotte.

I diuretici tiazidici possono inibire la lattazione.

Terapia combinata ramipril/idroclorotiazide:

L’attività plasmatici dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è risultata quasi completamente inibita da dosi singole di 5 mg di ramipril sia somministrato da solo sia in associazione a 25 mg di idroclorotiazide. Anche la diuresi è rimasta inalterata dopo somministrazione di dosi singole di 25 mg di idroclorotiazide, indipendentemente dalla contemporanea somministrazione di 5 mg di ramipril. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche tra ramipril e idroclorotiazide nell’inibizione dell’ACE.

Non sono state rilevate interazioni farmacodinamiche sul volume della diuresi in seguito a somministrazione multipla. Il flusso urinario massimo, invece, dopo 4 giorni di trattamento con l’associazione, risulta significativamente maggiore rispetto a quanto osservato in seguito a trattamento con solo idroclorotiazide.

Questo effetto rappresenterebbe un vantaggio dal punto di vista terapeutico.

Rispetto al trattamento con solo idroclorotiazide, dopo l’inizio della terapia con l’associazione è stato osservato un lieve incremento della natriuresi; ciò contribuirebbe all’effetto antiipertensivo sinergico dell’associazione.

In seguito all’aggiunta di ramipril alla mono terapia con idroclorotiazide, è stata rilevata una leggera riduzione della escrezione di potassio.

L’associazione compensa inoltre la diminuzione del flusso plasmatico renale causata dalla monoterapia con idroclorotiazide. Il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) non subisce modificazioni.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Ramipril:

Il ramipril viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. In base alla radioattività recuperata nelle urine, che costituisce solo una delle vie di eliminazione, almeno il 56% del ramipril ingerito viene assorbito. La concomitante assunzione di cibo non influenza l’assorbimento.

Il ramipril è un profarmaco e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio, importante per la formazione (per idrolisi, principalmente nel fegato) dell’unico metabolita attivo, il ramiprilato. Oltre all’attivazione a ramiprilato, il ramipril viene coniugato con acido glucuronico e trasformato in ramipril dichetopiperazina (estere). Anche il ramiprilato viene coniugato con acido glucuronico e trasformato in ramiprilato dichetopiperazina (acida). A causa di questa attivazione metabolica del profarmaco, la biodisponibilità del ramipril somministrato per via orale è approssimativamente del 20%.

Dopo somministrazione orale di 2,5 mg o 5 mg di ramipril, la biodisponibilità del ramiprilato è approssimativamente del 45% rispetto alla biodisponibilità dopo somministrazione endovenosa delle stesse dosi di ramipril.

La massima concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale è raggiunta entro 1 ora. La massima concentrazione plasmatica di ramiprilato è raggiunta entro 2–4 ore dopo somministrazione orale di ramipril. L’emivita di eliminazione del ramipril è approssimativamente 1 ora. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del ramipril è approssimativamente 90 l (1,2 l/kg) e quello del ramiprilato è approssimativamente 500 l (6,7 l/kg). Il grado di legame con le proteine plasmatiche del ramipril e del ramiprilato è approssimativamente 73% e 56%, rispettivamente. Esperimenti condotti su animali in allattamento hanno mostrato che il ramipril è escreto nel latte materno.

La concentrazione plasmatica del ramiprilato declina con andamento polifasico. Le fasi di distribuzione iniziale e di eliminazione hanno un’emivita di approssimativamente 3 ore. Questa è seguita da una fase intermedia con emivita di approssimativamente 15 ore e da una fase terminale con concentrazioni molto basse di ramiprilato nel plasma e emivita di 4–5 giorni. La fase terminale è legata alla lenta dissociazione del ramiprilato dal legame chiuso ma saturato con l’ACE.Nonostante la lunga fase terminale di eliminazione, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario del ramipril è raggiunta approssimativamente dopo 4 giorni, impiegando dosi giornaliere di 2,5 mg ramipril o più. L’emivita effettiva di eliminazione, in funzione della dose, è di 13–17 ore dopo dosi ripetute.

Per somministrazione orale di 10 mg di ramipril radiomarcato, circa il 40% della radioattività è escreta con le feci e il 60% con le urine. Per somministrazione endovenosa di ramipril circa il 50-60% della dose è recuperato nelle urine (come ramipril e metaboliti) e circa il 50% è apparentemente escreto per via non renale. Dopo somministrazione endovenosa del ramiprilato, circa il 70% della sostanza e dei suoi metaboliti sono recuperati nelle urine, indicando che approssimativamente il 30% del ramiprilato è escreto per via non renale. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con catetere biliare, la stessa quantità di ramipril e dei suoi metaboliti viene escreta nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore. Approssimativamente l’80-90% dei metaboliti escreti nelle urine e nella bile sono stati identificati come ramiprilato o metaboliti del ramiprilato. Il ramipril glucuronide e il ramipril dichetopiperazina rendono conto approssimativamente del 10-20% della quantità totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresenta circa il 2%.

