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SAMILSTIN
Samilstin 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Una fiala contiene:
Principio attivo:
octreotide 0,05 mg
Samilstin 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Una fiala contiene:
Principio attivo:
octreotide 0,1 mg
Samilstin 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Una fiala contiene:
Principio attivo:
octreotide 0,5 mg
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Un flacone contiene:
Principio attivo:
octreotide 1 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere sezione 6.1
Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
• Trattamento delle sindromi da tumori endocrini gastro-entero-pancreatici in particolare:
• Carcinoidi (sindrome del carcinoide);
• VIPomi;
• Glucagonomi;
• Ggastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison (eventualmente in associazione con farmaci anti-H2, con o senza antiacidi);
• Insulinomi (per la prevenzione delle crisi ipoglicemiche pre-intervento e terapia di mantenimento);
• GRFomi.
• Per il trattamento sintomatico e la riduzione dei livelli plasmatici di GH e Somatomedina-C nei casi di acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica, radiante o farmacologica (con dopamino-agonisti).
Il trattamento con Samilstin è anche indicato nei pazienti acromegalici in cui l'intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, in attesa che quest'ultimo intervento raggiunga la massima efficacia.
• Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas.
• Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche.
• Trattamento della diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza.
• Trattamento d'urgenza e protezione dalle recidive precoci dell'emorragia da varici esofagee in pazienti cirrotici. Samilstin è da utilizzarsi in associazione al trattamento endoscopico.
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Tumori gastroenteropancreatici endocrini
La posologia viene stabilita in base alla risposta clinica, alle variazioni delle concentrazioni plasmatiche dei peptidi di origine tumorale (o, in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di 5HIAA) e alla tollerabilità; è opportuno iniziare con una dose di 0,05 mg per 1 o 2 volte al giorno, per via sottocutanea, e aumentare gradatamente la posologia fino a 0,2 mg per 3 volte al giorno. In alcuni casi è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento sono estremamente variabili e comunque devono essere adattate al singolo paziente. Si raccomanda di somministrare il prodotto per via sottocutanea. Tuttavia nelle situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida (per esempio crisi carcinoide) si può somministrare Samilstin per via endovenosa, controllando la frequenza cardiaca. Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro una settimana dall’inizio del trattamento con Samilstin alla massima dose tollerata.
Acromegalia
Inizialmente 0,05 - 0,1 mg ogni 8 - 12 ore per via sottocutanea. Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è di 0,2 - 0,3 mg. Si consiglia di non superare la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti stabilizzati a dosi fisse di Samilstin, ogni 6 mesi si devono effettuare i controlli di GH.
Se entro 3 mesi di trattamento con Samilstin non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, è opportuno prendere in considerazione la sospensione della terapia.
Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas
0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea nel periodo peri e post-operatorio, cominciando almeno un'ora prima dell'intervento e proseguendo sino alla settima giornata post-operatoria compresa.
Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche
0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea sino alla chiusura della fistola, se essa può avvenire spontaneamente, o sino alla terapia chirurgica definitiva.
Diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza
Si consiglia di iniziare la terapia con 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea. Se la diarrea non è controllata dopo una settimana di terapia, la dose può essere aumentata progressivamente sino a 0,25 mg 3 volte al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Se con la somministrazione di 0,25 mg 3 volte al giorno per una settimana non si ottiene alcun miglioramento, è opportuno prendere in considerazione la sospensione del farmaco.
Emorragia da varici esofagee
25 mcg /h in infusione venosa continua per 5 giorni. Samilstin può essere somministrata in soluzione fisiologica.
Nel paziente cirrotico Samilstin è stata usata in infusione venosa continua fino a 50 mcg /h per 5 giorni.
Uso nei pazienti anziani
Nel paziente anziano non sono stati descritti particolari problemi di tollerabilità nè regimi posologici differenti da quelli precedentemente indicati.
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica l’emivita del farmaco potrebbe aumentare rendendo necessario un aggiustamento della dose di mantenimento.
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale
L'insufficienza renale non modifica l'esposizione totale ad octreotide (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) se somministrato per via sottocutanea, pertanto non è necessario modificare la dose di Samilstin.
Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla somatostatina. Gravidanza. Allattamento. Età pediatrica.
Generali
Poichè i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (p.e. alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre misure terapeutiche.
Eventi correlati all’apparato cardiovascolare
Sono stati riportati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idro-elettrolitico.
Colecisti ed eventi correlati
È stato stimato che l'incidenza della formazione di calcoli biliari, nei pazienti trattati con Samilstin, era compresa tra 15-30%; l'incidenza nella popolazione in generale è del 5-20%. Pertanto è opportuno eseguire indagini ecografiche della colecisti prima e durante la terapia con Samilstin, a intervalli di circa 6 - 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Samilstin è generalmente asintomatica; nel caso i calcoli biliari fossero sintomatici, possono essere trattati tramite dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.
Tumori endocrini gastropancreatici
In rari casi, nel trattamento dei tumori endocrini gastroenteropancreatici, è stata descritta un'improvvisa perdita di efficacia, caratterizzata da una recrudescenza dei sintomi caratteristici della malattia.
Metabolismo glucidico
Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Samilstin potrebbe influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale potrebbe essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco.
Nei pazienti con insulinomi è possibile che octreotide produca un aggravamento e un prolungamento degli episodi di ipoglicemia, in quanto il farmaco è dotato di una maggiore attività inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all'insulina. I pazienti con insulinomi devono quindi essere attentamente monitorati, in particolare nel caso di variazioni posologiche. Eventuali variazioni della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.
In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di Samilstin. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II, con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di Samilstin potrebbe provocare un aumento della glicemia prandiale.
Si raccomanda pertanto di controllare la tolleranza al glucosio e il trattamento antidiabetico.
Varici esofagee
I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.
Nutrizione
In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.
In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Samilstin LAR in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.
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È stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.
La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell'ormone della crescita.
Poichè non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).
L'uso di octreotide è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.
Non esistono dati sull'effetto di Samilstin sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I principali effetti indesiderati che si sono verificati con la somministrazione di Samilstin consistono in reazioni localizzate al sito di iniezione e in reazioni gastrointestinali.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con Samilstin sono state diarrea, dolore addominale, flatulenza e dolore localizzato al sito di iniezione o irritazione.
Effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinali di natura intermittente possono insorgere in circa il 10% dei pazienti, ma di solito diminuiscono continuando il trattamento. In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e reazione di difesa addominale.
Generalmente gli effetti locali consistono in dolore, a volte di tipo puntiforme, formicolii e bruciore nel sito di iniezione sottocutanea accompagnati da arrossamento e gonfiore di breve durata (generalmente meno di 15 minuti). Tale sintomatologia può essere attenuata somministrando il farmaco a temperatura ambiente, o riducendo il volume somministrato (con l'uso di una formulazione più concentrata).
Le seguenti reazioni avverse al medicinale, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante studi clinici con octreotide e segnalate spontaneamente.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione avversa più frequente, e mediante l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1
| Alterazioni del sistema immunitario |
| Raro: | Ipersensibilità, rash. |
| Molto raro: | Anafilassi |
| Alterazioni del sistema endocrino |
| Molto raro: | Ipoglicemia, iperglicemia |
| Alterazioni cardiache |
| Non comune: | Bradicardia, tachicardia. |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
| Molto raro: | Dispnea. |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale |
| Comune: | Diarrea, dolori addominali crampiformi, stipsi, flatulenza. |
| Raro: | Steatorrea, nausea, vomito, gonfiore addominale. |
| Molto raro: | Pancreatite acuta, anoressia, feci molle. |
| Alterazioni del sistema epatobiliare |
| Non comune: | Colecistite. |
| Raro: | Calcoli biliari |
| Molto raro: | Epatite acuta senza colestasi, iperbilirubinemia, aumento della fosfatasi alcalina, gamma GT e transaminasi. |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non comune: | Perdita transitoria dei capelli. |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione |
| Comune: | Dolore localizzato al sito di iniezione, gonfiore ed irritazione. |
Sebbene l'escrezione di grassi fecali possa risultare aumentata, non sono mai state dimostrate, durante trattamenti a lungo termine, sindromi da malassorbimento con i conseguenti deficit nutrizionali. In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e reazione di difesa addominale.