La farmacocinetica di ramipril e ramiprilato in adulti sani di 65-75 anni non è diversa da quella dei giovani adulti sani.

In pazienti con funzionalità renale ridotta l’escrezione del ramiprilato è inferiore. La clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Questo si traduce in un’aumentata concentrazione plasmatica e in una prolungata eliminazione del ramiprilato rispetto a pazienti con normale funzionalità renale.

Se il ramipril è somministrato ad alte dosi (10 mg), una funzionalità epatica ridotta ritarda l’attivazione del ramipril a ramiprilato e ciò si traduce in un aumento delle concentrazioni plasmatiche del ramipril. L’eliminazione del ramiprilato è rallentata.

Negli adulti sani, nei pazienti ipertesi e nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non è stato osservato accumulo significativo di ramipril e ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril 5 mg una volta al giorno per 2 settimane.

Idroclorotiazide::

Circa il 70% dell’idroclorotiazide è assorbito dopo somministrazione orale e la biodisponibilità è anche del 70%. La massima concentrazione di 70 ng/ml è raggiunta entro 1,5-4 ore dopo la somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide. La massima concentrazione plasmatica di 142 ng/ml è raggiunta entro 2-5 ore dopo la somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide. La massima concentrazione plasmatica di 260 ng/ml è raggiunta entro 2-4 ore dopo la somministrazione di 50 mg di idroclorotiazide. Approssimativamente il 40% dell’idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche. L’idroclorotiazide è escreta nel latte materno in piccole quantità.

L’idroclorotiazide è quasi completamente (oltre il 95%) escreta immodificata attraverso i reni. Dopo la somministrazione orale di una dose singola, il 50-70% è escreto entro 24 ore. L’idroclorotiazide è rilevabile nelle urine già 60 minuti dopo l’assunzione. L’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide è nell’intervallo di 5-15 ore.

In caso di insufficienza renale l’escrezione è ridotta e l’emivita prolungata. La clearance renale dell’idroclorotiazide è strettamente correlata alla clearance della creatinina. In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/min, solo il 10% della dose somministrata è stata recuperata nelle urine. Studi recenti indicano che l’escrezione è parzialmente biliare. Non si sono osservate modifiche rilevanti della farmacocinetica in caso di cirrosi epatica. Non sono disponibili studi di farmacocinetica su pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide::

La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influenza la biodisponibilità dei singoli componenti. L’associazione a dose fissa di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide e la corrispondente somministrazione concomitante di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide possono essere considerate bioequivalenti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici non evidenziano particolari rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Nei test su animali, gli ACE inibitori inducono effetti avversi sugli ultimi stadi di sviluppo del feto, che risultano nella morte fetale e in anomalie congenite, in particolare del cranio. Sono stati riportati anche fetotossicità, ritardo nella crescita intrauterina e mancata chiusura del dotto arterioso. Si ritiene che queste anomalie siano in parte attribuibili all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema fetale renina-angiotensina e in parte all’ischemia risultante dall’ipotensione materna ed alla riduzione del flusso ematico feto-placentare e dell’apporto di ossigeno/nutrienti al feto (vedere sezione 4.6).


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Lattosio monoidrato;

ipromellosa (E 464);

crospovidone (E 1202);

cellulosa microcristallina;

sodio stearil fumarato.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non applicabile.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare sopra i 25 °C. Conservare il medicinale nel confezionamento originale per proteggerlo dall’umidità.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in PVC/PCTFE/Alluminio contenenti: 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2x14, 300 (10x30) compresse.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

DOC Generici Srl, Via Manuzio 7, 20124 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 7 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626013/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 10 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626025/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 14 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626037/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 20 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626049/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 28 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626052/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 50 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626064/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 98 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626076/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 100 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626088/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 2x14 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626090/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 2,5 mg + 12,5 mg – compresse, 300 compresse in blister PVC/PCTFE/Al – AIC n. 037626102/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 7 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626114/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 10 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626126/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 14 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626138/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626140/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626153M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626165/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 98 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626177/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626189M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse – 2x14 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626191/M

RAMIPRIL e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 5 mg + 25 mg compresse - 300 compresse in blister PVC/PCTFE/Al - AIC n. 037626203/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

01/12/2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

01/12/2007