L'incidenza degli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastroenterico può essere ridotta somministrando Samilstin lontano dai pasti (nell'intervallo fra un pasto e l'altro o al momento di coricarsi).
In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Samilstin che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Samilstin.
Sono stati descritti i seguenti casi isolati di alterazione della funzionalità del fegato e delle vie biliari:
- epatite acuta senza colestasi (la normalizzazione delle transaminasi è stata osservata alla sospensione di Samilstin);
- progressivo aumento delle concentrazioni plasmatiche di bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT e più raramente di transaminasi.
Esperienza dopo la commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante la commercializzazione del farmaco.
Raramente è stata segnalata disfunzione tiroidea sia in termini di ipotiroidismo che di ipertiroidismo.
Sono stati riportati alcuni casi di segni di dispepsia in pazienti in trattamento con octreotide acetato.
Sono stati riportati sintomi ed episodi di aritmia in pazienti in trattamento con octreotide acetato. Durante la terapia con octreotide acetato sono stati riportati altre modifiche elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e modifiche non specifiche dell’onda ST-T. Non è ancora stata comunque stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto i molti pazienti con acromegalia o con carcinoidi presentano malattie cardiache concomitanti (vedere sezione 4.4).
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Non sono state descritte reazioni di particolare gravità in caso di sovradosaggio acuto.
Dosi fino a 2000 mcg di octreotide, somministrate per iniezione sottocutanea tre volte al giorno per alcuni mesi, sono risultate ben tollerate. La dose massima somministrata per via endovenosa in un soggetto adulto come dose singola è stata di 1 mg somministrato per bolo endovenoso. In questo caso sono stati osservati i seguenti sintomi: bradicardia di breve durata, vasodilatazione localizzata al viso, crampi addominali, diarrea, nausea e sensazione di vuoto allo stomaco; questi sintomi sono completamente scomparsi entro 24 ore dall'inizio del trattamento.
Un paziente è stato accidentalmente trattato con un'infusione continua di 0,25 mg/h per 48 ore consecutive (invece della dose prevista di 0,025 mg/h). In questo caso non sono stati osservati effetti collaterali.
Il trattamento delle eventuali conseguenze da sovradosaggio è di tipo sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore dell'ormone della crescita, codice ATC:
H01CB02.
Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d'azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH), di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).
Negli animali è stato dimostrato che octreotide è un inibitore di GH, glucagone e insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.
Nel soggetto sano Samilstin, come la somatostatina, ha dimostrato inibire:
- il rilascio di GH stimolato da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina;
- la produzione post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema GEP, e la produzione di insulina e glucagone indotta da arginina;
- la secrezione esocrina (amilasi, lipasi) del pancreas;
- il rilascio del TSH (thyroid-stimulating hormone) stimolato dal TRH (thyrotropinreleasing hormone);
- la produzione acida gastrica;
- il flusso ematico del distretto splancnico.
Diversamente dalla somatostatina, octreotide inibisce di preferenza il GH più dell'insulina e la sua somministrazione non è seguita dall'ipersecrezione "rebound" degli ormoni (es. GH nei pazienti con acromegalia).
Nei pazienti acromegalici (inclusi quelli che non hanno risposto alla chirurgia, alla terapia radiante o al trattamento con agonisti dopaminergici) Samilstin abbassa i livelli plasmatici di GH o di somatomedina C. Una riduzione di GH (circa 50% o più) si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti Samilstin riduce marcatamente i sintomi clinici della patologia, quali cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un vasto adenoma pituitario, il trattamento può portare ad una diminuzione della massa tumorale.
In pazienti con tumori funzionali del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, Samilstin a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l'embolizzazione dell'arteria epatica e varie chemioterapie (es.: a base di streptozotocina e 5FU).
Effetti di Samilstin nei differenti tipi di tumore
Tumori carcinoidi: la somministrazione di Samilstin può determinare il miglioramento dei sintomi, particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.
VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Samilstin determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la “tomografia computerizzata” evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura una riduzione della massa tumorale, particolarmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.
Glucagonomi: la somministrazione di Samilstin determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. Gli effetti di Samilstin sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti. Samilstin determina un miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione.
Sebbene la somministrazione di Samilstin conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.
Gastrinomi / Sindrome di Zollinger-Ellison: benché la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori-H2 controlli l’ulcera peptica ricorrente risultante da ipersecrezione cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina, tale controllo può risultare incompleto. Anche la diarrea può essere un sintomo dominante non alleviato in tutti pazienti con questa terapia. Samilstin sola o associata a inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori-H2 può ridurre l’ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea. Possono venire alleviati altri sintomi legati potenzialmente alla produzione peptidica determinata dal tumore, come ad esempio le vampate di calore. In alcuni pazienti si riducono i livelli plasmatici di gastrina.
Insulinomi: la somministrazione di Samilstin produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva, che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Samilstin aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere aumentato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.
GRFomi: questi rari tumori sono caratterizzati dalla produzione di GH releasing factor (GRF) da solo o in combinazione con altri peptidi attivi. Samilstin determina miglioramento nelle caratteristiche e nei sintomi della risultante acromegalia. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione di GRF e GH, e può seguire una riduzione dell’allargamento pituitario.
Nei pazienti con diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza, Samilstin produce un parziale o completo controllo dell’emissione delle feci in circa un terzo dei pazienti con diarrea che non risponde ai convenzionali farmaci anti-infettivi e/o antidiarroici.
Per i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di Samilstin peri e post-operatoria riduce l'incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).
Nei pazienti con emorragia da varici esofagee dovuta a cirrosi latente, la somministrazione di Samilstin in combinazione con specifici trattamenti (es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell'emorragia e del precoce risanguinamento, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di Samilstin, si può affermare che Samilstin riduce il flusso sanguigno splacnico attraverso l'inibizione degli ormoni vasoattivi (es. VIP, glucagone).
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Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, Samilstin è assorbita rapidamente e completamente; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg e la clearance totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di Samilstin legata ai globuli rossi è trascurabile.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l'eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.
Speciali categorie di pazienti
L'alterata funzionalità renale non ha influenzato l'esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.
La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.
Tossicità acuta
La DL50, calcolata nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa, è risultata rispettivamente di 72 e 18 mg/kg; dopo somministrazione sottocutanea nel topo è pari a 470 mg/kg. Octreotide acetato è ben tollerato dal cane trattato in bolo endovenoso con dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo.
Tossicità a dosi ripetute
Uno studio di tossicità a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti progressivi nelle cellule acidofile contenenti prolattina dell'ipofisi. Ulteriori indagini hanno mostrato che questo cambiamento rientra in un range fisiologico, apparentemente senza una correlazione alla somatostatina di origine esogena. Non ci sono state alterazioni significative delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni. Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della stessa dose di 0,5 mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a livello pituitario nè alterazioni delle concentrazioni basali plasmatiche dell'ormone della crescita, della prolattina o del glucosio.
Mentre il veicolo acido ha provocato nei ratti infiammazione e fibroplasia a seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute, non vi è stata alcuna evidenza che octreotide acetato potesse causare reazioni ritardate di ipersensibilità nelle cavie alle quali era stata somministrata con iniezione intradermica una soluzione allo 0,1% in soluzione sterile salina al 0,9%.
Mutagenicità
Octreotide ed i suoi metaboliti non sono risultati mutageni in vitro in test convalidati su linee cellulari batteriche e di mammifero. L'aumentata frequenza di mutazioni cromosomiche osservata in cellule di Chinese hamster V79 in vitro si manifestava solo ad alte concentrazioni citotossiche. Aberrazioni cromosomiche non sono comunque aumentate in linfociti umani incubati in vitro con octreotide acetato.
In vivo nessuna attività clastogena è stata osservata nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa con octreotide (test del micronucleo) e non si è notata alcuna evidenza di genotossicità nel topo maschio al test della riparazione del DNA su cellule spermatiche. Le microsfere sono risultate prive di potenziale mutagenetico in un saggio batterico validato in vitro.
Cancerogenesi/tossicità cronica
Somministrando a ratti octreotide acetato, a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente nei maschi, nel punto di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali si è verificata anche nei ratti di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito all'alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti protratti nel tempo nel sito di iniezione, aumentati dal veicolo acido (acido lattico/mannitolo).
Questa reazione tissutale non specifica osservata nel ratto è da considerarsi verosimilmente specie-specifica. Non sono state osservate lesioni neoplastiche nè nei topi trattati con iniezioni sottocutanee giornaliere di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, nè nei cani trattati con dosi giornaliere sottocutanee per 52 settimane.
Lo studio di carcinogenesi a 116 settimane nel ratto per via sottocutanea ha evidenziato anche la comparsa di adenocarcinomi dell'endometrio uterino, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose più alta di 1,25 mg/kg/die.
Questo dato era associato ad un aumento dell'incidenza di endometriti, ad una diminuzione del numero di corpi lutei ovarici, ad una riduzione degli adenomi mammari e alla presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato di squilibrio ormonale. Tutte le informazioni disponibili indicano chiaramente che la comparsa di tumori mediati dal sistema endocrino è specie-specifica e non rilevante per l'uso clinico.
Riproduzione
Studi sulla fertilità come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del ratto non hanno rivelato effetti avversi sull'attività riproduttiva e sullo sviluppo della prole, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Un ritardo della crescita fisiologica osservato nella nidiata è risultato transitorio e attribuibile ad un eccessivo effetto farmacodinamico sull'inibizione del GH.
In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti è stata osservata, soprattutto nei maschi, la comparsa di sarcomi nel sito di iniezione sottocutanea solo alle dosi più alte (circa 40 volte la massima dose prevista per l'uomo). In uno studio di tossicità a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non è stata segnalata la formazione di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con Samilstin per un periodo fino a 15 anni. Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che gli eventi nei ratti sono specie-specifici e non hanno un significato per l'uso nell'uomo.
Samilstin 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Eccipienti: acido lattico, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Eccipienti: acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).
Samilstin 0,05 – 0,1 -0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 3 anni.
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 4 anni.
Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2° e 8°C, al riparo dalla luce.
Durante l'uso quotidiano è possibile la conservazione a temperatura ambiente per un periodo di 2 settimane.
Flacone: non congelare.
SAMILSTIN DEVE ESSERE TENUTO FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Samilstin 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:
5 fiale da 1 ml
Samilstin 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:
5 fiale da 1 ml
Samilstin 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:
3 fiale da 1 ml
Fiale di vetro incolore
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:
1 flacone da 5 ml
Flacone di vetro incolore, chiuso con tappo di gomma.
Somministrazione sottocutanea
Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.
Per una migliore tollerabilità locale si raccomanda di somministrare la soluzione a temperatura ambiente e non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.
Le fiale devono essere aperte prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso dei flaconi, qualora questi siano utilizzatai per prelievi multipli, le condizioni d’impiego sono responsabilità dell’utilizzatore, che dovrà prendere ogni precauzione necessaria per evitare fenomeni di contaminazione.
Somministrazione per infusione endovenosa
I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.
Nel caso in cui Samilstin deve essere somministrato per infusione endovenosa, il contenuto di una fiala da 0,5 ml deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l’uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento. Samilstin è stata infusa anche a concentrazioni inferiori.
Fiale: trattasi di fiala con sistema di prerottura OPC (One Point Cut). Per eseguire correttamente l'apertura delle fiale è necessario attenersi alle istruzioni riportate nel foglio illustrativo.
LPB Istituto Farmaceutico S.r.l.
Largo Umberto Boccioni 1 - 21040 Origgio (VA)
Samilstin 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
A.I.C. n. 027284052
Samilstin 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
A.I.C. n. 027284064
Samilstin 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
A.I.C. n. 027284076
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
A.I.C. n. 027284088
Samilstin 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione.
Prima autorizzazione: 20.07.1989 Rinnovo: 01.06.2005
Samilstin 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione
Prima autorizzazione: 20.07.1989 Rinnovo: 01.06.2005
Giugno 2008